Duavive (Estrogens conjugated)

Лечение вагинальной атрофии из-за дефицита эстрогена у женщин в постменопаузе.

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

Лечение от умеренных до тяжелых вазомоторных симптомов из-за менопаузы

Лечение от умеренных до тяжелых симптомов вульварской и вагинальной атрофии из-за менопаузы.

Ограничение использования

При назначении исключительно для лечения симптомов вульвы и вагинальной атрофии от умеренной до тяжелой степени из-за менопаузы следует учитывать актуальные вагинальные продукты.

Лечение гипоэстрогенизма из-за гипогонадизма, кастрации или первичной недостаточности яичников

Лечение рака молочной железы (только для паллиации) у соответственно отобранных женщин и мужчин с метастатическими заболеваниями

Лечение прогрессирующей андроген-зависимой карциномы простаты (только для паллиации)

Профилактика постменопаузального остеопороза.

Ограничение использования

При назначении исключительно для профилактики постменопаузального остеопороза терапию следует рассматривать только для женщин со значительным риском остеопороза, и следует тщательно рассмотреть неэстрогенные препараты

Вагифем вводится интравагинально в качестве местной эстрогенной терапии с помощью аппликатора.

Начальная доза: одна вагинальная таблетка в день в течение двух недель.

Поддерживающая доза: одна вагинальная таблетка два раза в неделю.

Лечение может быть начато в любой удобный день.

Если доза забыта, ее следует принимать, как только пациент помнит.) должны быть использованы.

«Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании», «Гиперплазия эндометрия и карцинома»).

Вагифем можно использовать у женщин с неповрежденной маткой или без нее.

Вагинальные инфекции следует лечить до начала терапии вагифемом.

Администрация:

1. Откройте блистерную упаковку на конце плунжера.

2. Вставьте аппликатор во влагалище, пока не будет достигнута резистентность (8-10 см).

3. Отпустите планшет, нажав на поршень.

4. Снимите аппликатор и выбросьте.

Как правило, когда эстрогенотерапия назначается женщине в постменопаузе с маткой, следует рассмотреть возможность прогестина для снижения риска рака эндометрия.

Женщина без матки не нуждается в прогестине. Однако в некоторых случаях гистерэктомизированным женщинам с эндометриозом в анамнезе может потребоваться прогестин.

Использование эстрогена отдельно или в сочетании с прогестином должно осуществляться с самой низкой эффективной дозой и в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целями лечения и рисками для отдельной женщины. Женщины в постменопаузе должны периодически переоцениваться как клинически подходящие, чтобы определить, является ли лечение все еще необходимым.

Duavive (эстрогены конъюгированы) можно принимать независимо от приема пищи.

Лечение от умеренных до тяжелых вазомоторных симптомов из-за менопаузы

Пациентов следует лечить с самой низкой эффективной дозой. Как правило, женщины должны начинать с 0,3 мг Duavive (эстрогены конъюгированы) ежедневно. Последующая корректировка дозы может быть сделана на основе индивидуального ответа пациента. Эта доза должна периодически переоцениваться медицинским работником.

Дуавивная (конъюгированная эстрогена) терапия может проводиться непрерывно, без прерывания терапии или циклических схем (режимы, такие как 25 дней на лекарственном средстве с последующим 5 выходным лекарственным средством), что является медицинским целесообразным на индивидуальной основе.

Лечение от умеренных до тяжелых симптомов вульварской и вагинальной атрофии из-за менопаузы

Пациентов следует лечить с самой низкой эффективной дозой. Как правило, женщины должны начинать с 0,3 мг Duavive (эстрогены конъюгированы) ежедневно. Последующая корректировка дозы может быть сделана на основе индивидуального ответа пациента. Эта доза должна периодически переоцениваться медицинским работником.

Дуавивная (конъюгированная эстрогена) терапия может проводиться непрерывно, без прерывания терапии или циклических схем (режимы, такие как 25 дней на лекарственном средстве с последующим 5 выходным лекарственным средством), что является медицинским целесообразным на индивидуальной основе.

Лечение гипоэстрогенизма из-за гипогонадизма, кастрации или первичной недостаточности яичников

Дуавив (эстрогены конъюгированные) терапия должна начинаться и поддерживаться с наименьшей эффективной дозой для достижения клинических целей. Женский гипогонадизм: 0,3 мг или 0,625 мг в день, вводится циклически (например,.три недели и одна неделя). Дозы корректируются в зависимости от выраженности симптомов и отзывчивости эндометрия.

Женская кастрация или первичная недостаточность яичников: 1,25 мг в день, циклически. Отрегулируйте дозировку вверх или вниз в зависимости от выраженности симптомов и реакции пациента. Для поддержания отрегулируйте дозировку до самого низкого уровня, который обеспечит эффективный контроль.

Лечение рака молочной железы (только для паллиации) у соответственно отобранных женщин и мужчин с метастатическими заболеваниями

Рекомендуемая дозировка составляет 10 мг три раза в день в течение не менее трех месяцев.

Лечение прогрессирующей андроген-зависимой карциномы простаты (только для паллиации)

От 1,25 мг до 2 х 1,25 мг три раза в день. Эффективность терапии можно оценить по определениям фосфатазы, а также по симптоматическому улучшению пациента.

Профилактика постменопаузального остеопороза

Дуавивная (конъюгированная эстрогена) терапия может проводиться непрерывно, без прерывания терапии или циклических схем (режимы, такие как 25 дней на лекарственном средстве с последующим 5 выходным лекарственным средством), что является медицинским целесообразным на индивидуальной основе.

Пациентов следует лечить с самой низкой эффективной дозой. Как правило, женщины должны начинать с 0,3 мг Duavive (эстрогены конъюгированы) ежедневно. Последующая корректировка дозировки может быть сделана на основе индивидуальных клинических и минеральных реакций костной плотности. Эта доза должна периодически переоцениваться медицинским работником.

- Известный, прошлый или подозреваемый рак молочной железы

- Известные, прошлые или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например,. рак эндометрия)

- Недиагностированное генитальное кровотечение

- Необработанная гиперплазия эндометрия

- Предыдущая или текущая венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии)

- Известные тромбофильные нарушения

- Активное или недавнее артериальное тромбоэмболическое заболевание (например,. стенокардия, инфаркт миокарда)

- Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, если тесты функции печени не вернулись к норме

- Известная гиперчувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ

- Порфирия.

Дуавивная (эстрогенская конъюгированная) терапия противопоказана людям с любым из следующих состояний:

• Недиагностированное ненормальное генитальное кровотечение
• Известный, подозреваемый или история рака молочной железы, за исключением соответствующих пациентов, которых лечат от метастатического заболевания
• Известная или предполагаемая эстрогензависимая неоплазия
• Активный ТГВ, ПЭ или история этих условий
• Активное артериальное тромбоэмболическое заболевание (например, инсульт и инфаркт миокарда) или история этих состояний
• Известна анафилактическая реакция или ангионевротический отек с Duavive (эстрогены конъюгированы)
• Известная печеночная недостаточность или заболевание
• Известный белок С, белок С или дефицит антитромбина или другие известные тромбофильные нарушения.
• Известная или подозреваемая беременность

Вагифем можно использовать у женщин с неповрежденной маткой или без нее.

Вагинальные инфекции следует лечить до начала терапии вагифемом.

Администрация:

1. Откройте блистерную упаковку на конце плунжера.

2. Вставьте аппликатор во влагалище, пока не будет достигнута резистентность (8-10 см).

3. Отпустите планшет, нажав на поршень.

4. Снимите аппликатор и выбросьте.

- Известный, прошлый или подозреваемый рак молочной железы

- Известные, прошлые или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например,. рак эндометрия)

- Недиагностированное генитальное кровотечение

- Необработанная гиперплазия эндометрия

- Предыдущая или текущая венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии)

- Известные тромбофильные нарушения

- Активное или недавнее артериальное тромбоэмболическое заболевание (например,. стенокардия, инфаркт миокарда)

- Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, если тесты функции печени не вернулись к норме

- Известная гиперчувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ

- Порфирия.

Для лечения симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только с симптомов, которые негативно влияют на качество жизни. Во всех случаях тщательная оценка рисков и выгод должна проводиться не реже одного раза в год, а ЗГТ следует продолжать только до тех пор, пока выгода перевешивает риск.

Медицинское обследование / последующее наблюдение

Прежде чем начинать или восстанавливать гормональную терапию, следует получить полную личную и семейную историю болезни. Физическое (включая таз и грудь) обследование должно руководствоваться этим, а также противопоказаниями и предупреждениями для использования. Во время лечения рекомендуются периодические осмотры частоты и характера, адаптированные к отдельной женщине. Женщинам следует сообщить, какие изменения в их груди следует сообщать своему врачу или медсестре. Исследования, включая соответствующие инструменты визуализации, например,. маммография должна проводиться в соответствии с принятой в настоящее время практикой скрининга, модифицированной в соответствии с клиническими потребностями человека.

Фармакокинетический профиль Vagifem показывает, что системная абсорбция эстрадиола во время лечения очень низкая, однако, будучи продуктом HRT, необходимо учитывать следующее, особенно для длительного или повторного использования этого продукта.

Условия, которые требуют надзора

Если присутствует какое-либо из следующих состояний, они произошли ранее и / или обострились во время беременности или предыдущего гормонального лечения, пациент должен находиться под пристальным наблюдением. Следует учитывать, что эти условия могут повторяться или усугубляться во время лечения эстрогенами, в частности:

- лейомиома (маховые миомы) или эндометриоз

- Факторы риска тромбоэмболических расстройств (см. Ниже)

- Факторы риска развития эстрогензависимых опухолей, например,. 1^st степень наследственности при раке молочной железы

- гипертония

- Нарушения печени (например,. аденома печени)

- Сахарный диабет с или без сосудистого поражения

- холелитиаз

- Мигрень или (тяжелая) головная боль

- Системная красная волчанка

- История гиперплазии эндометрия (см. Ниже)

- эпилепсия

- Астма

- отосклероз.

Фармакокинетический профиль вагифема показывает, что во время лечения наблюдается очень низкая абсорбция эстрадиола. Из-за этого рецидив или обострение вышеупомянутых состояний менее вероятен, чем при системном лечении эстрогенами.

Причины немедленного прекращения терапии

Терапия должна быть прекращена в случае обнаружения противопоказаний и в следующих ситуациях:

- Желтуха или ухудшение функции печени

- Значительное повышение артериального давления

- Новое начало мигрени

Беременность

Вагифем - это препарат эстрадиола с низкой дозой местного действия, и поэтому возникновение указанных ниже состояний менее вероятно, чем при системном лечении эстрогенами.

Гиперплазия эндометрия и карцинома

Женщины с неповрежденной маткой с аномальным кровотечением из неизвестной этиологии или женщины с неповрежденной маткой, которые ранее получали не встревоженные эстрогены, должны быть обследованы с особой тщательностью, чтобы исключить гиперстимуляцию / злокачественную опухоль эндометрия до начала лечения вагифемом.

У женщин с неповрежденной маткой риск гиперплазии эндометрия и карциномы увеличивается, когда эстрогены вводятся отдельно в течение длительных периодов. Сообщаемое увеличение риска развития рака эндометрия у системных пользователей, использующих только эстроген, варьируется от 2 до 12 раз по сравнению с не пользователями, в зависимости как от продолжительности лечения, так и от дозы эстрогена. После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение не менее 10 лет.

Во время лечения вагифемом у некоторых пациентов может наблюдаться небольшая степень системного всасывания, особенно в течение первых двух недель приема один раз в день. Однако средние концентрации E2 в плазме (C_{пр (0-24)}) во все оцененные дни оставались в пределах нормального постменопаузального диапазона у всех субъектов.

Эндометрия безопасности длительного (более одного года) или повторного использования местного вагинально вводимого эстрогена является неопределенной. Поэтому, если оно повторяется, лечение следует пересматривать не реже одного раза в год, с особым вниманием к любым симптомам гиперплазии эндометрия или карциномы.

Как правило, заместительная терапия эстрогенами не должна назначаться дольше одного года без проведения другого физического, включая гинекологическое, обследования. Если кровотечение или появление пятен появляются в любое время во время терапии, следует изучить причину, которая может включать биопсию эндометрия, чтобы исключить злокачественную опухоль эндометрия.

Женщине следует рекомендовать обратиться к врачу в случае кровотечения или пятнистости во время лечения вагифемом.

Неопротиворечивая стимуляция эстрогенами может привести к премалионантной или злокачественной трансформации в остаточных очагах эндометриоза. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при использовании этого продукта у женщин, перенесших гистерэктомию из-за эндометриоза, особенно если известно, что у них остаточный эндометриоз.

Рак молочной железы

Общие данные свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированный эстроген-прогестаген и, возможно, также только эстрогенную ЗГТ, что зависит от продолжительности приема ЗГТ

Исследование WHI не выявило увеличения риска рака молочной железы у женщин с гистерэктомией, использующих только эстрогенную ЗГТ. Наблюдательные исследования в основном сообщают о небольшом увеличении риска постановки диагноза рака молочной железы, который значительно ниже, чем у пользователей комбинаций эстроген-прогестаген.

Избыточный риск становится очевидным в течение нескольких лет после использования, но возвращается к исходному уровню в течение нескольких (не более пяти) лет после прекращения лечения.

Взаимосвязь между риском рака молочной железы и низкой дозой местной вагинальной эстрогенной терапии неясна.

ЗГТ, особенно комбинированное лечение эстроген-прогестагеном, увеличивает плотность маммографических изображений, которые могут отрицательно повлиять на радиологическое обнаружение рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников намного реже, чем рак молочной железы.

Эпидемиологические данные большого метаанализа свидетельствуют о слегка повышенном риске у женщин, принимающих только эстрогенную или комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ, которая становится очевидной в течение 5 лет использования и уменьшается со временем после остановки.

Некоторые другие исследования, в том числе исследование WHI, показывают, что использование комбинированных ЗГТ может быть связано с аналогичным или немного меньшим риском.

Взаимосвязь между риском развития рака яичников и низкой дозой местной вагинальной эстрогенной терапии неясна.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связан с риском развития венозной тромбоэмболии (VTE) в 1,3-3 раза, т.е. тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии. Возникновение такого события более вероятно в первый год ЗГТ, чем позже.

Пациенты с известными тромбофильными состояниями имеют повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может добавить к этому риску. Поэтому ЗГТ противопоказан этим пациентам.

Общепризнанные факторы риска ВТЭ включают использование эстрогенов, пожилой возраст, серьезную хирургию, длительную иммобилизацию, ожирение (ИМТ> 30 кг / м²), период беременности / послеродового периода, системную красную волчанку (SLE) и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в ВТЭ

Взаимосвязь между венозной тромбоэмболией и местной вагинальной эстрогенной терапией в низких дозах неясна.

Как и у всех послеоперационных пациентов, необходимо рассмотреть профилактические меры для предотвращения ВТЭ после операции. Если после плановой операции следует длительная иммобилизация, рекомендуется временно прекратить ЗГТ на 4-6 недель раньше. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока женщина не будет полностью мобилизована.

У женщин без личного анамнеза ВТЭ, но с родственником первой степени с тромбозом в анамнезе в молодом возрасте, скрининг может быть предложен после тщательного консультирования относительно его ограничений (при скрининге выявляется только часть тромбофильных дефектов).

Если выявлен тромбофильный дефект, который отделяется с тромбозом у членов семьи, или если дефект «тяжелый» (например,. дефицит антитромбина, белка S или белка C или комбинация дефектов) HRT противопоказан.

Женщины, уже получающие хроническое антикоагулянтное лечение, требуют тщательного рассмотрения риска использования ЗГТ

Если VTE развивается после начала терапии, препарат следует прекратить. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к своим врачам, когда они знают о потенциальном тромбоэмболическом симптоме (например,. болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (САПР)

Нет данных о рандомизированных контролируемых исследованиях защиты от инфаркта миокарда у женщин с или без существующего САПР, которые получали комбинированную терапию эстроген-прогестагеном или эстрогеном.

Рандомизированные контролируемые данные не выявили повышенного риска САПР у женщин с гистерэктомией, использующих терапию только эстрогенами.

Ишемический инсульт

Комбинированная эстроген-прогестагенная и эстрогенная терапия связаны с повышением риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом или временем после менопаузы. Однако, поскольку базовый риск инсульта сильно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, которые используют ЗГТ, увеличивается с возрастом.

Взаимосвязь между ишемическим инсультом и местной вагинальной эстрогенной терапией в низких дозах неясна.

Другие условия

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами с сердечной или почечной дисфункцией.

Женщины с ранее существовавшей гипертриглицеридемией должны внимательно следить во время заместительной эстрогенной или заместительной гормональной терапии, поскольку в этом состоянии сообщалось о редких случаях значительного увеличения триглицеридов в плазме, приводящих к панкреатиту.

Связь между ранее существовавшей гипертриглицеридемией и низкой дозой местной вагинальной эстрогенной терапии неизвестна.

Эстрогены увеличивают связывающий щитовидную железу глобулин (ТБГ), что приводит к увеличению циркулирующего общего гормона щитовидной железы (измеряемого по белковому йоду (ПБИ)), уровням T4 (по столбцам или по радиоиммуноанализу) или уровням T3 (по радиоиммуноанализу).«Фармакокинетические свойства») могут привести к менее выраженному воздействию на белки, связывающие плазму, чем с системными гормонами.

ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. В исследовании WHI есть некоторые свидетельства повышенного риска вероятной деменции у женщин, которые начинают использовать непрерывную комбинированную или только эстрогенную ЗГТ после 65 лет.

Интравагинальный аппликатор может вызвать незначительные местные травмы, особенно у женщин с серьезной вагинальной атрофией.

Доказательства относительно рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако из-за низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин баланс выгод и рисков для этих женщин может быть более благоприятным, чем у пожилых женщин.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Сердечно-сосудистые заболевания

Повышенный риск инсульта и ТГВ был зарегистрирован при терапии эстрогенами. Повышенный риск PE, DVT, инсульта и MI был зарегистрирован при терапии эстрогеном и прогестином. Если какое-либо из этих событий произойдет или будет заподозрено, эстроген с или без прогестиновой терапии следует немедленно прекратить.

Факторы риска артериальных сосудистых заболеваний (например, гипертония, сахарный диабет, употребление табака, гиперхолестеринемия и ожирение) и / или венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (например, личная или семейная история ВТЭ, ожирения и системной красной волчанки) должны управляться соответствующим образом.

Инсульт

В эстрогенной субстудии WHI статистически значимый повышенный риск инсульта был зарегистрирован у женщин в возрасте от 50 до 79 лет, получавших ежедневный CE (0,625 мг) - отдельно, по сравнению с женщинами в той же возрастной группе, получавшими плацебо (45 против 33 на 10000). женщины-лет). Увеличение риска было продемонстрировано в 1 году и сохранилось. Если случится инсульт или есть подозрение, терапию эстрогеном следует немедленно прекратить.

Анализ подгрупп женщин в возрасте от 50 до 59 лет не позволяет предположить повышенный риск инсульта для женщин, получающих CE (0,625 мг) - отдельно, по сравнению с женщинами, получающими плацебо (18 против 21 на 10000 женщин-лет).¹

В субстиде WHI эстроген плюс прогестин статистически значимый повышенный риск инсульта был зарегистрирован у женщин в возрасте от 50 до 79 лет, получавших ежедневный CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг) по сравнению с женщинами в той же возрастной группе, получавшими плацебо (33 против 25 на 10000 женщин-лет). Увеличение риска было продемонстрировано после первого года и сохранялось.¹ Если случится инсульт или есть подозрение, терапию эстрогеном и прогестином следует немедленно прекратить.

Ишемическая болезнь сердца

В подсудии, основанной на эстрогене WHI, у женщин, получавших эстрогенную, не было зарегистрировано общего влияния на ишемическую болезнь сердца (ИБС) (определяемую как нефатальный инфаркт миокарда, тихий инфаркт миокарда или смерть от ИБС) по сравнению с плацебо².

Анализ подгрупп женщин в возрасте от 50 до 59 лет свидетельствует о статистически незначительном снижении событий ИБС (CE [0,625 мг] - отдельно по сравнению с плацебо) у женщин с менопаузой менее 10 лет (8 против 16 на 10000 женщин-лет) ,.¹

В субстиде WHI эстрогена плюс прогестина статистически незначимый повышенный риск развития событий с ИБС у женщин, получавших ежедневный CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг), по сравнению с женщинами, получавшими плацебо (41 против 34 на 10000 женщин- годы).¹ Увеличение относительного риска было продемонстрировано в 1-м году, а тенденция к снижению относительного риска была отмечена в 2-5 годах.

У женщин в постменопаузе с документированным заболеванием сердца (n = 2763, в среднем 66,7 года) в контролируемом клиническом исследовании вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (исследование замены сердца и эстрогена / прогестина; HERS), лечение с ежедневным CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг) не продемонстрировал сердечно-сосудистой пользы. В среднем наблюдение составляет 4,1 года, лечение с помощью CE плюс MPA не уменьшило общую частоту событий ИБС у женщин в постменопаузе с установленным ИБС. В группе, получавшей CE плюс MPA, было больше случаев ИБС, чем в группе плацебо в 1 году, но не в последующие годы. Две тысячи триста двадцать одна (2321) женщина из первоначального процесса HERS согласилась принять участие в открытом расширении HERS, HERS II. Среднее наблюдение в HERS II составило дополнительно 2,7 года, в общей сложности 6,8 года. Частота случаев ИБС была сопоставимой среди женщин в группе CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг) и в группе плацебо в HERS, HERS II и в целом.

Венозная тромбоэмболия (VTE)

В эстрогенной субстудии WHI риск ВТЭ (ТГВ и ПЭ) был повышен у женщин, получавших ежедневный CE (0,625 мг) - отдельно по сравнению с плацебо (30 против 22 на 10000 женщин-лет), хотя только повышенный риск ТГВ достиг статистической значимости (23 против 15 на 10000 женщин-лет). Увеличение риска ВТЭ было продемонстрировано в течение первых 2 лет³ Если VTE возникает или подозревается, терапию эстрогеном следует немедленно прекратить.

В субстиде WHI эстрогена плюс прогестина статистически значимый в 2 раза больший уровень ВТЭ был отмечен у женщин, получавших ежедневный CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг), по сравнению с женщинами, получавшими плацебо (35 против 17 на 10000 женщин-лет). ). Статистически значимое увеличение риска как для ТГВ (26 против 13 на 10000 женщин-лет), так и для ПЭ (18 против 8 на 10000 женщин-лет) также было продемонстрировано. Увеличение риска ВТЭ было продемонстрировано в течение первого года и сохранялось⁴ Если VTE возникает или подозревается, терапию эстрогеном и прогестином следует немедленно прекратить.

Если это возможно, эстрогены следует прекратить по крайней мере за 4-6 недель до операции типа, связанного с повышенным риском тромбоэмболии, или в периоды длительной иммобилизации.

Злокачественные новообразования

Рак эндометрия

Сообщалось о повышенном риске рака эндометрия при использовании терапии эстрогена без сопротивления у женщины с маткой. Сообщаемый риск развития рака эндометрия у потребителей эстрогена без сопротивления примерно в 2-12 раз выше, чем у пользователей, и, по-видимому, зависит от продолжительности лечения и дозы эстрогена. Большинство исследований показывают отсутствие значительного повышенного риска, связанного с использованием эстрогенов менее чем за 1 год. Наибольший риск связан с длительным использованием, с повышенным риском в 15-24 раза в течение 5-10 лет или более, и было показано, что этот риск сохраняется в течение по крайней мере 8-15 лет после прекращения терапии эстрогеном.

Клиническое наблюдение за всеми женщинами, использующими терапию эстрогенами или эстрогенами плюс прогестином, имеет важное значение. Должны быть предприняты адекватные диагностические меры, включая направленный или случайный отбор проб эндометрия, когда это указано, чтобы исключить злокачественные новообразования у женщин в постменопаузе с недиагностированным постоянным или повторяющимся аномальным генитальным кровотечением. Нет никаких доказательств того, что использование природных эстрогенов приводит к другому профилю риска эндометрия, чем синтетические эстрогены эквивалентной дозы эстрогена. Было показано, что добавление прогестина к постменопаузальной эстрогенной терапии снижает риск гиперплазии эндометрия, которая может быть предшественником рака эндометрия.

Рак молочной железы

Наиболее важным рандомизированным клиническим исследованием, предоставляющим информацию о раке молочной железы у пользователей, использующих только эстроген, является субстрат WHI ежедневного CE (0,625 мг) - один. В WHI эстроген-одна субстудия, после среднего наблюдения 7,1 года, ежедневный CE (0,625 мг) - один не был связан с повышенным риском инвазивного рака молочной железы [относительный риск (RR) 0,80]⁵.

Наиболее важным рандомизированным клиническим исследованием, предоставляющим информацию о раке молочной железы у пользователей эстрогена и прогестина, является субстрат WHI ежедневного CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг). После среднего периода наблюдения в течение 5,6 лет, эстроген плюс прогестин субстудия сообщил о повышенном риске инвазивного рака молочной железы у женщин, которые ежедневно принимали CE плюс MPA. В этой подстудии 26% женщин сообщили о предварительном использовании эстроген-одной или эстрогенной терапии плюс прогестин. Относительный риск инвазивного рака молочной железы составил 1,24, а абсолютный риск составил 41 против 33 случаев на 10 000 женщин-лет для CE плюс MPA по сравнению с плацебо.⁶ Среди женщин, сообщивших о предыдущем применении гормональной терапии, относительный риск инвазивного рака молочной железы составил 1,86, а абсолютный риск составил 46 против 25 случаев на 10 000 женщин-лет для CE плюс MPA по сравнению с плацебо. Среди женщин, которые сообщили об отсутствии предшествующего использования гормональной терапии, относительный риск инвазивного рака молочной железы составил 1,09, а абсолютный риск составил 40 против 36 случаев на 10 000 женщин-лет для CE плюс MPA по сравнению с плацебо. В той же подстудии инвазивные виды рака молочной железы были больше, с большей вероятностью были положительными по узлу и были диагностированы на более поздней стадии в группе CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг) по сравнению с группой плацебо. Метастатическое заболевание было редким, без видимой разницы между двумя группами. Другие прогностические факторы, такие как гистологический подтип, класс и статус гормонального рецептора, не различались между группами.

В соответствии с клиническим исследованием WHI, наблюдательные исследования также сообщили о повышенном риске рака молочной железы для терапии эстрогеном и прогестином и меньшем повышенном риске для терапии эстрогеном через несколько лет использования. Риск увеличивался с продолжительностью использования и, по-видимому, возвращался к исходному уровню в течение примерно 5 лет после прекращения лечения (только наблюдательные исследования имеют существенные данные о риске после остановки). Наблюдательные исследования также показывают, что риск рака молочной железы был выше и стал очевиден ранее при терапии эстрогеном и прогестином по сравнению с терапией эстрогенами. Тем не менее, эти исследования не обнаружили значительных изменений в риске рака молочной железы среди различных комбинаций эстрогена и прогестина, доз или путей введения.

Сообщалось, что использование эстрогена и эстрогена плюс прогестина приводит к увеличению аномальных маммограмм, что требует дальнейшей оценки.

Все женщины должны проходить ежегодные обследования груди у врача и проводить ежемесячные самостоятельные осмотры груди. Кроме того, маммографические обследования должны планироваться на основе возраста пациента, факторов риска и предыдущих результатов маммографии.

Рак яичников

Субстудия WHI эстроген плюс прогестин сообщила о статистически незначимом повышенном риске рака яичников. После среднего наблюдения 5,6 года относительный риск развития рака яичников для CE плюс MPA по сравнению с плацебо составил 1,58 (95 процентов ДИ 0,77-3,24). Абсолютный риск для CE плюс MPA по сравнению с плацебо составил 4 против 3 случаев на 10000 женщин-лет.⁷ В некоторых эпидемиологических исследованиях использование эстрогена плюс прогестина и продуктов только для эстрогена, особенно в течение 5 или более лет, было связано с повышенным риском рака яичников. Тем не менее, продолжительность воздействия, связанного с повышенным риском, не является последовательной во всех эпидемиологических исследованиях, и некоторые не сообщают об ассоциации.

Вероятная деменция

В собственном эстрогенном вспомогательном исследовании WHI WHI популяция из 2947 гистерэктомизированных женщин в возрасте от 65 до 79 лет была рандомизирована на ежедневный CE (0,625 мг) - один или плацебо.

После среднего наблюдения в течение 5,2 года у 28 женщин в группе, получавшей только эстроген, и у 19 женщин в группе плацебо была диагностирована вероятная деменция. Относительный риск вероятной деменции для CE-одного по сравнению с плацебо составил 1,49 (95 процентов ДИ 0,83-2,66). Абсолютный риск вероятной деменции для CE-одного по сравнению с плацебо составил 37 против 25 случаев на 10000 женщин-лет⁸ .

Во вспомогательном исследовании WHIMS эстрогена и прогестина WHI популяция из 4532 женщин в постменопаузе в возрасте от 65 до 79 лет была рандомизирована в день CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг) или плацебо. После среднего наблюдения в течение 4 лет у 40 женщин в группе CE плюс MPA и 21 женщины в группе плацебо была диагностирована вероятная деменция. Относительный риск вероятной деменции для CE плюс MPA по сравнению с плацебо составил 2,05 (95 процентов ДИ 1,21-3,48). Абсолютный риск вероятной деменции для CE плюс MPA по сравнению с плацебо составил 45 против 22 случаев на 10000 женщин-лет⁸.

Когда данные двух популяций в вспомогательных исследованиях эстрогена и эстрогена плюс прогестина WHIMS были объединены в соответствии с планом протокола WHIMS, общий относительный риск вероятной деменции составил 1,76 (95% ДИ 1,19-2,60). Поскольку оба вспомогательных исследования были проведены на женщинах в возрасте от 65 до 79 лет, неизвестно, применимы ли эти результаты к более молодым женщинам в постменопаузе⁸.

Болезнь желчного пузыря

Сообщалось о 2-4-кратном увеличении риска заболевания желчного пузыря, требующего хирургического вмешательства у женщин в постменопаузе, получающих эстрогены.

Гиперкальциемия

Введение эстрогена может привести к тяжелой гиперкальциемии у пациентов с раком молочной железы и метастазами в кости. При возникновении гиперкальциемии следует прекратить использование препарата и принять соответствующие меры для снижения уровня кальция в сыворотке.

Визуальные аномалии

Тромбоз сосудов сетчатки был зарегистрирован у пациентов, получающих эстрогены. Прекратите прием лекарств в ожидании обследования, если произошла внезапная частичная или полная потеря зрения или внезапное начало проптоза, диплопии или мигрени. Если при осмотре выявляются папиллезема или поражения сосудов сетчатки, эстрогены следует окончательно прекратить.

Анафилактическая реакция и ангионевротический отек

Случаи анафилаксии, которые развивались в течение нескольких минут или часов после приема Duavive (спряженные эстрогены) и требуют неотложной медицинской помощи, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. Было отмечено поражение кожи (ульи, зуд, опухшие губы и язык) и дыхательных путей (дыхательный компрометация) или желудочно-кишечного тракта (боль в животе, рвота).

Ангиодистрофия, затрагивающая язык, гортань, лицо, руки и ноги, требующие медицинского вмешательства, произошла послепродажного обслуживания у пациентов, принимающих Duavive (эстрогены конъюгированы). Если ангионевротический отек затрагивает язык, голосовую щель или гортань, может возникнуть обструкция дыхательных путей. Пациенты, у которых развивается анафилактическая реакция с ангионевротическим отеком или без него после лечения Duavive (с конъюгированные эстрогены), не должны снова получать Duavive (с конъюгированные эстрогены).

Добавление прогестина, когда у женщины не было гистерэктомии

Исследования добавления прогестина в течение 10 или более дней цикла введения эстрогена или ежедневно с эстрогеном в непрерывном режиме показали снижение частоты гиперплазии эндометрия, чем это было бы вызвано только лечением эстрогеном. Гиперплазия эндометрия может быть предшественником рака эндометрия.

Однако существуют возможные риски, которые могут быть связаны с использованием прогестинов с эстрогенами по сравнению с эстрогенными схемами. К ним относится повышенный риск рака молочной железы.

Повышенное артериальное давление

В небольшом числе сообщений о случаях существенное повышение артериального давления объясняется специфическими реакциями на эстрогены. В большом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании обобщенное влияние терапии эстрогенами на артериальное давление не наблюдалось.

Гипертриглицеридемия

У женщин с ранее существовавшей гипертриглицеридемией терапия эстрогенами может быть связана с повышением уровня триглицеридов в плазме, что приводит к панкреатиту. Рассмотрим прекращение лечения при появлении панкреатита.

Печеночная недостаточность и / или прошлая история холестатической желтухи

Эстрогены могут плохо метаболизироваться у пациентов с нарушениями функции печени. Для женщин с холестатической желтухой в анамнезе, связанной с прошлым употреблением эстрогена или с беременностью, следует соблюдать осторожность, а в случае рецидива следует прекратить прием лекарств.

Гипотиреоз

Введение эстрогена приводит к повышению уровня глобулина, связывающего щитовидную железу (TBG). Женщины с нормальной функцией щитовидной железы могут компенсировать увеличение ТБГ, вырабатывая больше гормонов щитовидной железы, поддерживая тем самым свободные концентрации сыворотки T4 и T3 в нормальном диапазоне. Женщинам, зависящим от заместительной терапии гормонами щитовидной железы, которые также получают эстрогены, может потребоваться увеличение дозы заместительной терапии щитовидной железы. Эти женщины должны контролировать свою функцию щитовидной железы, чтобы поддерживать уровень свободного гормона щитовидной железы в приемлемом диапазоне.

Сохранение жидкости

Эстрогены могут вызывать некоторую степень удержания жидкости. Женщины с состояниями, на которые может влиять этот фактор, такими как сердечная или почечная дисфункция, требуют тщательного наблюдения при назначении одного эстрогена.

Гипокальциемия

Эстрогенную терапию следует использовать с осторожностью у людей с гипопаратиреозом, так как может возникнуть эстроген-индуцированная гипокальциемия.

Наследственный ангионевротический отек

Экзогенные эстрогены могут усугубить симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком.

Обострение эндометриоза

У женщин, получавших постгистерэктомию с помощью терапии эстрогенами, было зарегистрировано несколько случаев злокачественной трансформации остаточных имплантатов эндометрия. Для женщин, у которых, как известно, имеется остаточная эндометриоз после гистерэктомии, следует рассмотреть возможность добавления прогестина.

Обострение других условий

Эстрогенная терапия может вызвать обострение астмы, сахарного диабета, эпилепсии, мигрени, порфирии, системной красной волчанки и печеночной гемангиомы и должна использоваться с осторожностью у женщин с этими состояниями.

Лабораторные тесты

Показано, что уровни сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола не полезны для лечения вазомоторных симптомов средней и тяжелой степени и симптомов вульвы и вагинальной атрофии от средней до тяжелой степени.

Лабораторные параметры могут быть полезны при определении дозировки для лечения гипоэстрогенизма из-за гипогонадизма, кастрации и первичной недостаточности яичников.

Нарко-лабораторные тестовые взаимодействия

Ускоренное протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, и время агрегации тромбоцитов; увеличенное количество тромбоцитов; увеличенные факторы II, VII антиген, VIII антиген, VIII коагулянтная активность, IX, X, XII, VII-X комплекс, Комплекс II-VII-X, и бета-тромбоглобулин; снижение уровня антифактора Xa и антитромбина III, снижение активности антитромбина III; повышенные уровни фибриногенной и фибриногенной активности; повышенный плазминогенный антиген и активность.

Повышенные уровни связывающего щитовидную железу глобулина (ТБГ), приводящие к увеличению уровня циркулирующего общего гормона щитовидной железы, измеренного по уровням йода (ПБИ), T4 (по столбцам или по радиоиммуноанализу) или уровням T3 с помощью радиоиммуноанализа. Поглощение смолы T3 снижается, отражая повышенную ТБГ. Концентрации свободного T4 и свободного T3 не изменяются. Женщинам, получающим заместительную терапию щитовидной железы, могут потребоваться более высокие дозы гормонов щитовидной железы.

Другие связывающие белки могут быть повышены в сыворотке, например, кортикостероидный связывающий глобулин (CBG), связывающий половые гормоны глобулин (SHBG), что приводит к увеличению общего циркулирующего кортикостероида и половых стероидов, соответственно. Концентрации свободных гормонов, таких как тестостерон и эстрадиол, могут быть снижены. Другие белки плазмы могут быть увеличены (ангиотензиноген / ренин субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Повышенные концентрации субфракции холестерина в плазме высокой плотности (HDL) и HDL2, снижение концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL), повышение уровня триглицеридов.

Нарушение толерантности к глюкозе.

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (PATIENT INFORMATION).

Вагинальное кровотечение

Сообщите женщинам в постменопаузе о важности сообщения о вагинальном кровотечении своему врачу как можно скорее.

Возможные серьезные побочные реакции с эстрогенами

Сообщите женщинам в постменопаузе о возможных серьезных побочных реакциях терапии эстрогенами, включая сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные новообразования и вероятную деменцию.

Возможны менее серьезные, но общие побочные реакции с эстрогенами

Сообщите женщинам в постменопаузе о возможных менее серьезных, но распространенных побочных реакциях терапии эстрогенами, таких как головная боль, боль и нежность в груди, тошнота и рвота.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Длительное непрерывное введение природных и синтетических эстрогенов у некоторых видов животных увеличивает частоту карцином молочной железы, матки, шейки матки, влагалища, яичка и печени.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Duavive (эстрогены конъюгированные) не следует использовать во время беременности. По-видимому, существует небольшой или нулевой повышенный риск врожденных дефектов у детей, рожденных женщинами, которые использовали эстрогены и прогестины в качестве орального контрацептива непреднамеренно во время ранней беременности.

Сестринские матери

Duavive (эстрогены конъюгированные) не следует использовать во время кормления грудью. Было показано, что введение эстрогена кормящим женщинам снижает количество и качество грудного молока. Обнаруживаемые количества эстрогенов были идентифицированы в грудном молоке матерей, получающих терапию эстрогенами. Следует соблюдать осторожность при назначении Duavive (эстрогенов конъюгированных) кормящей женщине.

Детская использования

Эстрогенная терапия использовалась для индукции полового созревания у подростков с некоторыми формами задержки полового созревания. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены иным образом.

Было показано, что большие и повторные дозы эстрогена в течение длительного периода времени ускоряют закрытие эпифизарной области, что может привести к короткому росту, если лечение начнется до завершения физиологического полового созревания у нормально развивающихся детей. Если эстроген вводится пациентам, у которых рост кости не завершен, при введении эстрогена рекомендуется периодический мониторинг созревания кости и воздействия на эпифизарные центры.

Лечение эстрогена у препубертатных девочек также вызывает преждевременное развитие молочной железы и вагинальное окопление и может вызвать вагинальное кровотечение. У мальчиков лечение эстрогеном может изменить нормальный процесс полового созревания и вызвать гинекомастию.

Гериатрическое использование

Не было достаточного количества гериатрических пациентов, вовлеченных в исследования с использованием Duavive (Estrogens конъюгированные), чтобы определить, отличаются ли те, кто старше 65 лет, от более молодых субъектов в их ответе на Duavive (Estrogens конъюгированные).

Исследование Инициативы по охране здоровья женщин

В WHI эстрогенной субстудии (ежедневно CE 0,625 мг отдельно по сравнению с плацебо) был более высокий относительный риск инсульта у женщин старше 65 лет.

В субстиде WHI эстроген плюс прогестин (ежедневный CE [0,625 мг] плюс MPA [2,5 мг]) был более высокий относительный риск нефатального инсульта и инвазивного рака молочной железы у женщин старше 65 лет.

Исследование памяти Инициативы по охране здоровья женщин

Во вспомогательных исследованиях WHIMS у женщин в постменопаузе в возрасте от 65 до 79 лет повышенный риск развития вероятной деменции у женщин, получавших эстроген-одино или эстроген плюс прогестин, по сравнению с плацебо.

Поскольку оба вспомогательных исследования были проведены на женщинах в возрасте от 65 до 79 лет, неизвестно, применимы ли эти результаты к более молодым женщинам в постменопаузе⁸.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику Duavive (эстрогены конъюгированы) не изучалось.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику Duavive (эстрогены конъюгированы) не изучалось.

ССЫЛКИ

1. Rossouw JE, et al. Постменопаузальная гормональная терапия и риск сердечно-сосудистых заболеваний по возрасту и годам после менопаузы. ЯМА. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J, et al. Конъюгированные эстрогены лошадей и коронарные заболевания сердца. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Curb JD, et al. Венозный тромбоз и конъюгированный эстроген лошадей у женщин без матки. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

4. Cushman M, et al. Эстроген плюс прогестин и риск венозного тромбоза. ЯМА. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Влияние конъюгированных эстрогенов лошадей на рак молочной железы и маммографию у женщин в постменопаузе с гистерэктомией. ЯМА. 2006; 295: 1647-1657.

6. Хлебовский RT, et al. Влияние прогестина Estrogen Plus на рак молочной железы и маммографию у здоровых женщин в постменопаузе. ЯМА. 2003; 289: 3234-3253.

7. Anderson GL и соавт. Влияние прогестина Estrogen Plus на гинекологические раки и связанные с ними диагностические процедуры. ЯМА. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Конъюгированные конские эстрогены и частота вероятной деменции и легкого когнитивного нарушения у женщин в постменопаузе. ЯМА. 2004; 291: 29472958.

Неблагоприятные события от клинических испытаний:

В клинических испытаниях более 673 пациентов получали 10 мкг вагифема, в том числе более 497 пациентов получали лечение до 52 недель.

Неблагоприятные события, связанные с эстрогеном, такие как боль в груди, периферические отеки и постменопаузальные кровотечения, отмечались с очень низкими показателями, аналогично плацебо, с вагифемом 10 мкг, но если они возникают, они, скорее всего, присутствуют только в начале лечения. Неблагоприятные события, наблюдаемые с более высокой частотой у пациентов, получавших вагифем 10 мкг по сравнению с плацебо и которые, возможно, связаны с лечением, представлены ниже.

Постмаркетинговый опыт:

В дополнение к вышеупомянутым побочным реакциям на лекарства, представленные ниже, были спонтанно зарегистрированы у пациентов, получавших вагифем 25 мкг, и считаются, возможно, связанными с лечением. Частота сообщений об этих спонтанных побочных реакциях очень редка (<1/10000 пациентов).

- новообразования доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы): рак молочной железы, рак эндометрия

- Расстройства иммунной системы: генерализованные реакции гиперчувствительности (например,. анафилактическая реакция / шок)

- Нарушения обмена веществ и питания: задержка жидкости

- Психические расстройства: бессонница

- Расстройства нервной системы: мигрень обостряется

- Сосудистые нарушения: тромбоз глубоких вен

- Желудочно-кишечные расстройства: диарея

- Заболевания кожи и подкожной клетчатки: крапивница, сыпь эритематозная, сыпь зуд, половые зуды

- Репродуктивная система и нарушения молочной железы: гиперплазия эндометрия, раздражение влагалища, вагинизм, изъязвление влагалища

- Общие расстройства и условия введения: препарат неэффективен

- Исследования: вес увеличен, эстроген крови увеличен.

Другие побочные реакции были зарегистрированы в связи с лечением эстрогенами. Оценки риска были получены из системного воздействия, и неизвестно, как они применяются к местным методам лечения:

- инфаркт миокарда, застойная болезнь сердца

- Инсульт

- Болезнь желчного пузыря

- Кожные и подкожные нарушения: хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура

- Увеличение размера миомы

- эпилепсия

- расстройство либидо

- ухудшение астмы

- Вероятная деменция старше 65 лет.

Риск рака молочной железы

Оценки риска были получены из системного воздействия, и неизвестно, как они применяются к местным методам лечения.

- У женщин, принимающих комбинированную терапию эстроген-прогестагеном в течение более 5 лет, отмечается повышенный риск диагностики рака молочной железы в 2 раза.

- Любой повышенный риск у пользователей терапии только эстрогенами значительно ниже, чем у пользователей комбинаций эстроген-прогестаген.

- Уровень риска зависит от продолжительности использования.

- Представлены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI-исследование) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).

Исследование миллиона женщин - предполагаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет использования

Исследования WHI в США - дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет использования

* Исследование WHI у женщин без матки, которое не показало увеличения риска рака молочной железы.

«Когда анализ был ограничен женщинами, которые не использовали ЗГТ до исследования, не было повышенного риска, очевидного в течение первых 5 лет лечения: через 5 лет риск был выше, чем у не пользователей.

Риск рака эндометрия

Постменопаузальные женщины с маткой

Риск рака эндометрия составляет около 5 на каждые 1000 женщин с маткой, не использующей ЗГТ

У женщин с маткой использование системной ЗГТ только для эстрогена не рекомендуется, поскольку это увеличивает риск рака эндометрия.

В зависимости от продолжительности системного применения только эстрогена и дозы эстрогена, увеличение риска рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях варьировалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных на каждые 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к системной терапии только эстрогенами в течение не менее 12 дней за цикл может предотвратить этот повышенный риск.

Рак яичников

Оценки риска были получены из системного воздействия, и неизвестно, как они применяются к местным методам лечения.

Использование только эстрогена или комбинированного эстрогена-прогестагена ЗГТ было связано со слегка повышенным риском диагностирования рака яичников.

Метаанализ из 52 эпидемиологических исследований показал повышенный риск развития рака яичников у женщин, которые в настоящее время используют ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не использовали ЗГТ (ОР 1,43, 95% ДИ 1,31-1,56). Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимающих 5 лет ЗГТ, это приводит к примерно 1 дополнительному случаю на 2000 пользователей. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимают ЗГТ, примерно у 2 женщин в 2000 году будет диагностирован рак яичников в течение 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии

Оценки риска были получены из системного воздействия, и неизвестно, как они применяются к местным методам лечения.

ЗГТ связан с 1,3-3-кратным повышенным относительным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии. Возникновение такого события более вероятно в первый год использования ЗГТ. Результаты исследований WHI представлены:

Исследования WHI - Дополнительный риск использования VTE в течение 5 лет

* Учиться у женщин без матки.

Риск ишемической болезни сердца

Оценки риска были получены из системного воздействия, и неизвестно, как они применяются к местным методам лечения.

Риск ишемической болезни сердца немного увеличивается у пользователей комбинированной эстроген-прогестагенной ЗГТ в возрасте старше 60 лет.

Риск ишемического инсульта

Оценки риска были получены из системного воздействия, и неизвестно, как они применяются к местным методам лечения.

Использование терапии только эстрогеном и эстрогеном-прогестагеном связано с повышенным относительным риском ишемического инсульта до 1,5 раза.

Исследования WHI вместе взятые - Дополнительный риск ишемического инсульта * при использовании в течение 5 лет

* Не было проведено различий между ишемическим и геморрагическим инсультом.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через веб-сайт схемы желтой карты: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в других местах маркировки:

• Сердечно-сосудистые заболевания
• Злокачественные новообразования

Клинический опыт

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

В течение первого года двухлетнего клинического испытания с 2333 женщинами в постменопаузе с маткой в возрасте от 40 до 65 лет (88 процентов кавказцев) 1012 женщин получали конъюгированные эстрогены, а 332 - плацебо.

В таблице 1 приведены побочные реакции, связанные с лечением, которые возникали со скоростью ≥ 1 процента в любой группе лечения.

Таблица 1: ОБРАБОТНЫЕ РЕАКЦИИ, СВЯЗАННЫЕ С ЛЕЧЕНИЕМ, С ЧАСТОЙ ≥ 1 ПРОЦЕНТ

Опыт постмаркетинга

Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены во время использования Duavive после утверждения (Estrogens конъюгированный). Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, невозможно всегда надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Генитуринарная система

Ненормальное маточное кровотечение; дисменорея или тазовая боль, увеличение размера лейкомиматы матки, вагинит, включая вагинальный кандидоз, изменение секреции шейки матки, рак яичников, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, лейкорея.

Грудь

Нежность, увеличение, боль, выделения, галакторея, фибрознозно-кистозные изменения молочной железы, рак молочной железы, гинекомастия у мужчин.

Сердечно-сосудистые

Глубокий и поверхностный венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии, тромбофлебит, инфаркт миокарда, инсульт, повышение артериального давления.

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота, рвота, боль в животе, вздутие живота, холестатическая желтуха, повышенная частота заболеваний желчного пузыря, панкреатит, увеличение печеночных гемангиом, ишемический колит.

Кожа

Хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться при прекращении приема препарата, мультиформная эритема, узловатая эритема, выпадение волос на коже головы, гирсутизм, зуд, сыпь.

Глаза

Тромбоз сосудов сетчатки, непереносимость контактных линз.

Центральная нервная система

Головная боль, мигрень, головокружение, психическая депрессия, нервозность, нарушения настроения, раздражительность, обострение эпилепсии, деменция, возможное усиление роста доброкачественной менингиомы.

Разное

Увеличение или уменьшение веса, непереносимость глюкозы, обострение порфирии, отеки, артралгии, судороги ног, изменения либидо, крапивница, обострение астмы, повышение уровня триглицеридов, гиперчувствительность.

Вагифем предназначен для интравагинального применения, а доза эстрадиола очень низкая. Поэтому передозировка маловероятна, но если это происходит, лечение является симптоматическим.

Передозировка эстрогена может вызвать тошноту, рвоту, болезненность молочной железы, боль в животе, сонливость и усталость, а у женщин может возникнуть абстинентное кровотечение. Лечение передозировки состоит из прекращения терапии Duavive (Estrogens конъюгированный) с учреждением соответствующей симптоматической помощи.

Фармакотерапевтическая группа: природные и полусинтетические эстрогены, простые.

Код УВД: G03CA03

Активный ингредиент, синтетический эстрадиол 17β, химически и биологически идентичен эндогенному эстрадиолу человека.

Эндогенный эстрадиол 17β индуцирует и поддерживает первичные и вторичные женские половые характеристики. Биологический эффект 17β-эстрадиола осуществляется через ряд специфических рецепторов эстрогена. Комплекс стероидных рецепторов связан с ДНК клеток и индуцирует синтез специфических белков.

Созревание вагинального эпителия зависит от эстрогенов. Эстрогены увеличивают количество поверхностных и промежуточных клеток и уменьшают количество базальных клеток в вагинальном мазке.

Эстрогены поддерживают рН влагалища в пределах нормы (4,5), что улучшает нормальную бактериальную флору.

Было проведено 12-месячное двойное слепое рандомизированное параллельное исследование с плацебо-контролируемой многоцентровой группой для оценки эффективности и безопасности вагифемы 10 мкг при лечении симптомов постменопаузальной вагинальной атрофии.

После 12 недель лечения вагифемом 10 мкг изменение по сравнению с исходным уровнем по сравнению с лечением плацебо продемонстрировало значительные улучшения в трех основных конечных точках: индекс и значение вагинальной матурации, нормализация рН влагалища и облегчение умеренных / тяжелых урогенитальных симптомов, которые считаются наиболее надоедливыми субъектами.

Эндометриальная безопасность Vagifem 10 мкг была оценена в вышеупомянутом исследовании и втором открытом многоцентровом исследовании. В общей сложности 386 женщин прошли биопсию эндометрия в начале и в конце 52 недель лечения. Частота заболеваемости гиперплазией и / или карциномой составила 0,52% (95% ДИ 0,06%, 1,86%), что указывает на отсутствие повышенного риска.

Фармакодинамических данных для Duavive (эстрогены конъюгированы) нет.

Поглощение

Эстрогены хорошо всасываются через кожу, слизистые оболочки и желудочно-кишечный тракт. После вагинального введения эстрадиол всасывается в обход метаболизма первого прохода.

Было проведено 12-недельное рандомизированное открытое исследование с несколькими дозами с одной центральной точкой для оценки степени системного всасывания эстрадиола из таблетки Vagifem 10 мкг. Субъекты были рандомизированы 1: 1 для получения 10 или 25 мкг вагифема. Были определены уровни эстрадиола (E2), эстрона (E1) и сульфата эстрона (E1S) в плазме. AUC_(0-24) для плазмы уровни Е2 увеличивались почти пропорционально после введения 10 мкг и 25 мкг вагифема. AUC_(0-24) указаны более высокие системные уровни эстрадиола для таблетки 10 мкг E2 по сравнению с исходным уровнем в дни лечения 1, 14 и 83, которые являются статистически значимыми в дни 1 и 14 (таблица 1). Однако средние концентрации E2 в плазме (C_{пр (0-24)}) во все оцененные дни оставались в пределах нормального постменопаузального диапазона у всех субъектов. Данные за 82 и 83 дни по сравнению с исходным уровнем показывают, что во время двойной еженедельной поддерживающей терапии кумулятивный эффект отсутствует.

Таблица 1 Значения параметров ПК из концентрации эстрадиола (E2) в плазме:

Уровни эстрона и сульфата эстрона, наблюдаемые после 12 недель введения Vagifem 10 мкг, не превышали базовых уровней, т.е. не наблюдалось накопления эстрона или сульфата эстрона.

Распределение

Распределение экзогенных эстрогенов аналогично распределению эндогенных эстрогенов. Эстрогены широко распространены в организме и обычно обнаруживаются в более высоких концентрациях в органах-мишенях половых гормонов. Эстрогены циркулируют в крови, в основном связанной с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG) и альбумином.

Биотрансформация

Экзогенные эстрогены метаболизируются так же, как эндогенные эстрогены. Метаболические превращения происходят в основном в печени. Эстрадиол обратимо превращается в эстрон, и оба могут быть превращены в эстриол, который является основным метаболитом мочи. У женщин в постменопаузе значительная часть циркулирующих эстрогенов существует в виде сульфатных конъюгатов, особенно сульфата эстрона, который служит циркулирующим резервуаром для образования более активных эстрогенов.

Ликвидация

Эстрадиол, эстрон и эстриол выводятся с мочой вместе с конъюгатами глюкуронида и сульфата.

Особые группы пациентов

Степень системного всасывания эстрадиола во время лечения вагифемом 10 мкг была оценена только у женщин в постменопаузе в возрасте 60-70 лет (средний возраст 65,4).

Поглощение

Конъюгированные эстрогены растворимы в воде и всасываются из желудочно-кишечного тракта после высвобождения из состава препарата. Таблетка Duavive (спряженная эстрогены) медленно высвобождает конъюгированные эстрогены в течение нескольких часов. В таблице 2 приведены средние фармакокинетические параметры для неконъюгированных и конъюгированных эстрогенов после введения 1 х 0,625 мг и 1 х 1,25 мг в таблетки здоровым женщинам в постменопаузе.

Пищевой эффект: Фармакокинетика таблеток Duavive (Estrogens конъюгированных) 0,45 мг и 1,25 мг оценивалась после однократного приема с завтраком с высоким содержанием жира и при введении натощак. Cmax и AUC эстрогенов были изменены приблизительно на 3-13%. Изменения Cmax и AUC не считаются клинически значимыми, поэтому Duavive (эстрогены конъюгированы) можно принимать независимо от приема пищи.

ТАБЛИЦА 2: ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ДЛЯ Дуавива (эстрогены конъюгированы)

Распределение

Распределение экзогенных эстрогенов аналогично распределению эндогенных эстрогенов. Эстрогены широко распространены в организме и обычно обнаруживаются в более высокой концентрации в органах-мишенях половых гормонов. Эстрогены циркулируют в крови, в основном связанной с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG) и альбумином.

Метаболизм

Экзогенные эстрогены метаболизируются так же, как эндогенные эстрогены. Циркулирующие эстрогены существуют в динамическом равновесии метаболических межконверсий. Эти преобразования происходят в основном в печени. Эстрадиол обратимо превращается в эстрон, и оба могут быть превращены в эстриол, который является основным метаболитом мочи. Эстрогены также подвергаются энтерогепатической рециркуляции посредством сульфатной и глюкуронидной конъюгации в печени, желчевыводной секреции конъюгатов в кишечнике и гидролизу в кишечнике с последующей реабсорбцией. У женщин в постменопаузе значительная часть циркулирующих эстрогенов существует в виде сульфатных конъюгатов, особенно эстронесульфата, который служит циркулирующим резервуаром для образования более активных эстрогенов.

Экскреция

Эстрадиол, эстрон и эстриол выводятся с мочой вместе с конъюгатами глюкуронида и сульфата.