Dovato

DOVATO показан в качестве полного режима лечения инфекции вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) у взрослых, у которых нет истории антиретровирусного лечения и нет известных замен, связанных с устойчивостью к отдельным компонентам DOVATO

Тестирование до или при начале лечения с помощью Dovato

До или при начале DOVATO, тестируйте пациентов на инфекцию HBV .

Выполните тестирование на беременность до начала DOVATO у людей с детородным потенциалом .

Рекомендуемая дозировка

DOVATO - это комбинированный продукт с фиксированной дозой, содержащий 50 мг долутегравира и 300 мг ламивудина. Рекомендуемая схема дозировки DOVATO у взрослых - одна таблетка, принимаемая перорально один раз в день с пищей или без нее .

Рекомендуемая дозировка с некоторыми совместно вводимыми препаратами

Доза долутегравира (50 мг) в ДОВАТО недостаточна при одновременном назначении с препаратами, перечисленными в таблице 1, которые могут снижать концентрации долутегравира; рекомендуется следующий режим дозировки долутегравира.

Таблица 1. Рекомендации по дозированию для DOVATO с совместно вводимыми препаратами

Не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью

Поскольку DOVATO является таблеткой с фиксированной дозой и не может быть скорректирована дозой, DOVATO не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл в минуту .

Не рекомендуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью

DOVATO не рекомендуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (оценка Чайлд-Пью C) .

DOVATO противопоказан пациентам:

• с предшествующей реакцией гиперчувствительности к долутегравиру или ламивудину.
• получение дофетилида из-за возможности увеличения концентрации дофетилида в плазме и риска серьезных и / или угрожающих жизни событий .

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1 и ВГВ

Появление ламивудин-резистентного ВГВ и риск пост-лечения Обострения ВГВ

Все пациенты с ВИЧ-1 должны быть проверены на наличие ВГВ до или при начале применения ДОВАТО

Появление ламивудин-резистентного ВГВ

Безопасность и эффективность ламивудина не были установлены для лечения хронического ВГВ у субъектов, дважды инфицированных ВИЧ-1 и ВГВ. Появление вариантов ВГВ, связанных с устойчивостью к ламивудину, было зарегистрировано у ВИЧ-1-инфицированных субъектов, которые получали антиретровирусные схемы, содержащие ламивудин, в присутствии одновременной инфекции HBV. Если принято решение о введении DOVATO пациентам, коинфицированным ВИЧ-1 и ВГВ, дополнительное лечение следует рассмотреть для надлежащего лечения хронического ВГВ; в противном случае, рассмотреть альтернативный режим.

Тяжелые острые обострения ВГВ у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и ВГВ

О серьезных острых обострениях ВГВ сообщалось у пациентов, которые коинфицированы ВИЧ-1 и ВГВ и прекратили прием продуктов, содержащих ламивудин, и может произойти с прекращением DOVATO. Пациенты, которые коинфицированы ВИЧ-1 и ВГВ, которые прекращают DOVATO, должны тщательно контролироваться как с клиническим, так и с лабораторным наблюдением в течение по крайней мере нескольких месяцев после прекращения лечения DOVATO. При необходимости, начало терапии против HBV может быть оправдано, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени, так как обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации и печеночной недостаточности.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности были зарегистрированы с использованием долутегравира, компонента DOVATO, и характеризовались сыпью, конституционными данными и иногда дисфункцией органов, включая повреждение печени. Эти события были зарегистрированы у <1% субъектов, получавших долутегравир в фазе 3 клинических испытаний.

Немедленно прекратите DOVATO, если появятся признаки или симптомы реакций гиперчувствительности (включая, помимо прочего, сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, мышечными или суставными болями, волдырями или шелушением кожи, оральными волдырями или поражениями, конъюнктивитом). , отек лица, гепатит, эозинофилия, ангионевротический отек, затрудненное дыхание). Клинический статус, включая аминотрансферазы печени, следует контролировать и начинать соответствующую терапию. Задержка в прекращении лечения DOVATO или другими подозрительными агентами после появления гиперчувствительности может привести к опасной для жизни реакции .

Гепатотоксичность

Печеночные нежелательные явления были зарегистрированы у пациентов, получающих режим, содержащий долутегравир . Пациенты с основным гепатитом В или С могут подвергаться повышенному риску ухудшения или развития повышения уровня трансаминаз с использованием DOVATO . В некоторых случаях повышение уровня трансаминаз соответствовало синдрому иммунного восстановления или реактивации ВГВ, особенно в условиях, когда антигепатитная терапия была отменена. Случаи печеночной токсичности, включая повышенную биохимию печени в сыворотке, гепатит и острую печеночную недостаточность, также были зарегистрированы у пациентов, получавших режим долутегравира, у которых не было ранее существовавшего заболевания печени или других идентифицируемых факторов риска. При TRIUMEQ сообщалось о повреждении печени, вызванном лекарственными средствами, которое привело к пересадке печени (абакавир, долутегравир и ламивудин). Рекомендуется мониторинг гепатотоксичности.

Эмбрио-фетальная токсичность

Предварительные данные обсервационного исследования показали, что долутегравир, компонент DOVATO, был связан с повышенным риском дефектов нервной трубки при введении во время зачатия и на ранних сроках беременности. Поскольку существует ограниченное понимание зарегистрированных типов дефектов нервной трубки, связанных с применением долутегравира, и поскольку дата зачатия не может быть определена с точностью, избегайте использования DOVATO во время зачатия в течение первого триместра беременности .

Если есть планы забеременеть или если беременность подтверждена в течение первого триместра во время приема ДОВАТО, если это возможно, переключитесь на альтернативный режим.

Выполните тестирование на беременность до начала DOVATO у лиц с детородным потенциалом, чтобы исключить использование DOVATO в течение первого триместра беременности .

Посоветуйте лицам с детородным потенциалом последовательно использовать эффективную контрацепцию .

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая смертельные случаи, были зарегистрированы с использованием аналогов нуклеозидов, включая ламивудин (компонент DOVATO). Большинство из этих случаев были у женщин. Женский пол и ожирение могут быть факторами риска развития лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом у пациентов, получавших аналоги антиретровирусных нуклеозидов. Тщательно следите при назначении DOVATO любому пациенту с известными факторами риска заболевания печени. Лечение DOVATO следует приостановить у любого пациента, у которого развиваются клинические или лабораторные данные, свидетельствующие о лактоацидозе или выраженной гепатотоксичности, которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии выраженных повышений трансаминаз.

Риск побочных реакций или потеря вирусологического ответа из-за взаимодействия лекарств

Совместное введение DOVATO и других лекарств может привести к известным или потенциально значительным лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к:

• Потеря терапевтического эффекта DOVATO и возможное развитие резистентности.
• Возможные клинически значимые побочные реакции от более широкого воздействия совместно вводимых лекарств.

Синдром иммунной реконструкции

Синдром восстановления иммунитета был зарегистрирован у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая DOVATO. На начальном этапе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, чья иммунная система реагирует, может развиться воспалительный ответ на индолентные или остаточные оппортунистические инфекции (такие как Mycobacterium avium инфекция, цитомегаловирус, Пневмоцистис джировеция пневмония (PCP) или туберкулез), что может потребовать дальнейшей оценки и лечения.

Сообщалось также, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) возникают в условиях восстановления иммунитета; однако время начала заболевания более изменчиво и может наступить через много месяцев после начала лечения.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (PATIENT INFORMATION).

Появление ламивудин-резистентного ВГВ при коинфекции гепатита В

Посоветуйте всем пациентам с ВИЧ-1 пройти тестирование на наличие ВГВ до или при начале применения DOVATO. Сообщите пациентам, коинфицированным ВИЧ-1 и ВГВ, что появление вариантов ВГВ, связанных с устойчивостью к ламивудину, было зарегистрировано у ВИЧ-1-инфицированных субъектов, получавших ламивудин-содержащие антиретровирусные схемы. Посоветуйте пациентам, коинфицированным ВИЧ-1 и ВГВ, которые проходят лечение DOVATO, обсудить со своим лечащим врачом, следует ли рассмотреть дополнительное лечение для надлежащего лечения хронического ВГВ .

Тяжелые острые обострения гепатита у пациентов с коинфекцией ВГВ

Посоветуйте всем пациентам с ВИЧ-1 пройти тестирование на наличие ВГВ до или при начале применения DOVATO. Посоветуйте пациентам, коинфицированным ВИЧ-1 и ВГВ, что ухудшение заболевания печени произошло в некоторых случаях, когда лечение ламивудином было прекращено. Посоветуйте пациентам обсудить любые изменения в режиме со своим врачом .

Реакции гиперчувствительности

Посоветуйте пациентам немедленно связаться со своим врачом, если у них появится сыпь. Попросите пациентов немедленно прекратить прием DOVATO и обратиться к врачу, если у них развивается сыпь, связанная с любым из следующих симптомов, поскольку это может быть признаком более серьезной реакции, такой как тяжелая гиперчувствительность: лихорадка; вообще плохое предчувствие; крайняя усталость; боли в мышцах или суставах; волдыри или шелушение кожи; оральные волдыри или поражения; воспаление глаз; отек лица; отек глаз, губы, язык, или рот; затрудненное дыхание; и / или признаки и симптомы проблем с печенью (например.пожелтение кожи или белки глаз; темная или чайная моча; бледные испражнения или испражнения; тошнота; рвота; потеря аппетита; или боль, боль или чувствительность с правой стороны ниже ребер). Сообщите пациентам, что в случае возникновения гиперчувствительности они будут тщательно контролироваться, будут заказаны лабораторные анализы и начата соответствующая терапия .

Гепатотоксичность

Сообщите пациентам, что гепатотоксичность была зарегистрирована с долутегравиром, компонентом ДОВАТО . Сообщите пациентам, что рекомендуется мониторинг гепатотоксичности во время терапии DOVATO.

Эмбрио-фетальная токсичность

Консультирование лиц с детородным потенциалом, чтобы избежать использования DOVATO во время зачатия в течение первого триместра беременности. Посоветуйте лицам с детородным потенциалом связаться со своим лечащим врачом, если они планируют забеременеть, забеременеть или если во время лечения DOVATO подозревается беременность .

Посоветуйте лицам с детородным потенциалом, принимающим DOVATO, последовательно использовать эффективную контрацепцию .

Лактоацидоз / Гепатомегалия со стеатозом

Сообщите пациентам, что некоторые лекарства от ВИЧ, включая DOVATO, могут вызывать редкое, но серьезное заболевание, называемое лактоацидозом, с увеличением печени (гепатомегалия) .

Наркотиков взаимодействий

DOVATO может взаимодействовать со многими лекарствами; поэтому советуйте пациентам сообщать своему врачу об использовании любых других рецептурных или безрецептурных лекарств или растительных продуктов, включая St. Зверобой .

Синдром иммунной реконструкции

Посоветуйте пациентам немедленно информировать своего лечащего врача о любых признаках и симптомах инфекции, поскольку воспаление от предыдущей инфекции может возникнуть вскоре после начала комбинированной антиретровирусной терапии, включая DOVATO .

Реестр беременности

Сообщите пациентам, что существует антиретровирусный реестр беременности для мониторинга исходов плода у тех, кто подвергается воздействию DOVATO во время беременности .

Лактация

Поручите матерям с ВИЧ-1 инфекцией не кормить грудью, потому что ВИЧ-1 можно передать ребенку в грудном молоке .

Пропущенная доза

Поручите пациентам, что если они пропустят дозу DOVATO, примите ее, как только вспомнят. Посоветуйте пациентам не удваивать следующую дозу и не принимать больше предписанной дозы .

DOVATO, EPIVIR, TIVICAY и TRIUMEQ являются товарными знаками, принадлежащими или лицензированными группе компаний ViiV Healthcare.

Другой зарегистрированный бренд является товарным знаком, принадлежащим или лицензированным его соответствующему владельцу, и не принадлежит или не лицензируется группе компаний ViiV Healthcare. Производитель этого бренда не связан и не поддерживает группу компаний ViiV Healthcare или ее продукты.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенность

Долутегравир

Двухлетние исследования канцерогенности на мышах и крысах проводились с долутегравиром. Мышам вводили дозы до 500 мг / кг, а крысам вводили дозы до 50 мг / кг. У мышей не наблюдалось значительного увеличения частоты новообразований, связанных с наркотиками, при самых высоких испытанных дозах, что приводило к воздействию AUC долутегравира примерно в 26 раз выше, чем у людей при рекомендуемой дозе. У крыс не наблюдалось увеличения частоты новообразований, связанных с наркотиками, при самой высокой испытанной дозе, что приводило к воздействию AUC долутегравира в 17 раз выше, чем у людей при рекомендуемой дозе.

Ламивудин

Долгосрочные исследования канцерогенности с ламивудином на мышах и крысах не выявили признаков канцерогенного потенциала при воздействии до 12 раз (мышей) и 57 раз (крыс) воздействия на человека в рекомендуемой дозе.

Мутагенность

Долутегравир

Долутегравир не был генотоксичным в анализе бактериальной обратной мутации, в анализе мышиной лимфомы или в in vivo анализ микроядер грызунов.

Ламивудин

Ламивудин был мутагенным в анализе лимфомы мыши L5178Y и кластогенным в цитогенетическом анализе с использованием культивируемых лимфоцитов человека. Ламивудин не был мутагенным в анализе микробной мутагенности, в а in vitro анализ клеточной трансформации, в тесте на микроядро крысы, в цитогенетическом анализе костного мозга крысы и в анализе внепланового синтеза ДНК в печени крысы.

Нарушение плодородия

Долутегравир или ламивудин не влияли на фертильность у самцов или самок у крыс в дозах, связанных с воздействием, примерно в 44 или 112 раз, соответственно, выше, чем воздействие на людей в рекомендуемой дозе.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Реестр воздействия беременности

Существует реестр воздействия на беременность, который отслеживает исходы беременности у лиц, подвергшихся воздействию DOVATO во время беременности. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов, позвонив в Антиретровирусный реестр беременности (APR) по телефону 1-800-258-4263.

Сводка рисков

Предварительные данные обсервационного исследования выявили возможный повышенный риск дефектов нервной трубки, когда долутегравир, компонент DOVATO, вводится во время зачатия по сравнению с недолутегравир-антиретровирусными схемами. Поскольку дефекты, связанные с закрытием нервной трубки, возникают в результате зачатия в течение первых 6 недель беременности, эмбрионы, подвергшиеся воздействию долутегравира с момента зачатия до первых 6 недель беременности, подвергаются потенциальному риску. Кроме того, 2 из 4 врожденных дефектов (энцефалоцеле и iniencephaly), которые наблюдались при применении долутегравира, хотя часто называемые дефектами нервной трубки, могут возникать после закрытия нервной трубки, период времени которого может быть позже 6 недель беременности. , но в течение первого триместра. Из-за ограниченного понимания типов зарегистрированных дефектов нервной трубки, связанных с применением долутегравира, и поскольку дата зачатия не может быть определена с точностью, избегайте использования DOVATO во время зачатия в течение первого триместра беременности. Не было зарегистрировано никаких дефектов нервной трубки у детей, рожденных от матерей, которые начали долутегравир после первого триместра беременности .

Если есть планы забеременеть или если беременность подтверждена во время приема в DOVATO в течение первого триместра, если это возможно, переключитесь на альтернативный режим. Консультирование беременных лиц о потенциальном риске для эмбриона, подвергавшегося воздействию ДОВАТО с момента зачатия до первого триместра беременности.

Недостаточно данных о применении ДОВАТО во время беременности для окончательной оценки связанного с наркотиками риска врожденных дефектов и выкидышей. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый уровень рождаемости и выкидыша при клинически распознанных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

В исследованиях репродукции животных не было выявлено никаких признаков неблагоприятных результатов развития при долутегравире при системном воздействии (AUC) менее (кролики) и 50 раз (крысы) воздействие на людей при рекомендуемой дозе для человека (RHD) . Пероральное введение ламивудина беременным кроликам во время органогенеза приводило к эмбриолетальности при системном воздействии (AUC), аналогичном RHD; однако при пероральном введении ламивудина беременным крысам во время органогенеза при концентрациях в плазме (Cmax) в 35 раз выше RHD не наблюдалось никаких побочных эффектов развития .

Данные

Человеческие данные

Долутегравир

По состоянию на май 2018 года в продолжающемся исследовании по надзору за исходами при рождении в Ботсване было зарегистрировано 4 случая дефектов нервной трубки из 426 рождений (0,94%) у матерей, которые на момент зачатия подвергались воздействию долутегравирсодержащих схем. Для сравнения, показатели распространенности дефектов нервной трубки составляли 0,12% (14/11 300) в группе без долутегравира и 0,09% (61/66 057) в группе, не зараженной ВИЧ. Четыре случая, о которых сообщалось с долутегравиром, включали один случай с энцефалоцеле, анэнцефалией, миеломенингоцеле и iniencephaly. Ни у одного ребенка, рожденного от женщины, которая начала долутегравир во время беременности, не было дефекта нервной трубки (n = 2812).

Данные, проанализированные на сегодняшний день из других источников, включая APR, клинические испытания и постмаркетинговые данные, недостаточны для устранения риска дефектов нервной трубки с долутегравиром.

Ламивудин

На основании проспективных отчетов в АТР о более чем 12 000 воздействий ламивудина во время беременности, приводящих к живорождению (в том числе более 5000 экспонированных в первом триместре) не было никакой разницы между общим риском врожденных дефектов для ламивудина по сравнению с фоновым уровнем врожденных дефектов 2,7% в эталонной популяции MACDP в США. Распространенность дефектов при живорождении составила 3,0% (95% ДИ: от 2,6% до 3,5%) после первого триместра воздействия схем, содержащих ламивудин, и 2,9% (95% ДИ: 2,5%, 3,3%) после воздействия схемы, содержащей ламивудин, во втором / третьем триместре.

Фармакокинетика ламивудина была изучена у беременных женщин в течение 2 клинических испытаний, проведенных в Южной Африке. Испытания оценивали фармакокинетику у 16 женщин при 36-недельном беременности с использованием ламивудина 150 мг два раза в день с зидовудином, 10 женщин при 38-недельном беременности используют ламивудин по 150 мг два раза в день с зидовудином, и 10 женщин при 38-недельном беременности, использующих ламивудин по 300 мг два раза в день без других антиретровирусных препаратов. Эти испытания не были разработаны или приведены в действие для предоставления информации об эффективности. Концентрации ламивудина, как правило, были одинаковыми в образцах сыворотки матери, новорожденного и пуповины. У подгруппы субъектов образцы околоплодных вод были собраны после естественного разрыва мембран и подтвердили, что ламивудин проникает через плаценту у людей. На основании ограниченных данных при родах средние (диапазонные) концентрации амниотической жидкости в ламивудине были в 3,9 раза (в 1,2-12,8 раза) выше по сравнению с парной концентрацией материнской сыворотки (n = 8).

Данные о животных

Долутегравир

Долутегравир вводили перорально беременным крысам и кроликам (до 1000 мг / кг / день) в дни беременности 6–17 и 6–18 соответственно, а также крысам в день беременности 6 до дня лактации / послеродового периода 20. Никаких неблагоприятных воздействий на развитие эмбриона и плода (крысы и кролики) или до / после родов (крысы) до самой высокой тестируемой дозы не наблюдалось. Во время органогенеза, системные воздействия (AUC) долутегравир у кроликов был меньше, чем воздействие на людей при RHD, а у крыс - примерно в 50 раз больше, чем у людей при RHD. В исследовании до / послеродового развития крысы, снижение массы тела развивающегося потомства наблюдалось во время кормления грудью в дозе, токсичной для матери (примерно в 50 раз больше, чем воздействие на человека при RHD).

Ламивудин

Ламивудин вводили перорально беременным крысам (90, 600 и 4000 мг / кг / день) и кроликам (90, 300 и 1000 мг / кг / день и 15, 40 и 90 мг / кг / день) во время органогенеза (в дни беременности с 7 по 16 (крыса). Никаких признаков пороков развития плода из-за ламивудина не наблюдалось у крыс и кроликов в дозах, вызывающих концентрацию в плазме (Cmax) примерно в 35 раз выше, чем воздействие на человека при RHD. Доказательства ранней эмбриолетальности наблюдались у кролика при системном воздействии (AUC) аналогично тем, которые наблюдаются у людей, но не было никаких признаков этого эффекта у крысы при концентрации в плазме (Cmax) В 35 раз выше, чем воздействие на человека при RHD. Исследования на беременных крысах показали, что ламивудин передается плоду через плаценту. В исследовании фертильности / до и послеродового развития на крысах ламивудин вводили перорально в дозах 180, 900 и 4000 мг / кг / день (до спаривания до послеродового дня 20). В исследовании материнское введение ламивудина не повлияло на развитие потомства, включая фертильность и репродуктивную функцию.

Лактация

Сводка рисков

Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют матерям, инфицированным ВИЧ-1, в Соединенных Штатах не кормить грудью своих детей, чтобы избежать риска послеродовой передачи инфекции ВИЧ-1.

Ламивудин, компонент DOVATO, присутствует в материнском молоке. Неизвестно, присутствует ли долутегравир, компонент DOVATO, в материнском молоке. При введении кормящим крысам долутегравир присутствовал в молоке . Нет информации о влиянии DOVATO или компонентов DOVATO на грудного ребенка или о влиянии лекарств на выработку молока.

Из-за потенциальной возможности (1) передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных детей), (2) развития вирусной резистентности (у ВИЧ-позитивных детей) и (3) побочных реакций у грудного ребенка, аналогичных тем, которые наблюдаются у взрослых , проинструктируйте матерей не кормить грудью, если они получают DOVATO .

Данные

Данные о животных

Долутегравир был основным лекарственным компонентом, выделяемым с молоком кормящих крыс после однократной пероральной дозы 50 мг / кг в день лактации 10, с концентрациями молока, примерно в 1,3 раза превышающими концентрации в плазме матери, наблюдаемые через 8 часов после введения дозы.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Тестирование на беременность

Выполните тестирование на беременность у людей с детородным потенциалом до начала DOVATO

Контрацепция

Лицам с детородным потенциалом следует избегать использования DOVATO во время зачатия в течение первого триместра беременности из-за потенциального риска дефектов нервной трубки .

Консультирование лиц с детородным потенциалом, которые принимают DOVATO, для последовательного использования эффективной контрацепции.

Детская использования

Безопасность и эффективность DOVATO не были установлены у педиатрических пациентов.

Гериатрическое использование

Клинические испытания DOVATO не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые. В целом, следует проявлять осторожность при введении DOVATO у пожилых пациентов, что отражает большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии .

Почечная недостаточность

DOVATO не рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин, потому что DOVATO представляет собой комбинацию с фиксированной дозой, и дозировка отдельных компонентов не может быть скорректирована. Если для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин требуется снижение дозы ламивудина, компонента DOVATO, следует использовать отдельные компоненты.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы DOVATO не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (балл А или В по шкале Чайлд-Пью). Долутегравир не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (оценка Чайлд-Пью C); следовательно, DOVATO не рекомендуется для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Совместное управление с другими антиретровирусными препаратами

DOVATO - это полный режим лечения ВИЧ-1-инфекции; поэтому совместное введение с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-1-инфекции не рекомендуется . Информация о потенциальных взаимодействиях лекарств с другими антиретровирусными препаратами не предоставляется .

Потенциал для Довато влиять на другие наркотики

Долутегравир, компонент DOVATO, ингибирует почечные органические катионопроводы (OCT) 2 и мультидруговый и токсинный экструзионный транспортер (MATE) 1; таким образом, он может увеличивать концентрации лекарств в плазме, выводимых с помощью OCT2 или MATE1, таких как дофетилид и метформин .

Потенциал для других лекарств, чтобы повлиять на компоненты Dovato

Долутегравир метаболизируется уридиндифосфатом (UDP) -глюкуронозилтрансферазой (UGT) 1A1 с некоторым вкладом цитохрома P450 (CYP) 3A. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и P-гликопротеина (P) in vitro.

Препараты, которые индуцируют эти ферменты и переносчики, могут снижать концентрации долутегравира в плазме и снижать терапевтический эффект DOVATO . Совместное введение DOVATO и других препаратов, которые ингибируют эти ферменты, может увеличить концентрацию долутегравира в плазме.

Совместное введение долутегравира с поливалентными катионсодержащими продуктами может привести к снижению абсорбции долутегравира .

Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия

Исследования взаимодействия лекарств с DOVATO не проводились. Описанные лекарственные взаимодействия основаны на исследованиях, проведенных с долутегравиром или ламивудином при введении отдельно . Информация о потенциальных взаимодействиях лекарств с DOVATO представлена в таблице 5. Эти рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия лекарств, либо на прогнозируемых взаимодействиях из-за ожидаемой величины взаимодействия и вероятности серьезных нежелательных явлений или потери эффективности .

Таблица 5. Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия для DOVATO: изменения в дозе могут быть рекомендованы на основе испытаний лекарственного взаимодействия или прогнозируемых взаимодействий

Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах маркировки:

• Пациенты коинфицированы ВИЧ-1 и ВГВ .
• Реакции гиперчувствительности .
• Гепатотоксичность .
• Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом .
• Синдром иммунного восстановления .

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Оценка безопасности DOVATO у ВИЧ-1-инфицированных взрослых без истории антиретровирусного лечения и с вирусной нагрузкой плазмы ≤500 000 копий / мл РНК ВИЧ-1 во время скринингового визита основана на объединенном первичном анализе данных за 48 неделю из 2 идентичных, многоцентровые, двойные слепые, контролируемые испытания, GEMINI-1 и GEMINI-2. В общей сложности 1433 ВИЧ-1-инфицированных взрослых без истории антиретровирусного лечения были рандомизированы в долутегравир (TIVICAY) 50 мг плюс ламивудин (EPIVIR) 300 мг в виде полного режима один раз в день или TIVICAY 50 мг плюс комбинация с фиксированной дозой тенофовир дисопроксил фумарат (TDF).

Частота нежелательных явлений, приводящих к прекращению в объединенном анализе, составила 2% субъектов в обеих группах лечения. Наиболее распространенными побочными эффектами, приводящими к прекращению, были психические расстройства: <1% субъектов в обеих группах лечения.

Побочные реакции (все степени), наблюдаемые по меньшей мере у 2% субъектов в любой группе лечения объединенного анализа недели 48 из испытаний GEMINI-1 и GEMINI-2, представлены в таблице 2.

Побочные реакции, наблюдаемые для TIVICAY плюс EPIVIR в анализе объединенных данных GEMINI-1 и GEMINI-2 на 48 неделе, в целом соответствовали профилям побочных реакций и помутнениям для отдельных компонентов при введении с другими антиретровирусными средствами.

Таблица 2. Неблагоприятные реакции (все классы), о которых сообщалось в ≥2% субъектов в любой группе лечения у взрослых без истории антиретровирусного лечения в GEMINI-1 и GEMINI-2 (неделя 48, объединенный анализ)

Менее распространенные побочные реакции

Следующие побочные реакции произошли у <2% субъектов, получавших долутегравир плюс ламивудин, или в результате исследований, описанных в информации о назначении отдельных компонентов, TIVICAY (долутегравир) и EPIVIR (ламивудин). Некоторые события были включены из-за их серьезности и оценки потенциальных причинно-следственных связей.

Расстройства крови и лимфатических систем Анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Желудочно-кишечные расстройства : Дискомфорт в животе, боль в животе, метеоризм, боль в верхней части живота, рвота.

Общие сведения: Лихорадка.

Гепатобилиарные расстройства: Гепатит.

Расстройства иммунной системы: Гиперчувствительность, синдром восстановления иммунитета.

Опорно-двигательного аппарата: Миозит.

Расстройства нервной системы: Сонливость.

Психические расстройства : Тревога, ненормальные сны, депрессия. Суицидальные мысли, попытки, поведение или завершение; эти события наблюдались главным образом у субъектов с ранее существовавшим анамнезом депрессии или других психических заболеваний.

Почечные и мочевые расстройства: Почечная недостаточность.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : Зуд, сыпь.

Лабораторные аномалии

Отдельные лабораторные отклонения с ухудшающейся оценкой по сравнению с исходным уровнем и представляющие токсичность наихудшего уровня у ≥2% субъектов представлены в таблице 3. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, наблюдаемым для выбранных значений липидов, представлено в таблице 4.

Таблица 3. Отдельные лабораторные аномалии (2–4 классы; неделя 48 объединенные анализы) в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2

Таблица 4. Среднее изменение по сравнению с базовым уровнем в потерянных значениях липидов (неделя 48, объединенный анализ^a) в GEMINI-1 и GEMINI-2 Trials

Изменения в сывороточном креатинине

Было показано, что долутегравир повышает уровень креатинина в сыворотке крови из-за ингибирования канальцевой секреции креатинина без влияния на функцию клубочков почек . Повышение уровня креатинина в сыворотке крови происходило в течение первых 4 недель лечения в обеих группах и оставалось стабильным в течение 48 недель. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем 0,116 мг / дл и 0,154 мг / дл наблюдалось после 48 недель лечения TIVICAY плюс EPIVIR и TIVICAY плюс TRUVADA, соответственно. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время постмаркетингового опыта у пациентов, получавших режим долутегравира или ламивудина. Поскольку о постмаркетинговых реакциях сообщают добровольно от населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Тело как целое

Перераспределение / накопление жира в организме.

Эндокринный и метаболический

Гипергликемия.

Генеральный

Слабость.

Гемический и лимфатический

Анемия (включая чистую аплазию эритроцитов и тяжелые анемии, прогрессирующие при терапии).

Печеночный и поджелудочный

Лактоацидоз и стеатоз печени, панкреатит, обострения HBV после лечения .

Гепатобилиарные расстройства

Острая печеночная недостаточность, гепатотоксичность.

Гиперчувствительность

Анафилаксия, крапивница.

Расследования

Вес увеличен.

Скелетно-мышечная система

Артралгия, повышение КФК, мышечная слабость, миалгия, рабдомиолиз.

Нервная система

Парестезия, периферическая невропатия.

Кожа

Alopecia.

Не известно конкретного лечения передозировки с DOVATO. Если происходит передозировка, пациент должен быть под наблюдением и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение.

Долутегравир

Поскольку долутегравир тесно связан с белками плазмы, маловероятно, что он будет значительно удален диализом.

Ламивудин

Поскольку незначительное количество ламивудина было удалено с помощью (4-часового) гемодиализа, непрерывного амбулаторного перитонеального диализа и автоматического перитонеального диализа, неизвестно, обеспечит ли постоянный гемодиализ клиническую пользу в случае передозировки ламивудина.

Mechanism Of Action

DOVATO is a fixed-dose combination of the HIV-1 antiretroviral agents, dolutegravir and lamivudine .

Pharmacodynamics

Cardiac Electrophysiology

The effect of combination therapy as DOVATO or lamivudine given alone on the QT interval has not been studied. At a 250-mg suspension dose (exposures approximately 3–fold that of the 50-mg once-daily dose at steady state), dolutegravir given alone did not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

Effects Of Dolutegravir On Renal Function

No clinically significant dolutegravir exposure-response relationship on the glomerular filtration rate or effective renal plasma flow was observed. The effect of dolutegravir on renal function was evaluated in an open-label, randomized, 3-arm, parallel, placebo-controlled trial in healthy subjects (n = 37) who received dolutegravir 50 mg once daily (n = 12), dolutegravir 50 mg twice daily (n = 13), or placebo once daily (n = 12) for 14 days.

Pharmacokinetics

The Cmax, Ctrough, and AUCtau parameters of the components of DOVATO are provided in Table 6.

Table 6. Multiple-Dose Pharmacokinetic Parameters of the Components of DOVATO

The absorption, distribution, and elimination pharmacokinetic parameters of the components of DOVATO are provided in Table 7.

Table 7. Pharmacokinetic Properties of the Components of DOVATO

Specific Populations

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of the components of DOVATO were observed based on age, sex, or race. Pharmacokinetic data for dolutegravir and lamivudine in subjects aged 65 years and older are limited. The effect of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of DOVATO is unknown.

Drug Interaction Studies

Clinical Studies

No drug interaction studies were conducted with DOVATO. The drug interaction studies described below were conducted with dolutegravir or lamivudine when used alone. Table 8 summarizes the effects of dolutegravir on the pharmacokinetics of coadministered drugs. Table 9 summarizes the effect of other drugs on the pharmacokinetics of dolutegravir when used alone and Table 10 summarizes the effect of sorbitol on the pharmacokinetics of lamivudine when used alone.

Table 8. Effect of Dolutegravir on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of tenofovir (organic anion transporter (OAT)1 and OAT3 substrates) or para-amino hippurate (OAT1 and OAT3 substrates) were observed when coadministered with dolutegravir.

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of trimethoprim/sulfamethoxazole were observed when coadministered with lamivudine.

Table 9. Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Dolutegravir

Table 10. Effect of Sorbitol on the Pharmacokinetics of Lamivudine

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of lamivudine were observed when coadministered with trimethoprim (MATE1, MATE2-K, and OCT2 inhibitor)/sulfamethoxazole, interferon alfa, or ribavirin.

In Vitro Studies Where Drug Interaction Potential Was Not Further Evaluated Clinically

Dolutegravir

Dolutegravir does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A. Dolutegravir does not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4.

Dolutegravir is a substrate of UGT1A3 and UGT1A9. Dolutegravir does not inhibit UGT1A1 or UGT2B7.

Dolutegravir is a substrate of BCRP and P-gp. Dolutegravir does not inhibit P-gp, BCRP, bile salt export pump (BSEP), organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, multidrug resistance protein (MRP)2, or MRP4. Dolutegravir is not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.

Lamivudine

Lamivudine is a substrate of P-gp and BCRP. Lamivudine does not inhibit OATP1B1/3, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2, or OCT3.

Microbiology

Mechanism Of Action

Dolutegravir

Dolutegravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step of retroviral DNA integration which is essential for the HIV replication cycle. Strand transfer biochemical assays using purified recombinant HIV-1 integrase and pre-processed substrate DNA resulted in IC₅₀ values of 2.7 nM and 12.6 nM.

Lamivudine

Lamivudine is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5’-triphosphate metabolite, lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Antiviral Activity In Cell Culture

Dolutegravir

Dolutegravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 with mean concentrations of drug necessary to effect viral replication by 50 percent (EC₅₀) values of 0.5 nM (0.21 ng/mL) to 2.1 nM (0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and MT-4 cells.

Dolutegravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC₅₀ value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Dolutegravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of HIV-1 clinical isolates (3 in each group of M (clades A-G), and 3 in group O) with EC₅₀ values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM for HIV-1. Dolutegravir EC₅₀ values against three HIV-2 clinical isolates in PBMC assays ranged from 0.09 nM to 0.61 nM.

Lamivudine

The antiviral activity of lamivudine against HIV-1 was assessed in a number of cell lines including monocytes and PBMCs using standard susceptibility assays. EC₅₀ values were in the range of 3 to 15,000 nM (1 nM = 230 ng/mL). The EC₅₀ values of lamivudine against different HIV-1 clades (A-G) and group O viruses ranged from 1 to 120 nM, and against HIV-2 isolates from 3 to 120 nM in PBMCs.

Antiviral Activity In Combination With Other Antiviral Agents

Neither dolutegravir nor lamivudine were antagonistic to all tested anti-HIV agents.

Resistance

Cell Culture

Dolutegravir

Dolutegravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type HIV-1 strains and clades. Amino acid substitutions emerged in different passages; the substitution G118R emergence conferred decreased susceptibility to dolutegravir of 10-fold, while substitutions E92Q, S153F or Y, G193E, or R263K conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.

Lamivudine

HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184V or M184I amino acid change close to the active site of the viral RT. This variant arises both in cell culture and in HIV-1–infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy. Substitutions M184V or I confer high-level resistance to lamivudine.

Clinical Subjects

At Week 48, none of the 6 subjects in the dolutegravir plus lamivudine group or the 4 subjects in the dolutegravir plus TDF/FTC group who met the protocol-defined confirmed virologic withdrawal criteria across the pooled GEMINI-1 and GEMINI-2 trials had emergent INSTI- or NRTI-resistance substitutions.

Cross-Resistance

Dolutegravir

The susceptibility of dolutegravir was tested against 60 INSTI-resistant site-directed mutant HIV-1 viruses (28 with single substitutions and 32 with 2 or more substitutions). The single INSTI-resistance substitutions T66K, I151L, and S153Y conferred a >2-fold decrease in dolutegravir susceptibility (range: 2.3-fold to 3.6-fold from reference). Combinations of multiple substitutions T66K/L74M; E92Q/N155H; G140C/Q148R; G140S/Q148H, R or K; Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148, and substitutions at E138/G140/Q148 showed a >2-fold decrease in dolutegravir susceptibility (range: 2.5-fold to 21-fold from reference).

Lamivudine

Cross-resistance conferred by the M184V or I RT has been observed within the NRTI class of antiretroviral agents. The M184V or I substitution confers resistance to emtricitabine and to abacavir, which selects M184V or I plus additional RT substitutions K65R, L74V, and Y115F. Zidovudine maintains its antiretroviral activities against lamivudine-resistant HIV-1. Abacavir and tenofovir maintain antiretroviral activity against lamivudine-resistant HIV-1 harboring only the M184V or I substitution.

Clinical Studies

Clinical Trials In Adult Subjects

The efficacy of DOVATO is supported by data from 2 randomized, double-blind, controlled trials (GEMINI-1 (NCT02831673) and GEMINI-2 (NCT02831764)) in HIV–1-infected adults with no antiretroviral treatment history.

GEMINI-1 and GEMINI-2 are identical 148-week, Phase 3, randomized, multicenter, parallel-group, non-inferiority trials. A total of 1,433 HIV-1–infected adults with no antiretroviral treatment history received treatment in the trials. Subjects were enrolled with a screening plasma HIV-1 RNA of 1,000 to ≤500,000 copies/mL and without evidence of major resistance-associated mutations or evidence of HBV infection. Subjects were randomized to receive a 2-drug regimen of TIVICAY 50 mg plus EPIVIR 300 mg administered once daily or TIVICAY 50 mg plus fixed-dose TRUVADA administered once daily. The primary efficacy endpoint for each GEMINI trial was the proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48 (Snapshot algorithm) who were randomized and treated.

At baseline, in the pooled analysis, the median age of subjects was 33 years, 15% female, 68% white, 9% were CDC Stage 3 (AIDS), the median plasma HIV-1 RNA was 4.4 log10 copies/mL, 20% had HIV-1 RNA >100,000 copies/mL, the median CD4+ cell count was 432 cells/mm³, and 8% had CD4+ cell count ≤200 cells/mm³; these characteristics were similar between trials and treatment arms within each trial.

The primary endpoint and other outcomes (including outcomes by key baseline covariates) for the pooled GEMINI-1 and GEMINI-2 trials are shown in Table 11. The results of the pooled analysis are consistent with the results from the individual trials, for which the primary endpoint (difference in proportion <50 copies/mL plasma HIV-1 RNA at Week 48 based on the Snapshot algorithm for TIVICAY plus EPIVIR versus TIVICAY plus TRUVADA) was met. The adjusted difference was -2.6 (95% CI: -6.7; 1.5) for GEMINI-1 and -0.7 (95% CI: -4.3; 2.9) for GEMINI-2 with a prespecified non-inferiority margin of 10%. At Week 48, no subjects had any detectable treatment-emergent substitutions associated with resistance to dolutegravir or NRTIs.

Table 11. Pooled Virologic Outcomes of Randomized Treatment of HIV-1–Infected Adults with No Antiretroviral Treatment History in GEMINI-1 and GEMINI-2 Trials at Week 48 (Snapshot Algorithm)

Virologic outcomes by baseline CD4+ (cells/mm³) in GEMINI-1 and GEMINI-2 are shown in Table 12. In both trials, lower response rates (HIV-1 RNA <50 copies/mL) were observed in subjects with baseline CD4+ ≤200 cells/mm³. These findings were seen irrespective of baseline plasma HIV-1 RNA.

Table 12. Virologic Outcomes by Baseline CD4+ in GEMINI-1 and GEMINI-2 Trials at Week 48 (Snapshot Algorithm)

³ для группы, получающей TIVICAY плюс EPIVIR и 217 клеток / мм³ для группы, получающей TIVICAY плюс TRUVADA .

Дозировка форм и сильных сторон

Таблетки DOVATO представляют собой овальные, двояковыпуклые, белые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, на одном лице нанесены надписи «SV 137». Каждая таблетка содержит 50 мг долутегравира и 300 мг ламивудина.

Хранение и обработка

Каждая таблетка DOVATO содержит 50 мг долутегравира в виде долутегравира натрия и 300 мг ламивудина и представляет собой овальную, двояковыпуклую, белую таблетку, покрытую пленочной оболочкой, с нанесенным надписью «SV 137» на одном лице.

Бутылка 30 таблеток с детской устойчивой крышкой NDC 49702-246-13.

Хранить при температуре ниже 30 ° C (86 ° F).

Изготовлено для: gsk, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709. Пересмотрено: апрель 2019 г