Dosara D

Досара Д

Гидрохлоротиазид, Валсартан

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых.

Комбинация фиксированных доз Dosara D показана пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при монотерапии валсартаном или гидрохлоротиазидом.

Дозировка

Рекомендуемая доза Dosara D 80/12, 5 мг составляет одну таблетку, покрытую пленкой, один раз в день. Рекомендуется титрование дозы с использованием отдельных компонентов. В каждом случае следует проводить повышенное титрование отдельных компонентов до следующей дозы, чтобы снизить риск развития гипотензии и других нежелательных явлений.

При клинически целесообразном прямом переходе от монотерапии к фиксированной комбинации может быть рассмотрено у пациентов, чье артериальное давление недостаточно контролируется на монотерапии валсартаном или гидрохлоротиазидом, при условии соблюдения рекомендуемой последовательности титрования дозы для отдельных компонентов.

Клинический ответ на Дозару Д следует оценивать после начала терапии, и если артериальное давление остается неконтролируемым, дозу можно увеличить, увеличив любой из компонентов до максимальной дозы Дозары Д 320 мг/25 мг.

Антигипертензивный эффект в значительной степени присутствует в течение 2 недель.

У большинства пациентов максимальный эффект наблюдается в течение 4 недель. Однако у некоторых пациентов может потребоваться лечение в течение 4-8 недель. Это следует учитывать при титровании дозы.

Способ применения

Dosara D можно принимать с пищей или без нее и следует вводить с водой.

Особые группы населения

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Из-за гидрохлоротиазидного компонента Дозара Д противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин) и анурией.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы гидрохлоротиазида не требуется. Из-за компонента валсартана Дозара Д противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или с билиарным циррозом и холестазом.

Пожилые люди

Никакой коррекции дозы не требуется у пациентов пожилого возраста.

Педиатрические пациенты

Дозара Д не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

- Тяжелая печеночная недостаточность, билиарный цирроз и холестаз.

* Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин), анурия.

Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия.

* Одновременное применение Dosara D с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Изменения электролитов в сыворотке крови

Валсартан

Не рекомендуется одновременное применение с добавками калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими средствами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.). По мере необходимости следует проводить мониторинг калия.

Гидрохлоротиазид

Сообщалось о гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид. Рекомендуется частый контроль уровня калия в сыворотке крови.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, было связано с гипонатриемией и гипохлоремическим алкалозом. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, повышают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Экскреция кальция снижается тиазидными диуретиками. Это может привести к гиперкальциемии.

Как и у любого пациента, получающего диуретическую терапию, периодическое определение электролитов сыворотки крови должно проводиться с соответствующими интервалами.

Пациенты с дефицитом натрия и/или объема

Пациенты, получающие тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, должны наблюдаться при наличии клинических признаков дисбаланса жидкости или электролитов.

С тяжелым дефицитом натрия, вызванным применением и/или истощенных пациентов, например, тех, кто получает высокие дозы диуретиков, симптоматическая артериальная гипотензия может возникать в редких случаях после начала терапии с Dosara Д. натрия и/или объема истощение должны быть скорректированы перед началом лечения Dosara Д.

Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или другими состояниями со стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента было связано с олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в редких случаях-с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или постинфарктом миокарда всегда должна включать оценку функции почек. Применение Дозара Д у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью не установлено.

Следовательно, нельзя исключать, что из-за ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы применение Дозара Д также может быть связано с нарушением функции почек. Дозара Д не следует применять у этих пациентов.

Стеноз почечной артерии

Дозара Д не следует применять для лечения артериальной гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, так как мочевина крови и креатинин сыворотки крови могут повышаться у таких пациентов.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом не должны получать Дозару Д, так как их ренин-ангиотензиновая система не активирована.

Стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и при применении всех других вазодилататоров, особая осторожность показана пациентам, страдающим аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМ).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек с клиренсом креатинина >30 мл/мин коррекция дозы не требуется. При применении Дозара Д у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется периодический контроль уровня калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Трансплантация почки

В настоящее время нет опыта безопасного применения Дозара Д у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью без холестаза, Dosara D следует использовать с осторожностью . Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, так как незначительные изменения жидкого и электролитного баланса могут вызвать печеночную кому.

История ангионевротического отека

Ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовой щели, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, был зарегистрирован у пациентов, получавших валсартан, некоторые из этих пациентов ранее испытывали ангионевротический отек при применении других препаратов, включая ингибиторы АПФ. Дозара Д следует немедленно прекратить у пациентов, у которых развивается ангионевротический отек, и Дозара Д не следует повторно вводить.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, усиливают или активируют системную красную волчанку.

Другие метаболические нарушения

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. У больных сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств.

Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений кальциевого обмена. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о лежащем в основе гиперпаратиреоза. Тиазиды следует отменить до проведения тестов на функцию паращитовидной железы.

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если во время лечения возникает реакция фоточувствительности, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное введение мочегонного средства считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки от солнца или искусственного УФА.

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АИИРАс) не следует назначать во время беременности. Если продолжение терапии АИИРАСОМ не считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные методы лечения, которые имеют установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При выявлении беременности лечение препаратом АЙИРАс следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Общие

Следует соблюдать осторожность у пациентов, которые ранее проявляли повышенную чувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II. Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятны у пациентов с аллергией и астмой.

Острая закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, сульфаниламид, был связан с идиосинкразической реакцией, приводящей к острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Нелеченная остроугольная закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения.

Основное лечение заключается в том, чтобы как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Возможно, потребуется срочное медицинское или хирургическое лечение, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать наличие в анамнезе аллергии на сульфаниламид или пенициллин.

Двойная блокада Ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокадная терапия считается абсолютно необходимой, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля функции почек, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Никаких исследований по влиянию Dosara D на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами не проводилось. При управлении транспортными средствами или эксплуатации машин следует учитывать, что иногда может возникать головокружение или усталость.

Побочные лекарственные реакции, описанные в клинических испытаниях и лабораторных исследованиях, чаще встречающиеся при применении валсартана плюс гидрохлоротиазида по сравнению с плацебо, а также индивидуальные постмаркетинговые отчеты представлены ниже в зависимости от класса системных органов. Побочные лекарственные реакции, которые, как известно, возникают при индивидуальном применении каждого компонента, но которые не были замечены в клинических испытаниях, могут возникать во время лечения валсартаном/ гидрохлоротиазидом.

Побочные Лекарственные Реакции

Побочные лекарственные реакции ранжируются по частоте, наиболее частые в первую очередь, используя следующее соглашение: очень распространенные (> 1/10), распространенные (от> 1/100 до < 1/10), необычные (от> 1/1 000 до < 1/100), редкие (от> 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000), неизвестные (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

В рамках каждой частотной группы побочные реакции на лекарственные препараты ранжируются в порядке убывания их серьезности.

Таблица 1. Частота побочных реакций при применении валсартана/гидрохлоротиазида

Дополнительная информация об отдельных компонентах

Побочные реакции, о которых ранее сообщалось с одним из отдельных компонентов, также могут быть потенциальными нежелательными эффектами при применении Dosara D, даже если они не наблюдались в клинических испытаниях или в постмаркетинговый период.

Таблица 2. Частота побочных реакций при применении валсартана

Таблица 3. Частота побочных реакций при применении гидрохоротиазида

Гидрохлоротиазид широко назначается в течение многих лет, часто в более высоких дозах, чем те, которые вводятся с Дозарой D. У пациентов, получавших монотерапию тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, были зарегистрированы следующие побочные реакции:

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Симптомы

Передозировка валсартаном может привести к выраженной гипотензии, которая может привести к угнетенному уровню сознания, коллапсу кровообращения и/или шоку. Кроме того, из-за передозировки гидрохлоротиазидного компонента могут возникнуть следующие признаки и симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия и электролитные нарушения, связанные с сердечной аритмией и мышечными спазмами.

Лечение

Терапевтические меры зависят от времени приема пищи, типа и тяжести симптомов, при этом первостепенное значение имеет стабилизация состояния кровообращения.

Если возникает гипотензия, пациента следует поместить в положение лежа на спине и быстро ввести соль и объемные добавки.

Валсартан не может быть выведен с помощью гемодиализа из-за его сильного связывания с плазмой, в то время как клиренс гидрохлоротиазида будет достигнут с помощью диализа.

Фармакотерапевтическая группа: антагонисты ангиотензина II и диуретики, валсартан и диуретики, код АТС: C09D A03

Валсартан/гидрохлоротиазид

Досара Д 80/12.5 мг Таблетки только:

В двойном слепом рандомизированном исследовании с активным контролем у пациентов, не получавших адекватно гидрохлоротиазид 12,5 мг, наблюдалось значительно большее среднее снижение систолического/диастолического АД при комбинации валсартан/гидрохлоротиазид 80/12, 5 мг (14,9/11,3 мм рт.ст.) по сравнению с гидрохлоротиазидом 12,5 мг (5,2/2,9 мм рт. ст.) и гидрохлоротиазидом 25 мг (6,8/5,7 мм рт. ст.). Кроме того, значительно больший процент пациентов ответил (диастолическое АД <90 мм рт.ст.или снижение >10 мм рт. ст.) валсартаном/гидрохлоротиазидом 80/12, 5 мг (60%) по сравнению с гидрохлоротиазидом 12,5 мг (25%) и гидрохлоротиазидом 25 мг (27%).

В двойном слепом рандомизированном исследовании с активным контролем у пациентов, не получавших адекватно валсартан 80 мг, наблюдалось значительно большее среднее снижение систолического/диастолического АД при комбинации валсартан/гидрохлоротиазид 80/12, 5 мг (9,8/8,2 мм рт. ст.) по сравнению с валсартаном 80 мг (3,9/5,1 мм рт. ст.) и валсартаном 160 мг (6,5/6,2 мм рт. ст.). Кроме того, значительно больший процент пациентов ответил (диастолическое АД <90 мм рт.ст.или снижение >10 мм рт. ст.) валсартаном/гидрохлоротиазидом 80/12, 5 мг (51%) по сравнению с валсартаном 80 мг (36%) и валсартаном 160 мг (37%).

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом факторном исследовании, сравнивавшем различные комбинации доз валсартана/гидрохлоротиазида с их соответствующими компонентами, наблюдалось значительно большее среднее снижение систолического/диастолического АД при комбинации валсартана/гидрохлоротиазида 80/12.5 мг (16.5/11.8 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо (1.9/4.1 мм рт. ст.) и оба гидрохлоротиазида 12.5 мг (7.3/7.2 мм рт. ст.) и валсартан 80 мг (8.8/8.6 мм рт. ст.). Кроме того, значительно больший процент пациентов ответили (диастолическое АД <90 мм рт. ст. или снижение >10 мм рт. ст.) валсартаном/гидрохлоротиазидом 80/12.5 мг (64%) по сравнению с плацебо (29%) и гидрохлоротиазидом (41%)

Dosara D 160/12.5 мг и 160/25 мг Только таблетки:

В двойном слепом рандомизированном исследовании с активным контролем у пациентов, не получавших адекватно гидрохлоротиазид 12,5 мг, наблюдалось значительно большее среднее снижение систолического/диастолического АД при комбинации валсартан/ гидрохлоротиазид 160/12, 5 мг (12,4/7,5 мм рт.ст.) по сравнению с гидрохлоротиазидом 25 мг (5,6/2,1 мм рт. ст.). Кроме того, значительно больший процент пациентов ответил (АД <140/90 мм рт.ст.или снижение САД >20 мм рт. ст. или снижение ДАД >10 мм рт. ст.) валсартаном/гидрохлоротиазидом 160/12, 5 мг (50%) по сравнению с гидрохлоротиазидом 25 мг (25%).

В двойном слепом рандомизированном исследовании с активным контролем у пациентов, не получавших адекватно валсартан 160 мг, наблюдалось значительно большее среднее снижение систолического/диастолического АД как при комбинации валсартан/гидрохлоротиазид 160/25 мг (14.6/11.9 мм рт. ст.) и валсартан/гидрохлоротиазид 160/12.5 мг (12.4/10.4 мм рт. ст.) по сравнению с валсартаном 160 мг (8.7/8.8 мм рт. ст.). Разница в снижении АД между 160/25 мг и 160/12 мг.дозы 5 мг также достигли статистической значимости. Кроме того, значительно больший процент пациентов ответил (диастолическое АД <90 мм рт. ст. или снижение >10 мм рт. ст.) на валсартан/гидрохлоротиазид 160/25 мг (68%) и 160/12 мг (68%)..5 мг (62%) по сравнению с валсартаном 160 мг (49%)

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом факторном исследовании, сравнивавшем различные комбинации доз валсартана/гидрохлоротиазида с их соответствующими компонентами, наблюдалось значительно большее среднее снижение систолического/диастолического АД при комбинации валсартана/гидрохлоротиазида 160/12.5 мг (17.8/13.5 мм рт. ст.) и 160/25 мг (22.5/15.3 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо (1.9/4.1 мм рт. ст.) и соответствующие монотерапии, i.е., гидрохлоротиазид 12.5 мг (7.3/7.2 мм рт. ст.), гидрохлоротиазид 25 мг (12.7/9.3 мм рт. ст.) и валсартан 160 мг (12.1/9.4 мм рт. ст.). Кроме того, значительно больший процент пациентов ответил (диастолическое АД <90 мм рт. ст. или снижение >10 мм рт. ст.) валсартаном/гидрохлоротиазидом 160/25 мг (81%) и валсартаном/гидрохлоротиазидом 160/12 мг (81%)..5 мг (76%) по сравнению с плацебо (29%) и соответствующими монотерапии, я.е., гидрохлоротиазид 12.5 мг (41%), гидрохлоротиазид 25 мг (54%) и валсартан 160 мг (59%)

Дозара Д 80/12.5 мг, 160/12.5 мг и 160/25 мг Таблетки:

Дозозависимое снижение содержания калия в сыворотке крови наблюдалось в контролируемых клинических исследованиях с применением валсартана гидрохлоротиазида. Снижение уровня калия в сыворотке крови происходило чаще у пациентов, получавших 25 мг гидрохлоротиазида, чем у пациентов, получавших 12,5 мг гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических испытаниях с валсартаном/гидрохлоротиазидом калий-понижающий эффект гидрохлоротиазида был ослаблен калийсберегающим эффектом валсартана.

Благотворное влияние валсартана в комбинации с гидрохлоротиазидом на сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость в настоящее время неизвестно.

Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Валсартан

Валсартан является перорально активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (Ang II). Он действует избирательно на АТ₁ рецепторный подтип, который отвечает за известное действие ангиотензина II. Повышенный уровень Анг II в плазме крови после АТ₁ блокада рецепторов валсартаном может стимулировать разблокированный АТ₂ рецептор, который, по-видимому, уравновешивает действие АТ₁ рецептор. Валсартан не проявляет никакой частичной агонистической активности в АТ₁ рецептор и имеет гораздо (примерно в 20 000 раз) большее сродство к АТ₁ рецепторы, чем на₂ рецептор. Известно, что Валсартан не связывается и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы.

Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, которая преобразует Ang I в Ang II и деградирует брадикинин. Поскольку нет эффекта на АПФ и нет потенцирования брадикинина или вещества Р, антагонисты ангиотензина II вряд ли будут связаны с кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота сухого кашля была достоверно выше (Р <0.05) ниже у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, получавших ингибитор АПФ (2.6% против 7.9% соответственно). В клиническом исследовании пациентов с сухим кашлем в анамнезе во время терапии ингибиторами АПФ, 19.5% испытуемых, получавших валсартан и 19.0% из тех, кто получал тиазидное мочегонное средство, испытывали кашель по сравнению с 68.5% из тех, кто получал ингибитор АПФ (Р <0.05).

Введение валсартана пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления без влияния на частоту пульса. У большинства пациентов после введения однократной пероральной дозы начало антигипертензивной активности наступает в течение 2 часов, а пик снижения артериального давления достигается в течение 4-6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов после приема препарата. При повторном приеме максимальное снижение артериального давления при любой дозе обычно достигается в течение 2-4 недель и сохраняется в течение длительной терапии. В сочетании с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления.

Резкая отмена валсартана не была связана с отскоком артериальной гипертензии или другими неблагоприятными клиническими явлениями.

Было показано, что у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией валсартан снижает экскрецию альбумина с мочой. Исследование MARVAL (Снижение микроальбуминурии с Валсартаном) оценивало снижение экскреции альбумина с мочой (ОАЭ) с валсартаном (80-160 мг/од) по сравнению с амлодипином (5-10 мг/од) у 332 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (средний возраст: 58 лет, 265 мужчин) с микроальбуминурией (валсартан: 58 Мкг/мин, амлодипин: 55.4 Мкг/мин), нормальное или высокое кровяное давление и с сохраненной функцией почек (креатинин крови <120 Мкмоль/л). Через 24 недели ЭЭА была снижена (р <0.001) на 42% (-24.2 Мкг/мин, 95% ДИ: -40.от 4 до -19.1) с валсартаном и примерно 3% (-1.7 Мкг/мин, 95% ДИ: -5.от 6 до 14.9) с амлодипином, несмотря на сходные темпы снижения артериального давления в обеих группах. В исследовании Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) дополнительно изучалась эффективность валсартана в снижении ОА у 391 пациента с артериальной гипертензией (АД=150/88 мм рт. ст.) с сахарным диабетом 2 типа, альбуминурией (среднее значение = 102 Мкг/мин, 20-700 Мкг/мин) и сохраненной функцией почек (среднее значение креатинина сыворотки крови = 80 Мкмоль/л). Пациенты были рандомизированы на одну из 3 доз валсартана (160, 320 и 640 мг/од) и получали лечение в течение 30 недель. Целью исследования явилось определение оптимальной дозы валсартана для снижения ЭА у больных артериальной гипертензией с сахарным диабетом 2 типа. Через 30 недель процентное изменение ОАЭ было значительно снижено на 36% по сравнению с исходным уровнем при приеме валсартана 160 мг (95% ДИ: 22-47%) и на 44% при приеме валсартана 320 мг (95% ДИ: 31-54%). Был сделан вывод, что 160-320 мг валсартана приводили к клинически значимому снижению ЭА у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (продолжающееся исследование Телмисартана отдельно и в комбинации с Рамиприлом Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

ONTARGET-это исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками повреждения конечных органов. ВА НЕФРОН-Д было проведено исследование у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значительного положительного влияния на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая их сходные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) - исследование, предназначенное для проверки пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или и тем, и другим. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт были численно более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, а нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, представляющие интерес (гиперкалиемия, гипотензия и дисфункция почек), чаще регистрировались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Гидрохлоротиазид

Место действия тиазидных диуретиков находится преимущественно в дистальном извитом канальце почки. Было показано, что в коре почек имеется высокоаффинный рецептор в качестве основного места связывания тиазидного диуретического действия и ингибирования транспорта NaCl в дистальном извитом канальце. Способ действия тиазидов заключается в ингибировании Na Cl^- symporter возможно конкурируя за Cl^- таким образом, воздействуя на механизмы реабсорбции электролитов:непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлорида примерно в равной степени, и опосредованно этим мочегонным действием уменьшая объем плазмы с последующим повышением активности ренина плазмы, секреции альдостерона и потери калия с мочой, а также снижением содержания калия в сыворотке крови. Ренин-альдостероновая связь опосредуется ангиотензином II, поэтому при одновременном применении валсартана снижение содержания калия в сыворотке крови менее выражено, чем при монотерапии гидрохлоротиазидом.

Валсартан/гидрохлоротиазид

Системная доступность гидрохлоротиазида снижается примерно на 30% при одновременном применении с валсартаном. Кинетика валсартана не оказывает заметного влияния на одновременное применение гидрохлоротиазида. Это наблюдаемое взаимодействие не оказывает влияния на комбинированное применение валсартана и гидрохлоротиазида, поскольку контролируемые клинические испытания показали явный антигипертензивный эффект, больший, чем тот, который был получен либо с одним активным веществом, либо с плацебо.

Валсартан

Поглощение

После перорального приема только валсартана пиковые концентрации валсартана в плазме крови достигаются через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. Пища снижает воздействие (измеряемое AUC) валсартана примерно на 40% и пиковую концентрацию в плазме крови (C_{максимум}) примерно на 50%, хотя примерно через 8 ч после дозирования концентрация валсартана в плазме крови одинакова для групп натощак и натощак. Однако это снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, и поэтому валсартан можно назначать как с пищей, так и без нее.

Распределение

Установившийся объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет около 17 литров, что указывает на то, что валсартан не распределяется в тканях экстенсивно. Валсартан сильно связывается с белками сыворотки крови (94-97%), главным образом с сывороточным альбумином.

Биотрансформация

Валсартан не подвергается биотрансформации в высокой степени, так как только около 20% дозы восстанавливается в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Устранение

Валсартан показывает многоэкспоненциальную кинетику распада (t_½α <1 ч и т_½ÃÎ около 9 ч). Валсартан в основном выводится с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы), главным образом в неизмененном виде. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а его почечный клиренс-0,62 л/ч (около 30% от общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Поглощение

Абсорбция гидрохлоротиазида после приема внутрь происходит быстро (т_{максимум} около 2 ч). Увеличение средней AUC линейно и пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне.

Влияние пищи на всасывание гидрохлоротиазида, если таковое имеется, имеет мало клинического значения. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70% после перорального приема.

Распределение

Кажущийся объем распределения составляет 4-8 л/кг.

Циркулирующий гидрохлоротиазид связывается с белками сыворотки крови (40-70%), главным образом с сывороточным альбумином. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах примерно в 3 раза выше уровня в плазме.

Устранение

Гидрохлоротиазид выводится преимущественно в неизмененном виде. Гидрохлоротиазид выводится из плазмы с периодом полувыведения в среднем от 6 до 15 часов в терминальной фазе выведения. Кинетика гидрохлоротиазида при повторном приеме не изменяется, а накопление его минимально при дозировке один раз в день. Более 95% поглощенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечные канальцы.

Особые группы населения

Пожилые люди

Несколько более высокое системное воздействие валсартана наблюдалось у некоторых пожилых пациентов, чем у молодых, однако это не имело никакого клинического значения.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается как у здоровых, так и у пожилых пациентов с артериальной гипертензией по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Нарушение функции почек

При рекомендуемой дозе Dosara D коррекция дозы не требуется для пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 30-70 мл/мин.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин) и пациентов, находящихся на диализе, отсутствуют данные по дозаре D. Валсартан сильно связывается с белками плазмы и не удаляется диализом, в то время как клиренс гидрохлоротиазида достигается диализом.

При наличии почечной недостаточности средние пиковые уровни гидрохлоротиазида в плазме крови и AUC повышаются, а скорость экскреции с мочой снижается. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью наблюдалось 3-кратное увеличение AUC гидрохлоротиазида. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдалось 8-кратное увеличение AUC. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

В фармакокинетическом исследовании у пациентов с легкой (n=6) и умеренной (n=5) печеночной дисфункцией воздействие валсартана было увеличено примерно в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нет данных о применении валсартана у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией. Заболевания печени существенно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Антагонисты ангиотензина II и диуретики, валсартан и диуретики, код АТС: C09D A03

Потенциальная токсичность комбинации валсартан - гидрохлоротиазид после перорального приема была исследована на крысах и мартышках в исследованиях продолжительностью до шести месяцев. Не было обнаружено никаких данных, исключающих применение терапевтических доз у человека.

Изменения, вызванные комбинацией в исследованиях хронической токсичности, скорее всего, были вызваны компонентом валсартана. Токсикологическим органом-мишенью была почка, причем реакция была более выраженной у мартышки, чем у крысы. Эта комбинация приводила к повреждению почек (нефропатия с канальцевой базофилией, повышение уровня мочевины в плазме, креатинина в плазме и калия в сыворотке крови, увеличение объема мочи и мочевых электролитов с 30 мг/кг/сут валсартана до 9 мг/кг/сут гидрохлоротиазида у крыс и 10 3 мг/кг/сут у мартышек), вероятно, за счет изменения почечной гемодинамики.. Эти дозы у крыс, соответственно, составляют 0.9 и 3.5-кратная максимальная рекомендуемая человеческая доза (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг/м² основа. Эти дозы у мартышек, соответственно, представляют собой 0,3 и 1,2-кратную максимальную рекомендуемую человеческую дозу (МРГД) валсартана и гидрохлоротиазида в мг/м² основа. (Расчеты предполагают пероральную дозу валсартана 320 мг/сут в комбинации с гидрохлоротиазидом 25 мг/сут и пациентом весом 60 кг.)

Высокие дозы комбинации валсартан - гидрохлоротиазид вызывали снижение показателей эритроцитов (количество эритроцитов, гемоглобин, гематокрит) со 100 до 31 мг/кг/сут у крыс и 30 до 9 мг/кг/сут у мартышек. Эти дозы у крыс, соответственно, в 3,0 и 12 раз превышают максимальную рекомендуемую человеческую дозу (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг/м² основа. Эти дозы у мартышек, соответственно, в 0,9 и 3,5 раза превышают максимальную рекомендуемую человеческую дозу (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг/м² основа. (Расчеты предполагают пероральную дозу валсартана 320 мг/сут в комбинации с гидрохлоротиазидом 25 мг/сут и пациентом весом 60 кг).

У мартышек наблюдалось повреждение слизистой оболочки желудка (от 30 до 9 мг/кг/сут). Комбинация также приводила в почках к гиперплазии афферентных атериол (от 600 до 188 мг/кг/сут у крыс и от 30 до 9 мг/кг/сут у мартышек). Эти дозы у мартышек, соответственно, в 0,9 и 3,5 раза превышают максимальную рекомендуемую человеческую дозу (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг/м² основа. Эти дозы у крыс, соответственно, в 18 и 73 раза превышают максимальную рекомендуемую человеческую дозу (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг/м² основа. (Расчеты предполагают пероральную дозу валсартана 320 мг/сут в комбинации с гидрохлоротиазидом 25 мг/сут и пациентом весом 60 кг).

Вышеупомянутые эффекты, по-видимому, обусловлены фармакологическими эффектами высоких доз валсартана (блокада ангиотензин II-индуцированного ингибирования высвобождения ренина со стимуляцией ренинпродуцирующих клеток), а также возникают при применении ингибиторов АПФ. Эти данные, по-видимому, не имеют никакого отношения к применению терапевтических доз валсартана у людей.

Комбинация валсартан - гидрохлоротиазид не была проверена на мутагенность, хромосомный разрыв или канцерогенность, поскольку нет никаких доказательств взаимодействия между этими двумя веществами. Однако эти тесты были проведены отдельно с валсартаном и гидрохлоротиазидом и не дали никаких доказательств мутагенности, хромосомной поломки или канцерогенности.

У крыс материнские токсические дозы валсартана (600 мг/кг/сут) в последние дни беременности и лактации приводили к снижению выживаемости, снижению прироста массы тела и задержке развития (отслойка пинны и открытие ушного канала) у потомства. Эти дозы у крыс (600 мг/кг/сут) примерно в 18 раз превышают максимальную рекомендуемую человеческую дозу на мг/м² базис (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сут и больного весом 60 кг). Аналогичные результаты были получены при применении валсартана/гидрохлоротиазида у крыс и кроликов. В исследованиях эмбрионально-фетального развития (сегмент II) с валсартаном/гидрохлоротиазидом у крыс и кроликов не было никаких доказательств тератогенности, однако наблюдалась фетотоксичность, связанная с материнской токсичностью.

Непригодный.

Никаких специальных инструкций по использованию/обращению.