Diovan HCT

Лекарственные Формы И Сильные Стороны

80/12.5 мг таблеток, отпечатанных CG/HGH (Сторона 1/Сторона 2)
160/12.5 мг таблетки, отпечатанные CG/HHH
160/25 мг таблетки, отпечатанные NVR/HXH
320/12.5 мг таблетки, отпечатанные NVR/HIL
таблетки 320/25 мг, отпечатанные NVR/CTI

Хранение И Погрузочно-Разгрузочные Работы

Диован HCT (валсартан и гидрохлоротиазид, USP) выпускается в виде не забитых таблеток, содержащих валсартан/гидрохлоротиазид 80/12, 5 мг, 160/12, 5 мг, 160/25 мг, 320/12, 5 мг и 320/25 мг. Сильные стороны доступны следующим образом.

Таблетка 80/12.5 мг - Светло-оранжевый, овалоидный, со слегка выпуклыми гранями, дебоссированными CG с 1 стороны и HGH с другой.

Бутылок по 90...........................................................НДЦ 0078-0314-34

Таблетка 160/12.5 мг - Темно-красный, овалоидный, со слегка выпуклыми гранями, дебоссированными CG на 1 стороне и HHH на другой стороне.

Бутылок по 90............................................................НДЦ 0078-0315-34
Единичная доза (блистерная упаковка по 30 штук)................................ НДЦ 0078-0315-15

160/25 мг таблетки - Коричнево-оранжевый, овалоидный, со слегка выпуклыми гранями дебоссированный NVR с 1 стороны и HXH с другой стороны.

Бутылок по 90............................................................НДЦ 0078-0383-34
Единичная доза (блистерная упаковка по 30 штук)..................................НДЦ 0078-0383-15

Таблетка 320/12.5 мг - Розовый, овалоидный, со скошенным краем, дебоссированный NVR с 1 стороны и HIL с другой.

Бутылок по 90............................................................НДЦ 0078-0471-34
Единичная доза (блистерная упаковка по 30 штук)..................................НДЦ 0078-0471-15

320/25 мг таблетки - Желтый, овалоидный, со скошенным краем, дебоссированный NVR с 1 стороны и CTI с другой.

Бутылок по 90............................................................НДЦ 0078-0472-34
Единичная доза (блистерная упаковка по 30 штук)..................................НДЦ 0078-0472-15

Хранить при температуре 25°C (77°F), экскурсии разрешены до 15-30°C (59-86°F).

Беречь от влаги.

Дозировать в герметичном контейнере (USP).

Распространено: Novartis Фармацевтическая корпорация, Ист-Ганновер, Нью-Джерси 07936. Редакция: Июль 2015

Диован HCT (валсартан и гидрохлоротиазид, USP) показан для лечения артериальной гипертензии, для снижения артериального давления. Снижение артериального давления снижает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были замечены в контролируемых исследованиях антигипертензивных препаратов из широкого спектра фармакологических классов, включая гидрохлоротиазид и класс БРА, к которому в основном относится валсартан. Нет никаких контролируемых исследований, демонстрирующих снижение риска с помощью Диована HCT.

Контроль высокого кровяного давления должен быть частью комплексного управления сердечно-сосудистыми рисками, включая, при необходимости, контроль липидов, лечение диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам потребуется более 1 препарата для достижения целей артериального давления. Конкретные рекомендации по целям и управлению см. в опубликованных руководствах, таких как национальные рекомендации по высокому уровню крови. Объединенный национальный комитет по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления (JNC).

В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные антигипертензивные препараты из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно сделать вывод, что именно снижение артериального давления, а не какое-либо другое фармакологическое свойство препаратов в значительной степени ответственно за эти преимущества. Наибольшим и наиболее последовательным преимуществом сердечно-сосудистых исходов было снижение риска инсульта, но снижение инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности также наблюдалось регулярно.

Повышенное систолическое или диастолическое давление вызывает повышенный сердечно-сосудистый риск, а абсолютное увеличение риска на мм рт. ст. больше при более высоком кровяном давлении, так что даже умеренное снижение тяжелой гипертензии может принести существенную пользу. Относительное снижение риска артериального давления уменьшение похожие среди различных групп населения с различной абсолютного риска, поэтому абсолютная выгода больше у пациентов, которые подвержены более высокому независимых риск их гипертензия (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и такие пациентам, которые получат выгоду от более агрессивного лечения, чтобы понизить целевого уровня артериального давления.

Некоторые антигипертензивные препараты оказывают меньшее влияние на артериальное давление (в виде монотерапии) у чернокожих пациентов, а многие антигипертензивные препараты имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут направлять выбор терапии.

Дополнительная Терапия

Диован HCT может быть использован у пациентов, чье кровяное давление недостаточно контролируется при монотерапии.

Заместительная терапия

Диован HCT может быть заменен титруемыми компонентами.

Начальная терапия

Диован HCT может быть использован в качестве начальной терапии у пациентов, которые , вероятно, нуждаются в нескольких препаратах для достижения целей артериального давления.

Выбор Диована НСТ в качестве начальной терапии артериальной гипертензии должен основываться на оценке потенциальных преимуществ и рисков.

Пациенты с артериальной гипертензией 2-й стадии подвергаются относительно высокому риску сердечно-сосудистых событий (таких как инсульты, сердечные приступы и сердечная недостаточность), почечной недостаточности и проблем со зрением, поэтому своевременное лечение имеет клиническое значение. Решение об использовании комбинации в качестве начальной терапии должно быть индивидуализировано и должно определяться такими соображениями, как исходное артериальное давление, целевая цель и возрастающая вероятность достижения цели с помощью комбинации по сравнению с монотерапией. Индивидуальные цели артериального давления могут варьироваться в зависимости от риска пациента.

Данные высокодозного многофакторного исследования дают оценку вероятности достижения целевого артериального давления с помощью Диована НСТ по сравнению с монотерапией валсартаном или гидрохлоротиазидом . Приведенные ниже цифры дают оценку вероятности достижения контроля систолического или диастолического артериального давления с помощью Diovan HCT 320/25 мг на основе исходного систолического или диастолического артериального давления. Кривая каждой группы лечения оценивалась с помощью логистического регрессионного моделирования. Оцененная вероятность в правом хвосте каждой кривой менее надежна из-за небольшого числа испытуемых с высоким исходным кровяным давлением.

Рисунок 1: Вероятность достижения систолического кровотока Давление < 140 мм рт. ст. на 8-й неделе

Рисунок 2: Вероятность достижения диастолического кровотока Давление < 90 мм рт. ст. на 8-й неделе

Рисунок 3: Вероятность достижения систолического кровотока Давление < 130 мм рт. ст. на 8-й неделе

Рисунок 4: Вероятность достижения диастолического кровотока Давление < 80 мм рт. ст. на 8-й неделе

Например, пациент с исходным артериальным давлением 160/100 мм рт.ст. имеет примерно 41% - ную вероятность достижения цели < 140 мм рт . ст. (систолическая) и 60% - ную вероятность достижения < 90 мм рт. ст. (диастолическая) только на валсартане , а вероятность достижения этих целей только на ГХТЗ составляет около 50% (систолическая) или 57% (диастолическая). Вероятность достижения этих целей на Диован НСТ достигает 84% (систолическое) и 80% (диастолического). Вероятность достижения этих целей на плацебо составляет около 23% (систолическое) или 36% (диастолическое).

Общие соображения

Обычная начальная доза-Диован HCT 160/12, 5 мг один раз в день. Дозировка может быть увеличена после 1-2 недель терапии максимум до одной таблетки 320/25 один раз в день по мере необходимости для контроля артериального давления. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 2-4 недель после изменения дозы.

Дополнительная Терапия

Пациент, чье кровяное давление недостаточно контролируется только валсартаном (или другим БРА) или гидрохлоротиазидом, может быть переведен на комбинированную терапию с Диованом HCT.

Пациент, испытывающий дозоограничивающие побочные реакции только на один из компонентов, может быть переведен на Диован НСТ, содержащий более низкую дозу этого компонента в сочетании с другим, чтобы достичь аналогичного снижения артериального давления. Клинический ответ на Диован HCT должен быть впоследствии оценен, и если кровяное давление остается неконтролируемым после 3-4 недель терапии, доза может быть титрована максимум до 320/25 мг.

Заместительная терапия

Диован HCT может быть заменен титруемыми компонентами.

Начальная терапия

Диован HCT не рекомендуется в качестве начальной терапии у пациентов с истощением внутрисосудистого объема.

Применение С Другими Антигипертензивными Препаратами

Диован НСТ можно назначать вместе с другими антигипертензивными средствами.

Диован HCT (валсартан и гидрохлоротиазид, USP) противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому компоненту этого продукта.

Из-за гидрохлоротиазидного компонента этот препарат противопоказан пациентам с анурией или гиперчувствительностью к другим препаратам сульфаниламидного происхождения.

Не следует назначать алискирен совместно с Диованом HCT пациентам с сахарным диабетом.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Токсичность для плода

Беременность Категория D

Применение препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему во втором и третьем триместрах беременности, снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате этого олигогидрамниоз может быть связан с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Потенциальные неонатальные побочные эффекты включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. При обнаружении беременности как можно скорее прекратите прием Диована НСТ.

Внутриутробное воздействие тиазидных диуретиков связано с желтухой плода или новорожденного, тромбоцитопенией и, возможно, другими побочными реакциями, которые имели место у взрослых.

Гипотензия У Пациентов С Дефицитом Объема И/Или Соли

Чрезмерное снижение артериального давления редко наблюдалось (0,7%) у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, получавших Диован НСТ в контролируемых исследованиях. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой, таких как пациенты с дефицитом объема и/или соли, получающие высокие дозы диуретиков, может возникнуть симптоматическая гипотензия. Это состояние должно быть исправлено до введения Диована HCT, или лечение должно начаться под тщательным медицинским наблюдением.

При возникновении гипотензии больного следует уложить в положение лежа и при необходимости дать внутривенную инфузию нормального физиологического раствора. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое обычно может быть продолжено без затруднений после стабилизации артериального давления.

Нарушение Функции Почек

Изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность , могут быть вызваны препаратами, ингибирующими ренин-ангиотензиновую систему, и диуретиками. Пациенты, функция почек которых может частично зависеть от активности ренин-ангиотензиновой системы (например, пациенты со стенозом почечных артерий, хронической болезнью почек, тяжелой застойной сердечной недостаточностью или истощением объема) может быть подвержен особому риску развития острой почечной недостаточности на Диоване HCT. Периодически контролируйте функцию почек у этих пациентов. Рассмотрите возможность отмены или прекращения терапии у пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек на Диоване HCT.

Реакция гиперчувствительности

Гидрохлоротиазид: Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без нее, но более вероятны у пациентов с таким анамнезом.

Системная красная волчанка

Гидрохлоротиазид: Тиазидные диуретики , как сообщалось, вызывают обострение или активацию системной красной волчанки.

Взаимодействие лития

Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности лития при одновременном применении валсартана или тиазидных диуретиков. Контролируйте уровень лития у пациентов, получающих Диован НСТ и литий.

Аномалии калия

Валсартан–Гидрохлоротиазид

В контролируемых исследованиях различных доз Диована HCT частота развития гипокалиемии у пациентов с артериальной гипертензией (сывороточный калий < 3,5 мэкв/л) составила 3,0%, частота гиперкалиемии (сывороточный калий > 5,7 мэкв/л) - 0,4%.

Гидрохлоротиазид может вызывать гипокалиемию и гипонатриемию. Гипомагниемия может привести к гипокалиемии, которую трудно лечить, несмотря на избыток калия. Препараты, ингибирующие ренин-ангиотензиновую систему, могут вызывать гиперкалиемию. Периодически контролируйте уровень электролитов в сыворотке крови.

Если гипокалиемия сопровождается клиническими признаками (например, мышечной слабостью, парезом или изменениями ЭКГ), Диован НСТ следует прекратить. Коррекция гипокалиемии и любой сопутствующей гипомагниемии рекомендуется до начала приема тиазидов.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью на фоне терапии Диованом наблюдается повышение уровня калия. Эти эффекты обычно незначительны и преходящи, и они более вероятны у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или прекращение приема диуретика и/или Диована.

Острая Миопия И Вторичная Закрытоугольная Глаукома

Гидрохлоротиазид, сульфаниламид, может вызвать идиосинкразическую реакцию, приводящую к острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Основное лечение заключается в том, чтобы как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется срочное медицинское или хирургическое лечение . Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфаниламид или пенициллин в анамнезе

Метаболические нарушения

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид может изменять толерантность к глюкозе и повышать уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови из-за снижения клиренса мочевой кислоты и может вызвать или усугубить гиперурикемию и вызвать подагру у восприимчивых пациентов.

Гидрохлоротиазид снижает экскрецию кальция с мочой и может вызывать повышение уровня кальция в сыворотке крови. Контролировать уровень кальция у пациентов с гиперкальциемией, получающих Диован НСТ.

Информация о Консультировании Пациентов

Информация Для Пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, одобренную FDA (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ).

Беременность: Пациентки детородного возраста должны быть проинформированы о последствиях воздействия Диована НСТ во время беременности. Обсудите варианты лечения с женщинами, планирующими забеременеть. Пациенток следует просить как можно скорее сообщать о беременности своим врачам .

Симптоматическая гипотензия: Пациент, получающий Диован HCT следует предупредить, что может возникнуть головокружение, особенно в первые дни терапии, и что об этом следует сообщить назначающему врачу. Пациентам следует сообщить, что в случае возникновения обморока Диован НСТ следует прекратить до консультации с врачом.

Все пациенты должны быть предупреждены, что недостаточное потребление жидкости, чрезмерное потоотделение, диарея или рвота могут привести к чрезмерному падению кровяного давления с теми же последствиями головокружения и возможного обморока.

Препараты Калия: Пациент, принимающий Диован HCT следует посоветовать не использовать добавки калия или заменители соли , содержащие калий, без консультации с лечащим врачом.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Валсартан-Гидрохлоротиазид: Исследования канцерогенности, мутагенности или фертильности комбинации валсартана и гидрохлоротиазида не проводились. Однако эти исследования проводились как для валсартана, так и только для гидрохлоротиазида. Основываясь на доклинических исследованиях безопасности и фармакокинетики человека, нет никаких указаний на какое-либо неблагоприятное взаимодействие между валсартаном и гидрохлоротиазидом.

Валсартан: Не было никаких доказательств канцерогенности при введении валсартана в рацион мышам и крысам в течение 2 лет в дозах до 160 и 200 мг/кг/сут соответственно. Эти дозы у мышей и крыс примерно в 2,6 и 6 раз превышают МРХД в мг/м2 соответственно. (Расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сут и пациента весом 60 кг.)

Анализ мутагенности не выявил каких-либо связанных с валсартаном эффектов ни на уровне генов, ни на уровне хромосом. Эти анализы включали тесты на бактериальную мутагенность с сальмонеллой (Ames) и кишечной палочкой, тест на мутацию гена с клетками китайского хомяка V79, цитогенетический тест с клетками яичников китайского хомяка и тест на микроядро крысы.

Валсартан не оказывал неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в пероральных дозах до 200 мг/кг/сут. Эта доза примерно в 6 раз превышает МРГД в мг/м2. (Расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сут и пациента весом 60 кг.)

Гидрохлоротиазид: Двухлетние исследования кормления мышей и крыс, проведенные под эгидой Национальной токсикологической программы (NTP) , не выявили никаких доказательств канцерогенного потенциала гидрохлоротиазида у самок мышей (в дозах примерно до 600 мг/кг/сут) или у самцов и самок крыс (в дозах примерно до 100 мг/кг/сут). НТП, однако, обнаружило двусмысленные доказательства гепатокарциногенности у самцов мышей.

Гидрохлоротиазид не был генотоксичен искусственный в Анализ мутагенности Эймса штаммов Salmonella Typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538 и в тесте яичников китайского хомяка (CHO) на хромосомные аберрации, или в естественных условиях в анализах использовались хромосомы зародышевых клеток мыши , хромосомы костного мозга китайского хомяка и ген рецессивного летального признака Дрозофилы, связанный с полом. Положительные результаты теста были получены только в искусственный CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) и в клетках лимфомы мыши (mutagenicity) анализы с использованием концентраций гидрохлоротиазида от 43 до 1300 мкг/мл, а также в Aspergillus Nidulans non-disjunction assay в неопределенной концентрации.

Гидрохлоротиазид не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность мышей и крыс обоих полов в исследованиях, в которых эти виды подвергались воздействию через свой рацион доз до 100 и 4 мг/кг соответственно до спаривания и на протяжении всей беременности. Эти дозы гидрохлоротиазида у мышей и крыс составляют соответственно 19 и 1,5 раза МРГД в мг/м2. (Расчеты предполагают пероральную дозу 25 мг/сут и пациента весом 60 кг.)

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория D

Применение препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему во втором и третьем триместрах беременности, снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных.. Возникающий в результате этого олигогидрамниоз может быть связан с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Потенциальные неонатальные побочные эффекты включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть.. При обнаружении беременности как можно скорее прекратите прием Диована НСТ. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих препаратов во втором и третьем триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований, изучающих аномалии развития плода после воздействия антигипертензивных препаратов в первом триместре, не отличают препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, от других антигипертензивных средств. Правильное ведение материнской гипертензии во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода

В необычном случае, когда нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему для конкретного пациента, сообщите матери о потенциальном риске для плода. Проведение серийных ультразвуковых исследований для оценки внутриамниотической среды. Если наблюдается олигогидрамниоз, прекратите Диован НСТ, если только это не считается спасительным для матери. Тестирование плода может быть целесообразным, исходя из недели беременности. Однако пациенты и врачи должны знать, что олигогидрамнион может появиться только после того, как плод получит необратимую травму.. Внимательно наблюдайте за младенцами с историей внутриутробного воздействия Диована HCT на предмет гипотензии, олигурии и гиперкалиемии

Гидрохлоротиазид

Тиазиды могут проникать через плаценту, и концентрации достигаемые в пупочной вене приближаются к таковым в материнской плазме. Гидрохлоротиазид, как и другие диуретики, может вызывать гипоперфузию плаценты. Он накапливается в околоплодных водах, причем его концентрация в 19 раз выше, чем в плазме пупочной вены. Применение тиазидов во время беременности связано с риском развития внутриутробной или неонатальной желтухи или тромбоцитопении. Так как они не предотвращают и не изменяют течение ЭФ (Отек, протеинурия, Гестоз (преэклампсия), эти препараты не следует применять для лечения артериальной гипертензии у беременных. Применение гидрохлоротиазида по другим показаниям (е.г., болезни сердца) при беременности следует избегать

Кормящие Матери

Неизвестно, выделяется ли валсартан с человеческим молоком. Валсартан выделялся в молоко лактирующих крыс, однако уровень препарата в грудном молоке животных может не точно отражать уровень грудного молока человека. Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком человека. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и из-за потенциальной возможности побочных реакций у грудных детей, получающих Диован НСТ, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность применения Диована НСТ у педиатрических пациентов не установлены.

Новорожденные с внутриутробным воздействием Диована HCT в анамнезе

Если возникает олигурия или гипотензия, направьте внимание на поддержание артериального давления и почечной перфузии. Обменные переливания или диализ могут потребоваться в качестве средства реверсирования гипотензии и/или замены нарушенной функции почек.

Гериатрические Использования

В контролируемых клинических испытаниях Diovan HCT, 764 (17,5%) пациентов, получавших валсартан-гидрохлоротиазид, были старше 65 лет, а 118 (2,7%) - старше 75 лет. Общей разницы в эффективности или безопасности валсартан-гидрохлоротиазида между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось, но нельзя исключать большей чувствительности некоторых пожилых людей .

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность Диована HCT у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl

Печеночная недостаточность

Валсартан

Пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Пациентам с тяжелыми заболеваниями печени рекомендации по дозированию не могут быть предоставлены.

Гидрохлоротиазид

Незначительные изменения жидкого и электролитного баланса могут вызвать печеночную кому у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени.

Гидрохлоротиазид

Алкоголь, барбитураты или наркотики: Возможно усиление ортостатической гипотензии.

Релаксанты скелетных мышц: Возможна повышенная чувствительность к миорелаксантам, таким как производные кураре.

Гликозиды наперстянки: Тиазид-индуцированная гипокалиемия или гипомагниемия могут предрасполагать пациента к токсичности дигоксина.

Беременность Категория D

Применение препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему во втором и третьем триместрах беременности, снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных.. Возникающий в результате этого олигогидрамниоз может быть связан с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Потенциальные неонатальные побочные эффекты включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть.. При обнаружении беременности как можно скорее прекратите прием Диована НСТ. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих препаратов во втором и третьем триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований, изучающих аномалии развития плода после воздействия антигипертензивных препаратов в первом триместре, не отличают препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, от других антигипертензивных средств. Правильное ведение материнской гипертензии во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода

В необычном случае, когда нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему для конкретного пациента, сообщите матери о потенциальном риске для плода. Проведение серийных ультразвуковых исследований для оценки внутриамниотической среды. Если наблюдается олигогидрамниоз, прекратите Диован НСТ, если только это не считается спасительным для матери. Тестирование плода может быть целесообразным, исходя из недели беременности. Однако пациенты и врачи должны знать, что олигогидрамнион может появиться только после того, как плод получит необратимую травму.. Внимательно наблюдайте за младенцами с историей внутриутробного воздействия Диована HCT на предмет гипотензии, олигурии и гиперкалиемии

Гидрохлоротиазид

Тиазиды могут проникать через плаценту, и концентрации достигаемые в пупочной вене приближаются к таковым в материнской плазме. Гидрохлоротиазид, как и другие диуретики, может вызывать гипоперфузию плаценты. Он накапливается в околоплодных водах, причем его концентрация в 19 раз выше, чем в плазме пупочной вены. Применение тиазидов во время беременности связано с риском развития внутриутробной или неонатальной желтухи или тромбоцитопении. Так как они не предотвращают и не изменяют течение ЭФ (Отек, протеинурия, Гестоз (преэклампсия), эти препараты не следует применять для лечения артериальной гипертензии у беременных. Применение гидрохлоротиазида по другим показаниям (е.г., болезни сердца) при беременности следует избегать

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующих условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого препарата и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Однако информация о побочных реакциях, полученная в ходе клинических испытаний, дает основу для выявления нежелательных явлений, которые, по-видимому, связаны с употреблением наркотиков, и для приблизительной оценки их частоты.

Гипертония

Диован HCT (валсартан и гидрохлоротиазид, USP) был оценен на безопасность у более чем 5700 пациентов, в том числе более 990 лечились более 6 месяцев и более 370 - более 1 года. Неблагоприятные переживания , как правило, были мягкими и преходящими по своей природе и лишь изредка требовали прекращения терапии. Общая частота побочных реакций при применении Диована НСТ была сопоставима с плацебо.

Общая частота побочных реакций не была связана ни с дозой, ни с полом, возрастом или расой. В контролируемых клинических исследованиях прекращение терапии из-за побочных эффектов потребовалось у 2,3% пациентов с валсартаном-гидрохлоротиазидом и 3,1% пациентов с плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии Диованом НСТ были головная боль и головокружение.

Единственная побочная реакция, возникшая в контролируемых клинических испытаниях по крайней мере у 2% пациентов, получавших Диован НСТ, и с более высокой частотой встречаемости валсартана-гидрохлоротиазида (n=4372), чем плацебо (n=262) у больных был назофарингит (2,4% против 1,9%).

Дозозависимые ортостатические эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов. В отдельных исследованиях наблюдалось дозозависимое увеличение частоты головокружения у пациентов, получавших Диован НСТ.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось при применении валсартана-гидрохлоротиазида ( > 0,2% пациентов с валсартаном-гидрохлоротиазидом в контролируемых клинических испытаниях) без учета причинно-следственной связи, перечислены ниже:

Сердечно-сосудистый: Учащенное сердцебиение и тахикардия

Ухо и лабиринт: Шум в ушах и головокружение

Желудочно-кишечный: Диспепсия, диарея, метеоризм, сухость во рту, тошнота, боль в животе, боль в животе сверху и рвота

Общие и Административные условия сайта: Астения, боль в груди, усталость, периферические отеки и пирексия

Инфекции и инвазии: Бронхит, острый бронхит, грипп, гастроэнтерит, синусит, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей

Расследования: Мочевина крови повышена

Опорно-двигательный аппарат: Артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия и боль в конечностях

Нервная Система: Головокружение постуральное, парестезии и сонливость

Психиатрическая: Тревога и бессонница

Почек и мочевыводящих: Поллакиурия

Репродуктивная система: Эректильная дисфункция

Дыхательные, Грудные и средостенные органы: Одышка, кашель, заложенность носа, боль в глотке и заложенность пазух носа

Кожа и подкожная клетчатка: Гипергидроз и сыпь

Сосудистый: Гипотензия

Другие сообщенные реакции, наблюдавшиеся реже в клинических испытаниях, включали аномальное зрение, анафилаксию, бронхоспазм, запор, депрессию, обезвоживание, снижение либидо, дизурию, эпистаксис, покраснение, подагру, повышенный аппетит, мышечную слабость, фарингит, зуд, солнечный ожог, обморок и вирусную инфекцию.

Начальная терапия-Артериальная гипертензия

В клиническом исследовании у пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (диастолическое артериальное давление ≥ 110 мм рт. ст. и систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст.), общая картина побочных реакций, отмеченная через 6 недель наблюдения, была сходной у пациентов, получавших Диован НСТ в качестве начальной терапии, и у пациентов, получавших валсартан в качестве начальной терапии.. При сравнении групп, получавших Диован НСТ (сила титрования до 320/25 мг) и валсартан (сила титрования до 320 мг), головокружение наблюдалось у 6% и 2% пациентов соответственно. Гипотензия наблюдалась у 1% пациентов, получавших Диован HCT и 0% пациентов, получающих валсартан. Ни в одной из групп лечения не было зарегистрировано случаев обморока. Лабораторные изменения при применении Диована НСТ в качестве начальной терапии у пациентов с тяжелой артериальной гипертензией были аналогичны тем, о которых сообщалось при применении Диована НСТ у пациентов с менее тяжелой артериальной гипертензией

Валсартан: В исследованиях, в которых валсартан сравнивался с ингибитором АПФ с плацебо или без него, частота сухого кашля была значительно выше в группе ингибиторов АПФ (7,9%), чем в группах, получавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании 129 пациентов , ограниченном пациентами, у которых был сухой кашель, когда они ранее получали ингибиторы АПФ, частота кашля у пациентов, получавших валсартан, гидрохлоротиазид или лизиноприл, составила 20%, 19% и 69% соответственно (р < 0,001).

Другие сообщенные реакции, наблюдавшиеся реже в клинических испытаниях, включали боль в груди, обморок, анорексию, рвоту и ангионевротический отек.

Гидрохлоротиазид: Другие побочные реакции, не перечисленные выше, о которых сообщалось при применении гидрохлоротиазида, независимо от причинно-следственной связи, перечислены ниже:

Организм В Целом: слабость

Пищеварительный: панкреатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), сиаладенит, судороги, раздражение желудка

Гематологический: апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения

Гиперчувствительность: пурпура, фоточувствительность, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит и кожный васкулит), лихорадка, респираторный дистресс, включая пневмонит и отек легких, анафилактические реакции.

Метаболизм: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия

Опорно-двигательный аппарат: мышечный спазм

Нервная Система/Психиатрия: беспокойство

Почечный: почечная недостаточность, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит

Кожа: многоформная эритема в том числе Синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз

Особые чувства: преходящее затуманенное зрение, ксантопсия

Результаты Клинических Лабораторных Исследований

В контролируемых клинических исследованиях клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с введением Диована НСТ.

Креатинин/Азот Мочевины Крови (БУЛОЧКА): Незначительное повышение уровня креатинина и BUN наблюдалось у 2% и 15% соответственно пациентов, принимавших Диован HCT, и у 0,4% и 6% соответственно, получавших плацебо в контролируемых клинических испытаниях

Гемоглобин и гематокрит: Снижение уровня гемоглобина и гематокрита более чем на 20% наблюдалось менее чем у 0,1% пациентов с ГХТ Диована по сравнению с 0% у пациентов, получавших плацебо

Функциональные тесты Печени: У пациентов, получавших Диован HCT, иногда наблюдалось повышение уровня химических веществ в печени (более 150%).

Нейтропения: Нейтропения наблюдалась у 0,1% пациентов, получавших Диован HCT, и у 0,4% пациентов, получавших плацебо

Опыт Постмаркетингового Применения

Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте валсартана или валсартана/гидрохлоротиазида . Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Гиперчувствительность: Есть редкие сообщения об ангионевротическом отеке. Некоторые из этих пациентов ранее испытывали ангионевротический отек при применении других препаратов, включая ингибиторы АПФ. Диован HCT не следует повторно назначать пациентам с ангионевротическим отеком.

Пищеварительный: Повышенные печеночные ферменты и очень редкие сообщения о гепатите

Почечный: Нарушение функции почек

Клинические Лабораторные Исследования: Гиперкалиемия

Дерматологические: Алопеция, буллезный дерматит

Сосудистый: Васкулит

Нервная Система: Синкопальные состояния

Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Гидрохлоротиазид

В постмаркетинговом опыте применения гидрохлоротиазида сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях:

Острая почечная недостаточность, нарушение функции почек, апластическая анемия, мультиформная эритема, пирексия, мышечный спазм, астения, острая закрытоугольная глаукома, недостаточность костного мозга, ухудшение контроля диабета, гипокалиемия, повышение липидов крови, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз, импотенция и нарушение зрения.

Патологические изменения в паращитовидной железе у пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией наблюдались у нескольких пациентов , получавших длительную терапию тиазидами. При возникновении гиперкальциемии необходима дальнейшая диагностическая оценка.

Валсартан - Гидрохлоротиазид

Имеются ограниченные данные , связанные с передозировкой у людей. Наиболее вероятными проявлениями передозировки были бы гипотензия и тахикардия, брадикардия могла бы возникнуть от парасимпатической (вагусной) стимуляции. Сообщалось о снижении уровня сознания, коллапсе кровообращения и шоке. Если симптоматическая артериальная гипотензия должно произойти, поддерживающее лечение должно быть возбуждено.

Валсартан не выводится из плазмы при диализе.

Степень удаления гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена. Наиболее распространенными признаками и симптомами , наблюдаемыми у пациентов, являются те, которые вызваны истощением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием в результате чрезмерного диуреза. Если дигиталис также был введен, гипокалиемия может усилить сердечные аритмии.

У крыс и мартышек однократные пероральные дозы валсартана до 1524 и 762 мг/кг в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозах до 476 и 238 мг/кг соответственно очень хорошо переносились без каких -либо связанных с лечением эффектов. Эти дозы без побочных эффектов у крыс и мартышек, соответственно, в 46,5 и 23 раза превышают максимальную рекомендуемую человеческую дозу (MRHD) валсартана и в 188 и 113 раз-MRHD гидрохлоротиазида в мг/м2. (Расчеты предполагают пероральную дозу валсартана 320 мг/сут в комбинации с гидрохлоротиазидом 25 мг/сут и пациентом весом 60 кг.)

Валсартан

Валсартан не имел грубых наблюдаемых побочных эффектов при однократном приеме внутрь в дозах до 2000 мг/кг у крыс и до 1000 мг/кг у мартышек, за исключением слюноотделения и диареи у крыс и рвоты у мартышек в самой высокой дозе (60 и 31 раз соответственно МРГД в мг/м2). (Расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сут и пациента весом 60 кг.)

Гидрохлоротиазид

Пероральный LD50 гидрохлоротиазида превышает 10 г/кг как у мышей, так и у крыс, что составляет 2027 и 4054 раза соответственно МРХД в мг/м2. (Расчеты предполагают пероральную дозу 25 мг/сут и пациента весом 60 кг.)

Валсартан: Валсартан ингибирует прессорное действие инфузий ангиотензина II. Пероральная доза 80 мг ингибирует прессорный эффект примерно на 80% на пике, при этом примерно 30% ингибирования сохраняется в течение 24 часов. Никакой информации о влиянии больших доз нет.

Устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II вызывает повышение уровня ренина в плазме крови в 2-3 раза и последующее повышение концентрации ангиотензина II в плазме крови у пациентов с артериальной гипертензией. После введения валсартана наблюдалось минимальное снижение уровня альдостерона в плазме крови, очень незначительное влияние на уровень калия в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид: После перорального приема гидрохлоротиазида диурез начинается в течение 2 часов, достигает пика примерно через 4 часа и длится примерно от 6 до 12 часов.

Лекарственные взаимодействия

Гидрохлоротиазид

Алкоголь, барбитураты или наркотики: Возможно усиление ортостатической гипотензии.

Релаксанты скелетных мышц: Возможна повышенная чувствительность к миорелаксантам, таким как производные кураре.

Гликозиды наперстянки: Тиазид-индуцированная гипокалиемия или гипомагниемия могут предрасполагать пациента к токсичности дигоксина.

Валсартан: Пиковая концентрация Валсартана в плазме крови достигается через 2-4 часа после приема препарата. Валсартан демонстрирует биэкспоненциальную кинетику распада после внутривенного введения со средним периодом полувыведения около 6 часов. Абсолютная биодоступность для капсул составляет около 25% (диапазон от 10% до 35%). Пища снижает воздействие ( измеряемое AUC) валсартана примерно на 40% и пиковую концентрацию в плазме крови (Cmax) примерно на 50%. Значения AUC и Cmax валсартана увеличиваются приблизительно линейно с увеличением дозы в пределах клинического диапазона дозирования. Валсартан заметно не накапливается в плазме после повторного введения.

Гидрохлоротиазид: Предполагаемая абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида после перорального приема составляет около 70%. Пиковые концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови (Cmax) достигаются в течение 2-5 часов после приема внутрь. Клинически значимого влияния пищи на биодоступность гидрохлоротиазида не наблюдается.

Гидрохлоротиазид связывается с альбумином (от 40% до 70%) и распределяется в эритроцитах. После перорального приема концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови снижается би-экспоненциально, со средним периодом полувыведения распределения около 2 часов и периодом полувыведения элиминации около 10 часов.

Диован HCT: Диован HCT можно вводить с пищей или без нее.

Распределение

Валсартан: Стационарный объем распределения валсартана после внутривенного введения невелик (17 л), что указывает на то, что валсартан не распределяется в тканях экстенсивно. Валсартан сильно связывается с белками сыворотки крови (95%), главным образом с сывороточным альбумином.

Метаболизм

Валсартан: Основным метаболитом, составляющим около 9% дозы, является валерил 4-гидрокси валсартан. Искусственный исследования метаболизма с участием рекомбинантных ферментов CYP 450 показали, что изофермент CYP 2C9 отвечает за образование валерил-4-гидрокси валсартана. Валсартан не ингибирует изозимы CYP 450 в клинически значимых концентрациях. Опосредованное CYP 450 лекарственное взаимодействие между валсартаном и совместно принимаемыми препаратами маловероятно из-за низкой степени метаболизма.

Гидрохлоротиазид: Не метаболизируется.

Выведение

Валсартан: Валсартан при приеме внутрь в основном выводится с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% от дозы). Восстановление происходит в основном в виде неизмененного препарата, и только около 20% дозы восстанавливается в виде метаболитов.

После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 Л/ч, а его почечный клиренс-0,62 Л/ч (около 30% от общего клиренса).

Гидрохлоротиазид: Около 70% перорально введенной дозы гидрохлоротиазида выводится с мочой в неизмененном виде.

Июль 2015 года