Dinovo

Эзомепразол, Напроксен натрия

Диново, комбинация напроксена и эзомепразола магния, показана взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 38 кг, нуждающимся в напроксене для симптоматического облегчения артрита и эзомепразоле магния для снижения риска развития напроксен-ассоциированных язв желудка.

Напроксеновый компонент Диново показан для облегчения признаков и симптомов:

• остеоартрит, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит у взрослых.
• ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) у пациентов подросткового возраста.

Показано, что эзомепразол-магниевый компонент Диново снижает риск развития напроксен-ассоциированных язв желудка.

Ограничения Использования

• Не заменяйте Диново однокомпонентными продуктами напроксена и эзомепразола магния.
• Диново не рекомендуется для начального лечения острой боли, поскольку всасывание напроксена задерживается по сравнению с всасыванием из других напроксенсодержащих препаратов.
• Контролируемые исследования не выходят за рамки 6 месяцев.

Важные Инструкции По администрированию

• Используйте самую низкую дозу напроксена в течение самого короткого периода времени в соответствии с индивидуальными целями лечения пациента.
• Тщательно рассмотрите потенциальные преимущества и риски Диново и других вариантов лечения, прежде чем принимать решение об использовании Диново.
• Диново не допускает введения более низкой суточной дозы эзомепразола магния. Если общая суточная доза эзомепразола составляет менее 40 мг, следует рассмотреть вопрос о другом лечении.
• Глотайте таблетки Диново целиком с жидкостью. Не раскол, разжевывать, измельчать или растворять таблетки. Принимайте Диново не менее чем за 30 минут до еды.
• Пациенты должны быть проинструктированы, что если доза пропущена, ее следует принимать как можно скорее. Однако, если назначена следующая запланированная доза, пациент не должен принимать пропущенную дозу и должен быть проинструктирован принять следующую дозу вовремя. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать 2 дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу.
• Антациды могут быть использованы во время приема Диново.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая дозировка ВИМВО по показаниям приведена в таблице:

Применение При Почечной Недостаточности Или Печеночной Недостаточности

Нарушение функции почек

Напроксенсодержащие препараты не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Внимательно наблюдайте за пациентами с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и рассмотрите возможность снижения дозы препарата на основе напроксенового компонента Диново.

Диново следует избегать у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Диново противопоказано следующим пациентам:

• Известная гиперчувствительность (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к напроксену, эзомепразолу магния, замещенным бензимидазолам или к любым компонентам лекарственного средства, включая омепразол. Реакции гиперчувствительности к эзомепразолу могут включать анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, острый интерстициальный нефрит и крапивницу.
• В Анамнезе астма, крапивница или аллергические реакции после приема аспирина или других НПВП. У таких пациентов отмечались тяжелые, иногда смертельные, анафилактические реакции на НПВП.
• В условиях операции аортокоронарного шунтирования (АКШ).
• Ингибиторы протонной помпы (ИПП), в том числе эзомепразол магния, противопоказаны пациентам, получающим рилпивиринсодержащие препараты.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Сердечно-сосудистые тромботические события

Клинические испытания нескольких селективных и неселективных НПВП ЦОГ-2 длительностью до трех лет показали повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, включая инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Исходя из имеющихся данных, неясно, является ли риск развития тромботических событий CV одинаковым для всех НПВП. Относительное увеличение серьезных тромботических событий CV по сравнению с исходным уровнем, обусловленное применением НПВП, по-видимому, аналогично у пациентов с известным заболеванием CV или факторами риска развития заболевания CV и без них.. Однако пациенты с известными заболеваниями ЦВ или факторами риска имели более высокую абсолютную частоту избыточных серьезных тромботических событий ЦВ из-за их повышенной исходной частоты. Некоторые наблюдательные исследования показали, что этот повышенный риск серьезных тромботических событий CV начался уже в первые недели лечения. Увеличение тромботического риска ССЗ наиболее последовательно наблюдалось при более высоких дозах

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск неблагоприятного развития ССЗ у пациентов, получающих НПВП, используйте самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Врачи и пациенты должны сохранять бдительность в отношении развития таких событий на протяжении всего курса лечения, даже при отсутствии предшествующих симптомов ССЗ. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

Нет убедительных доказательств того, что одновременное применение аспирина снижает повышенный риск серьезных тромботических осложнений ЦВ, связанных с применением НПВП. Одновременное применение аспирина и НПВП, таких как напроксен, повышает риск серьезных желудочно-кишечных осложнений (ЖКТ).

Состояние После Операции Аортокоронарного шунтирования (АКШ)

Два крупных контролируемых клинических исследования селективного НПВП ЦОГ-2 для лечения боли в первые 10-14 дней после операции АКШ выявили повышенную частоту инфаркта миокарда и инсульта. НПВП противопоказаны при постановке АКШ.

Пациенты после ИМ

Наблюдательные исследования, проведенные в Датском национальном регистре, показали, что пациенты, получавшие НПВП в постинфарктном периоде, подвергались повышенному риску реинфаркта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин, начиная с первой недели лечения. В этой же когорте частота смерти в первый год после ИМ составила 20 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших НПВП, по сравнению с 12 на 100 человеко-лет у пациентов, не получавших НПВП. Хотя абсолютный уровень смертности несколько снизился после первого года после ИМ, повышенный относительный риск смерти у лиц, принимающих НПВП, сохранялся по крайней мере в течение следующих четырех лет после наблюдения.

Избегайте применения препарата Диново у пациентов с недавно перенесенным ИМ, если только не ожидается, что его польза перевесит риск рецидивирующих тромботических событий CV. Если Диново используется у пациентов с недавним ИМ, наблюдайте за пациентами на предмет признаков ишемии сердца.

Желудочно-Кишечные Кровотечения, Изъязвления И Перфорации

НПВП, включая напроксен, могут вызывать серьезные желудочно-кишечные нежелательные явления, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорацию пищевода, желудка, тонкой или толстой кишки, что может привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные явления могут возникнуть в любое время, с предупреждающими симптомами или без них, у пациентов, получающих НПВП.. Только у одного из пяти пациентов, у которых развиваются серьезные побочные явления со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта на фоне терапии НПВП, наблюдаются симптомы. Язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, сильное кровотечение или перфорация, вызванные НПВП, наблюдались примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3-6 месяцев, и примерно у 2-4% пациентов, получавших лечение в течение одного года. Однако даже кратковременная терапия НПВП не лишена риска

Факторы Риска Кровотечения, Изъязвления И Перфорации Желудочно-Кишечного Тракта

Пациенты с язвенной болезнью в анамнезе и/или желудочно-кишечными кровотечениями, принимавшие НПВП, имели более чем в 10 раз повышенный риск развития желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с пациентами без этих факторов риска. Другие факторы, повышающие риск кровотечений из ЖКТ у пациентов, получающих НПВП, включают более длительную терапию НПВП, одновременное применение пероральных кортикостероидов, аспирина, антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья.. Большинство постмаркетинговых сообщений о смертельных случаях ГИ приходится на пожилых или ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени и/или коагулопатией подвергаются повышенному риску кровотечения из желудочно-кишечного тракта

Стратегии Минимизации Рисков ЖКТ У пациентов, получающих НПВП:

• Используйте самую низкую эффективную дозировку в течение как можно более короткого периода времени.
• Избегайте одновременного приема более одного НПВП.
• Избегайте применения у пациентов с более высоким риском, если только не ожидается, что польза перевесит повышенный риск кровотечения. Для таких пациентов, как пациенты с активным желудочно-кишечным кровотечением, рассмотрите альтернативные методы лечения, отличные от НПВП.
• Будьте внимательны к признакам и симптомам изъязвления желудочно-кишечного тракта и кровотечений во время терапии НПВП.
• При подозрении на серьезное неблагоприятное событие со стороны желудочно-кишечного тракта немедленно начать обследование и лечение и прекратить прием Диново до тех пор, пока не будет исключено серьезное неблагоприятное событие со стороны желудочно-кишечного тракта.
• При одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечных заболеваний следует более внимательно следить за пациентами на предмет наличия кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

НПВП следует с осторожностью назначать пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), так как их состояние может усугубиться.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях сообщалось о повышении уровня АЛТ или АСТ (в три и более раз превышающем верхнюю границу нормы [ULN]) примерно у 1% пациентов, получавших НПВП. Кроме того, сообщалось о редких, а иногда и смертельных случаях тяжелого поражения печени, включая желтуху и фатальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровня АЛТ или АСТ (менее чем в три раза) может наблюдаться у 15% пациентов, получающих НПВП, включая напроксен.

Информируйте пациентов о предупреждающих признаках и симптомах гепатотоксичности (например, тошнота, усталость, вялость, диарея, зуд, желтуха, болезненность правого подреберья и “гриппоподобные” симптомы). Если развиваются клинические признаки и симптомы, соответствующие заболеванию печени, или возникают системные проявления (например, эозинофилия, сыпь и т. Д.), немедленно прекратите прием Диново и проведите клиническую оценку пациента.

Диново следует избегать у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гипертония

НПВП, включая Диново, могут привести к новому возникновению артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, что может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых событий.

Пациенты, принимающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), тиазидные диуретики или петлевые диуретики, могут иметь нарушенный ответ на эти методы лечения при приеме НПВП.

Контролируйте артериальное давление (АД) в начале лечения НПВП и на протяжении всего курса терапии.

Сердечная Недостаточность И Отеки

Метаанализ сотрудничества Coxib и традиционных триалистов НПВП рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировал примерно двукратное увеличение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших селективное лечение ЦОГ-2, и пациентов, получавших неселективное лечение НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского Национального регистра пациентов с сердечной недостаточностью использование НПВП увеличивало риск ИМ, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и смерти.

Кроме того, у некоторых пациентов, получавших НПВП, наблюдались задержка жидкости и отеки. Применение напроксена может притупить CV-эффекты некоторых терапевтических средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина [БРА]).

Избегайте применения Диново у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, если только польза не перевешивает риск ухудшения сердечной недостаточности. Если Диново применяется у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов ухудшения сердечной недостаточности.

Интоксикация Почек И Гиперкалиемии

Почечная токсичность

Длительное применение НПВП приводит к почечному папиллярному некрозу и другим повреждениям почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых почечные простагландины играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов введение НПВП может вызвать дозозависимое снижение образования простагландинов и, во-вторых, почечного кровотока, что может привести к явной почечной декомпенсации. Наибольшему риску развития этой реакции подвержены пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, принимающие диуретики и ингибиторы АПФ или БРА, а также пожилые люди. Прекращение терапии НПВП обычно сопровождалось восстановлением до состояния предшествующего лечения

Из контролируемых клинических исследований нет никакой информации о применении Диново у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью. Почечные эффекты Диново могут ускорить прогрессирование почечной дисфункции у пациентов с ранее существовавшим заболеванием почек.

Корректировать объемный статус у дегидратированных или гиповолемических пациентов до начала Диново. Контролируйте функцию почек у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения Диново. Избегайте применения Диново у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, если только не ожидается, что польза перевесит риск ухудшения почечной недостаточности. Если Диново применяется у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, наблюдайте за пациентами на предмет признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия

Сообщалось о повышении концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, при применении НПВП даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были отнесены к состоянию гипоренинемии-гипоальдостеронизма.

Анафилактические Реакции

Напроксен был связан с анафилактическими реакциями у пациентов с известной гиперчувствительностью к напроксену и без нее, а также у пациентов с чувствительной к аспирину астмой.

Обратитесь за неотложной помощью, если возникнет анафилактическая реакция.

Обострение Астмы, Связанное С Чувствительностью К Аспирину

Субпопуляция пациентов с астмой может иметь аспирин-чувствительную астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный полипами носа, тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм и/или непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку сообщалось о перекрестной реактивности между аспирином и другими НПВП у таких чувствительных к аспирину пациентов, Диново противопоказано пациентам с этой формой чувствительности к аспирину. При применении Диново у пациентов с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) необходимо следить за изменениями признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные Кожные Реакции

НПВП, включая напроксен, могут вызывать серьезные кожные побочные явления, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные события могут произойти без предупреждения. Информировать пациентов о признаках и симптомах серьезных кожных реакций, а также прекратить применение Диново при первом появлении кожной сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Диново противопоказано пациентам с предшествующими серьезными кожными реакциями на НПВП.

Преждевременное Закрытие Артериального Протока Плода

Напроксен может вызвать преждевременное закрытие артериального протока плода. Избегайте применения НПВП, включая Диново, у беременных женщин, начиная с 30 недель беременности (третий триместр).

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших НПВП, наблюдалась анемия. Это может быть вызвано скрытой или грубой кровопотерей, задержкой жидкости или неполно описанным влиянием на эритропоэз. Если у пациента, получающего Диново, есть какие-либо признаки или симптомы анемии, контролируйте уровень гемоглобина или гематокрита.

НПВП, в том числе Диново, могут повышать риск развития кровотечений. Сопутствующие заболевания, такие как нарушения свертываемости крови или одновременное применение варфарина и других антикоагулянтов, антитромбоцитарных препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина норадреналина (СНРИ), могут увеличить риск. Наблюдайте за этими пациентами на предмет признаков кровотечения.

Маскировка Воспаления И Лихорадки

Фармакологическая активность Диново в уменьшении воспаления и, возможно, лихорадки может уменьшить полезность диагностических признаков при обнаружении инфекций.

Лабораторный Мониторинг

Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникать без предупреждающих симптомов или признаков, рассмотрите возможность периодического наблюдения за пациентами, получающими длительную терапию НПВП, с помощью CBC и химического профиля.

Пациенты с исходными значениями гемоглобина 10 г или менее, которые должны получать длительную терапию, должны периодически определять значения гемоглобина.

Активное кровотечение

При возникновении активного и клинически значимого кровотечения из любого источника у пациентов, получающих Диново, лечение следует отменить.

Сопутствующее Применение НПВП

Диново содержит напроксен в качестве одного из своих активных ингредиентов. Его не следует применять с другими напроксенсодержащими препаратами, так как все они циркулируют в плазме в виде аниона напроксена.

Одновременного применения Диново с любой дозой не аспиринового НПВП следует избегать из-за потенциального повышенного риска развития побочных реакций.

Наличие Злокачественных Новообразований Желудка

У взрослых реакция на желудочные симптомы с помощью Диново не исключает наличия злокачественной опухоли желудка. Рассмотрите возможность дополнительного наблюдения за желудочно-кишечным трактом и диагностического тестирования у взрослых пациентов, которые испытывают желудочные симптомы во время лечения препаратом Диново или имеют симптоматический рецидив после завершения лечения. У пожилых пациентов также рассмотрите возможность эндоскопии.

Острый интерстициальный нефрит

Острый интерстициальный нефрит наблюдался у пациентов, принимающих ИПП, включая Диново. Острый интерстициальный нефрит может возникнуть в любой момент во время терапии ИПП и обычно приписывается идиопатической реакции гиперчувствительности. Прекратите прием Диново при развитии острого интерстициального нефрита.

Диарея, связанная с Clostridium Difficile

Опубликованные наблюдательные исследования показывают, что терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП), такая как Диново, может быть связана с повышенным риском Clostridium difficile сопутствующая диарея, особенно у госпитализированных пациентов. Этот диагноз следует рассматривать при диарее, которая не улучшается.

Пациенты должны использовать самую низкую дозу и самую короткую продолжительность терапии ИПП, соответствующую лечимому состоянию.

Перелом кости

Несколько опубликованных наблюдательных исследований предполагают, что терапия ИПП может быть связана с повышенным риском переломов бедра, запястья или позвоночника, связанных с остеопорозом. Риск перелома был повышен у пациентов, получавших высокие дозы, определяемые как многократные суточные дозы, и длительную терапию ИПП (год и более). Пациенты должны использовать самую низкую дозу и самую короткую продолжительность терапии ИПП, соответствующую лечимому состоянию. Пациенты с риском переломов, связанных с остеопорозом, должны лечиться в соответствии с установленными рекомендациями по лечению.

Диново (комбинация ИПП/НПВП) одобрено к применению два раза в день и не позволяет вводить более низкую суточную дозу ИПП.

Кожная И Системная Красная Волчанка

Кожная красная волчанка (СКВ) и системная красная волчанка (СКВ) были зарегистрированы у пациентов, принимающих ИПП, включая эзомепразол. Эти события произошли как новое начало, так и обострение существующего аутоиммунного заболевания. Большинство случаев ИПП-индуцированной красной волчанки были СКВ.

Наиболее распространенной формой ХЛЕ, зарегистрированной у пациентов, получавших ИПП, была подострая ХЛЕ (СКЛЕ), которая возникала в течение нескольких недель или лет после непрерывной медикаментозной терапии у пациентов от младенцев до пожилых людей. Как правило, гистологические находки наблюдались без вовлечения органов.

СКВ встречается реже, чем ХЛ, у пациентов, получающих ИПП. ИПП-ассоциированная СКВ обычно протекает мягче, чем немедикаментозная. Начало СКВ обычно происходило в течение нескольких дней или лет после начала лечения, главным образом у пациентов от молодых взрослых до пожилых. Однако у большинства пациентов отмечалась сыпь, артралгия и цитопения.

Избегайте приема ИПП дольше, чем это показано с медицинской точки зрения. Если у пациентов, получающих Диново, отмечаются признаки или симптомы, соответствующие СКВ или СКВ, прекратите прием препарата и направьте пациента к соответствующему специалисту для оценки. У большинства пациентов состояние улучшается при прекращении один индекс цен производителей в 4 до 12 недель. Серологическое тестирование (например, АНА) может быть положительным, и повышенные результаты серологического теста могут занять больше времени, чем клинические проявления.

Взаимодействие С Клопидогрелем

Избегайте одновременного применения эзомепразола с клопидогрелом. Клопидогрел-это пролекарство. Ингибирование агрегации тромбоцитов клопидогрелом полностью обусловлено активным метаболитом. Метаболизм клопидогрела до его активного метаболита может быть нарушен при одновременном применении с сопутствующими препаратами, такими как эзомепразол, которые ингибируют активность CYP2C19. Одновременное применение клопидогрела с 40 мг эзомепразола снижает фармакологическую активность клопидогрела. При использовании эзомепразола, входящего в состав Диново, рассмотрите альтернативную антитромбоцитарную терапию.

Дефицит цианокобаламина (витамина В-12)

Ежедневное лечение любыми кислотоподавляющими препаратами в течение длительного периода времени (например, более 3 лет) может привести к нарушению всасывания цианокобаламина (витамина В-12), вызванному гипо-или ахлоргидрией. В литературе имеются редкие сообщения о дефиците цианокобаламина, возникающем при кислотоподавляющей терапии. Этот диагноз следует рассматривать, если наблюдаются клинические симптомы, соответствующие дефициту цианокобаламина.

Гипомагниемия

Гипомагниемия, симптоматическая и бессимптомная, редко отмечалась у пациентов, получавших ИПП в течение не менее трех месяцев, в большинстве случаев после года терапии. Серьезные побочные эффекты включают тетанию, аритмии и судороги. У большинства пациентов лечение гипомагниемии требовало замены магния и прекращения ИПП.

Для пациентов, ожидающих длительного лечения или принимающих ИПП с такими лекарствами, как дигоксин или препараты, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники могут рассмотреть возможность мониторинга уровня магния до начала лечения ИПП и периодически.

Одновременное Применение Зверобоя Или Рифампицина С Диново

Препараты, индуцирующие CYP2C19 или CYP3A4 (такие как Зверобой или рифампицин), могут существенно снижать концентрацию эзомепразола. Избегайте одновременного применения Диново со Зверобоем или рифампицином.

Взаимодействие С Диагностическими Исследованиями Нейроэндокринных Опухолей

Уровень хромогранина А (ХгА) в сыворотке крови повышается вторично по отношению к медикаментозному снижению кислотности желудка. Повышенный уровень CgA может привести к ложноположительным результатам в диагностических исследованиях нейроэндокринных опухолей. Поставщики должны временно прекратить лечение эзомепразолом по крайней мере за 14 дней до оценки уровня ХгА и рассмотреть возможность повторения теста, если начальный уровень ХгА высок. Если проводятся серийные испытания (например, для мониторинга), то для испытаний следует использовать одну и ту же коммерческую лабораторию, поскольку контрольные диапазоны между испытаниями могут варьироваться.

Одновременное Применение Диново С Метотрексатом

Литература свидетельствует о том, что одновременное применение ИПП с метотрексатом (в первую очередь в высоких дозах, см. информация о назначении метотрексата) может повышать и продлевать уровень метотрексата и/или его метаболита в сыворотке крови, что может привести к токсичности метотрексата. При введении высоких доз метотрексата у некоторых пациентов может быть рассмотрена временная отмена ИПП.

Информация о Консультировании Пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, одобренную FDA (Руководство по лекарственным препаратам).

Информируйте пациентов, членов их семей или лиц, осуществляющих уход, о нижеследующем до начала терапии препаратом Диново и периодически в течение курса текущей терапии.

Сердечно-сосудистые тромботические события

Посоветуйте пациентам быть внимательными к симптомам сердечно-сосудистых тромботических событий, включая боль в груди, одышку, слабость или невнятную речь, и немедленно сообщать о любых из этих симптомов своему врачу.

Желудочно-Кишечные Кровотечения, Изъязвления И Перфорации

Посоветуйте пациентам сообщать о симптомах язв и кровотечений, включая боль в эпигастрии, диспепсию, мелену и гематемез своему врачу. В условиях сопутствующего применения низких доз аспирина для кардиопрофилактики информируйте пациентов о повышенном риске возникновения и признаках и симптомах желудочно-кишечного кровотечения.

Гепатотоксичность

Информируйте пациентов о предупреждающих признаках и симптомах гепатотоксичности (например, тошнота, усталость, вялость, зуд, желтуха, болезненность правого подреберья и “гриппоподобные” симптомы). Если это произойдет, проинструктируйте пациентов прекратить Диново и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Сердечная Недостаточность И Отеки

Посоветуйте пациентам быть внимательными к симптомам застойной сердечной недостаточности, включая одышку, необъяснимое увеличение веса или отеки, и обращаться к своему врачу, если такие симптомы возникают.

Анафилактические Реакции

Информируйте пациентов о признаках анафилактической реакции (например, затрудненное дыхание, отек лица или горла). Если это происходит, пациенты должны быть проинструктированы немедленно обратиться за неотложной помощью.

Серьезные Кожные Реакции

Посоветуйте пациентам немедленно прекратить Диново, если у них появится какая-либо сыпь, и как можно скорее обратиться к своему врачу.

Токсичность для плода

Сообщите беременным женщинам, чтобы они избегали применения Диново и других НПВП, начиная с 30 недель беременности, из-за риска преждевременного закрытия артериального протока плода.

Бесплодие

Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом, что НПВП, включая Диново, могут быть связаны с обратимым бесплодием.

Злокачественная Опухоль желудка

Вернуться к своему лечащему врачу, если у них есть желудочные симптомы во время приема Диново или после завершения лечения.

Острый интерстициальный нефрит

Посоветуйте пациентам сообщать своему врачу, если они испытывают снижение количества мочи или имеют кровь в моче.

Диарея, связанная с Clostridium Difficile

Посоветуйте пациентам немедленно сообщать и обращаться за медицинской помощью при диарее, которая не улучшается. Это может быть признаком Clostridium difficile сопутствующая диарея.

Перелом кости

Посоветуйте пациентам сообщать о любых признаках или симптомах остеопороза (например, недавний перелом кости, низкая плотность костной ткани) своему лечащему врачу.

Кожная И Системная Красная Волчанка

Посоветуйте пациентам немедленно звонить своему лечащему врачу при появлении новых или ухудшении симптомов, связанных с кожной или системной красной волчанкой.

Дефицит цианокобаламина (витамина В-12)

Посоветуйте пациентам, принимающим Диново в течение длительного периода времени, сообщать своему лечащему врачу, если они испытывают слабость, усталость, головокружение, учащенное сердцебиение и дыхание или бледность кожи.

Гипомагниемия

Посоветуйте пациентам немедленно сообщать и обращаться за медицинской помощью при любых сердечно-сосудистых или неврологических симптомах, включая сердцебиение, головокружение, судороги и тетанию, поскольку они могут быть признаками гипомагниемии.

Лекарственные взаимодействия

• Информировать пациентов о том, что одновременное применение Диново с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунисалом, сальсалатом) не рекомендуется из-за повышенного риска желудочно-кишечной токсичности и незначительного или вообще отсутствия повышения эффективности. Предупредите пациентов, что НПВП могут присутствовать в “безрецептурных” лекарствах для лечения простуды, лихорадки или бессонницы.
• Посоветуйте пациентам сообщать своему лечащему врачу, если они начинают лечение клопидогрелом, Зверобоем или рифампицином, или если они принимают высокие дозы метотрексата.
• Сообщите пациентам, чтобы они не использовали низкие дозы аспирина одновременно с Диново, пока они не поговорят со своим лечащим врачом.

Администрация

• Сообщите пациентам, что таблетки Диново следует проглатывать целиком с жидкостью. Таблетки не следует расщеплять, жевать, измельчать или растворять. Таблетки Диново следует принимать не менее чем за 30 минут до еды.
• Пациенты должны быть проинструктированы, что если доза пропущена, ее следует принимать как можно скорее. Однако, если назначена следующая запланированная доза, пациент не должен принимать пропущенную дозу и должен быть проинструктирован принять следующую дозу вовремя. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать 2 дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу.
• Сообщите пациентам, что антациды могут быть использованы во время приема Диново.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез И Нарушение Фертильности

Канцерогенез

Напроксен

2-летнее исследование было проведено на крысах для оценки канцерогенного потенциала напроксена в дозах 8, 16 и 24 мг/кг/сут (в 0,05, 0,1 и 0,16 раза превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу человека 1500 мг/сут на основе сравнения площади поверхности тела). Максимальная используемая доза была в 0,28 раза выше самой высокой рекомендуемой дозы для человека. Никаких признаков опухолевой активности обнаружено не было.

Эзомепразол

Канцерогенный потенциал эзомепразола оценивали с помощью исследований омепразола, энантиомером которого является эзомепразол. В двух 24-месячных исследованиях пероральной канцерогенности у крыс омепразол в суточных дозах 1.7, 3.4, 13.8, 44 и 140.8 мг/кг/сут (около 0.с 41 по 34.2 раза человеческая доза 40 мг/сут, выраженная на основе площади поверхности тела) продуцировала желудочные ЭКЛ-клеточные карциноиды дозозависимым образом как у самцов, так и у самок крыс, частота этого эффекта была заметно выше у самок крыс, которые имели более высокие уровни омепразола в крови. Карциноиды желудка редко встречаются у необработанных крыс. Кроме того, гиперплазия клеток ECL присутствовала во всех обработанных группах обоих полов. В одном из этих исследований самок крыс лечили 13.8 мг омепразола/кг/сут (около 3.36-кратная человеческая доза 40 мг/сут на основе площади поверхности тела) в течение 1 года, затем в течение дополнительного года без применения препарата. Никаких карциноидов у этих крыс обнаружено не было. Повышенная частота связанной с лечением гиперплазии клеток ECL наблюдалась в конце 1 года (94% леченных против 10% контрольных). Ко второму году разница между обработанными и контрольными крысами была значительно меньше (46% против 26%), но все же наблюдалась большая гиперплазия в обработанной группе. Аденокарцинома желудка наблюдалась у одной крысы (2%). Ни у самцов, ни у самок крыс, получавших лечение в течение 2 лет, подобной опухоли не наблюдалось. Для этого штамма крыс исторически не было отмечено ни одной подобной опухоли, но открытие, связанное только с одной опухолью, трудно интерпретировать. 78-недельное исследование канцерогенности омепразола у мышей не показало увеличения частоты возникновения опухолей, но это исследование не было окончательным

Мутагенез

Эзомепразол был отрицательным в тесте на мутацию Эймса, в в естественных условиях тест на хромосомные аберрации клеток костного мозга крыс и в естественных условиях мышиный микроядерный тест. Эзомепразол, однако, был положительным в искусственный тест на хромосомные аберрации лимфоцитов человека. Омепразол был положительным в искусственный тест на аберрацию хромосом лимфоцитов человека, в естественных условиях тест на аберрацию хромосом клеток костного мозга мыши и в естественных условиях мышиный микроядерный тест.

Нарушение Фертильности

Потенциальное влияние эзомепразола на фертильность и репродуктивную функцию оценивали с помощью исследований омепразола. Установлено, что Омепразол в пероральных дозах до 138 мг/кг/сут у крыс (примерно в 33,6 раза превышающая человеческую дозу 40 мг/сут на основе площади поверхности тела) не оказывает влияния на репродуктивную функцию родительских животных.

Исследования по оценке влияния напроксена на мужскую или женскую фертильность не были завершены.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Резюме рисков

Применение НПВП, в том числе Диново, в течение третьего триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Избегайте применения НПВП, включая Диново, у беременных женщин, начиная с 30 недель беременности (третий триместр). Адекватных и хорошо контролируемых исследований Диново у беременных женщин не проводилось.

Диново содержит напроксен и эзомепразол магния. Эзомепразол является S - изомером омепразола.

Напроксен

Данные наблюдательных исследований относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП у женщин в первом или втором триместрах беременности неубедительны. В исследованиях репродукции животных напроксен, введенный во время органогенеза крысам и кроликам в дозах, меньших максимальной рекомендуемой суточной дозы человека 1500 мг/сут, не показал никаких признаков вреда для плода. Основываясь на данных животных, было показано, что простагландины играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, таких как напроксен, приводило к увеличению пред - и постимплантационных потерь

Эзомепразол

Данные по эзомепразолу у человека отсутствуют. Однако имеющиеся эпидемиологические данные по омепразолу (эзомепразол является S-изомером омепразола) не демонстрируют повышенного риска серьезных врожденных пороков развития или других неблагоприятных исходов беременности при применении омепразола в первом триместре. В исследованиях на животных при пероральном введении эзомепразола магния крысам изменения морфологии костей наблюдались у потомства крыс, получавших в течение большей части беременности и лактации дозы, равные или превышающие примерно в 34 раза пероральную человеческую дозу 40 мг эзомепразола или 40 мг омепразола.. Когда материнское введение ограничивалось только беременностью, не было никаких эффектов на физическую морфологию костей у потомства в любом возрасте

Предполагаемые фоновые риски серьезных врожденных дефектов и невынашивания беременности для указанной популяции неизвестны. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

Клинические соображения

Труд или доставка

Нет никаких исследований о влиянии Диново во время родов или родов. В исследованиях на животных НПВП, включая напроксен, ингибируют синтез простагландинов, вызывают задержку родов и увеличивают частоту мертворождений.

Данные

Данные

Напроксен

При использовании для задержки преждевременных родов ингибиторы синтеза простагландинов, включая НПВП, такие как напроксен, могут увеличить риск развития неонатальных осложнений, таких как некротизирующий энтероколит, открытый артериальный проток и внутричерепное кровоизлияние. Лечение напроксеном на поздних сроках беременности для задержки родов было связано с персистирующей легочной гипертензией, нарушением функции почек и аномальным уровнем простагландина Е у недоношенных детей.

Эзомепразол

Эзомепразол является S-изомером омепразола. В четырех эпидемиологических исследованиях сравнивалась частота врожденных аномалий среди младенцев, рожденных женщинами, принимавшими омепразол во время беременности, с частотой аномалий среди младенцев женщин, подвергавшихся воздействию антагонистов Н2-рецепторов или других контрольных препаратов.

Популяционное ретроспективное когортное эпидемиологическое исследование Шведского медицинского регистра родов, охватывающее примерно 99% беременностей в 1995-99 годах, сообщило о 955 младенцах (824 подверглись воздействию в течение первого триместра, 39 из них подверглись воздействию после первого триместра и 131 подверглись воздействию ФП

Следующие побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах маркировки:

• Сердечно-сосудистые тромботические события
• Желудочно-кишечные кровотечения, Изъязвления и перфорации
• Гепатотоксичность
• Гипертония
• Сердечная недостаточность и отеки
• Интоксикация почек и гиперкалиемии
• Анафилактические Реакции
• Серьезные Кожные Реакции
• Гематологическая токсичность
• Активное кровотечение
• Острый интерстициальный нефрит
• Clostridium difficile-Ассоциированная Диарея
• Перелом кости
• Кожная и системная красная волчанка
• Дефицит цианокобаламина (витамина В-12)
• Гипомагниемия

Опыт Клинических Испытаний

Опыт Клинических Испытаний С Диново

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Побочные реакции, описанные ниже, специфичны для клинических испытаний препарата Диново.

Безопасность Диново оценивалась в клинических исследованиях с участием 2317 пациентов (в возрасте от 27 до 90 лет) в возрасте от 3 до 12 месяцев. Пациенты получали либо 500 мг/20 мг Диново два раза в день (n=1157), 500 мг напроксена с кишечнорастворимой оболочкой два раза в день (n=426), либо плацебо (n=246). Среднее количество доз Диново, принятых в течение 12 месяцев, составило 696 44.

В таблице ниже перечислены все побочные реакции, независимо от причинно-следственной связи, встречающиеся у > 2% пациентов, получавших Диново, и выше в группе Диново, чем в контроле из двух клинических исследований (исследование 1 и Исследование 2). Оба этих исследования были рандомизированными, многоцентровыми, двойными слепыми, параллельными исследованиями. Большинство пациентов были женщины (67%), белые (86%). Большинство пациентов были в возрасте 50-69 лет (83%). Примерно четверть из них принимали аспирин в низких дозах.

Таблица 1: Побочные реакции* в исследовании 1 и исследовании 2 (эндоскопические исследования)

В исследовании 1 и исследовании 2 пациенты, принимавшие Диново, имели меньше преждевременных прекращений из-за побочных реакций по сравнению с пациентами, принимавшими только напроксен с кишечнорастворимой оболочкой (7.9% против. 12.5% соответственно). Наиболее распространенными причинами прекращения лечения из-за нежелательных явлений в группе лечения Диново были боли в верхней части живота (1.2%, n=5), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (0.7%, n=3) и эрозивный гастрит (0.7%, n=3). Среди пациентов, получавших напроксен с кишечнорастворимой оболочкой, наиболее частыми причинами прекращения приема из-за побочных явлений были язва двенадцатиперстной кишки 5.4% (n=23), диспепсия 2.8% (n=12) и боль в верхней части живота 1.2% (n=5). Доля пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо побочных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (включая язву двенадцатиперстной кишки) у пациентов, получавших Диново, составила 4% по сравнению с 12% у пациентов, принимавших напроксен с кишечнорастворимой оболочкой

В таблице ниже перечислены все побочные реакции, независимо от причинно-следственной связи, встречающиеся у > 2% пациентов и выше в группе Диново, чем в группе плацебо, из 2 клинических исследований, проведенных у пациентов с остеоартрозом коленного сустава (исследование 3 и исследование 4).

Таблица 2: Побочные реакции* в исследованиях 3 и 4

Процент испытуемых, выбывших из группы лечения Диново в этих исследованиях из-за возникших побочных эффектов лечения, составил 7%. Не было предпочтительных условий, при которых более 1% испытуемых выходили из какой-либо группы лечения.

Долгосрочная безопасность Диново была оценена в открытом клиническом исследовании 239 пациентов, из которых 135 пациентов получали 500 мг/20 мг Диново в течение 12 месяцев. Не было никаких различий в частоте или типах побочных реакций, наблюдаемых в долгосрочном исследовании безопасности по сравнению с более коротким лечением в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Опыт Клинических Испытаний Напроксена И Других НПВП

У пациентов, принимающих напроксен в клинических испытаниях, наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось примерно у 1% -10% пациентов, являются:

Желудочно-кишечный: изжога, тошнота, диспепсия, стоматит

Центральная Нервная Система: сонливость, головокружение, головокружение

Дерматологические: зуд, кожные высыпания, экхимозы, потливость, пурпура

Особые чувства: шум в ушах, нарушения зрения, нарушения слуха

Сердечно-сосудистый: учащенное сердцебиение

Общие: одышка, жажда

У пациентов, принимающих НПВП, следующие побочные эффекты также были зарегистрированы примерно у 1% -10% пациентов.

Желудочно-кишечный: сильное кровотечение/перфорация, язва желудка/двенадцатиперстной кишки, рвота

Общие: нарушение функции почек, анемия, повышение уровня печеночных ферментов, увеличение времени кровотечения, сыпь

Ниже приведены дополнительные побочные эффекты, отмеченные у < 1% пациентов, принимавших напроксен во время клинических испытаний.

Желудочно-кишечный: панкреатит

Гепатобилиарной: желтуха

Кровь и лимфатическая: мелена, тромбоцитопения, агранулоцитоз

Нервная Система: неспособность сосредоточиться

Дерматологические: кожные высыпания

У пациентов, принимающих НПВП, следующие побочные эффекты также были зарегистрированы у < 1% пациентов.

Организм в целом: лихорадка, инфекция, сепсис, анафилактические реакции, изменение аппетита, смерть

Сердечно-сосудистый: артериальная гипертензия, тахикардия, обморок, аритмия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда

Желудочно-кишечный: сухость во рту, глоссит, отрыжка

Гепатобилиарной: гепатит, печеночная недостаточность

Кровь и лимфатическая: ректальное кровотечение, лимфаденопатия, панцитопения

Обмен веществ и питание: изменение веса

Нервная Система: тревога, астения, спутанность сознания, нервозность, парестезии, сонливость, тремор, кома, галлюцинации

Дыхательный: астма, угнетение дыхания, пневмония

Дерматологические: эксфолиативный дерматит

Особые чувства: помутнение зрения, конъюнктивит

Мочеполовой: цистит, дизурия, олигурия/полиурия, протеинурия

Опыт Клинических Испытаний Эзомепразола Магния

Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы как возможно или вероятно связанные с эзомепразолом магния с частотой < 1%, перечислены ниже по системе организма:

Организм в целом: увеличение живота, аллергическая реакция, астения, боль в спине, боль в груди, субстернальная боль в груди, отек лица, приливы жара, усталость, лихорадка, гриппоподобное расстройство, генерализованный отек, недомогание, боль, окоченение

Сердечно-сосудистый: приливы крови, гипертония, тахикардия

Эндокринная: зоб

Желудочно-кишечный: диспепсия, дисфагия, дисплазия ЖКТ, боль в эпигастрии, отрыжка, расстройство пищевода, гастроэнтерит, кровотечение из ЖКТ, симптомы ЖКТ, не указанные иначе, икота, мелена, расстройство полости рта, расстройство глотки, расстройство прямой кишки, повышение уровня сывороточного гастрина, расстройство языка, отек языка, язвенный стоматит, рвота

Слышащий: боль в ушах, шум в ушах

Гематологический: анемия, гипохромная анемия, цервикальная лимфаденопатия, эпистаксис, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения

Печени: билирубинемия, функции печени ненормальным, эритроцитов указывала на наличие процесса увеличивается, лабораторные анализы включают: * увеличение

Обмен веществ/Питание: глюкозурия, гиперурикемия, гипонатриемия, повышенная щелочная фосфатаза, жажда, дефицит витамина В12, увеличение веса, снижение веса

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, обострение артрита, артропатия, судороги, синдром фибромиалгии, грыжа, ревматическая полимиалгия

Нервная Система/Психиатрия: анорексия, апатия, повышенный аппетит, спутанность сознания, обострение депрессии, гипертония, нервозность, гипестезия, импотенция, бессонница, мигрень, обострение мигрени, парестезия, нарушение сна, сонливость, тремор, головокружение, дефект поля зрения

Репродуктивного: дисменорея, нарушение менструального цикла, вагинит

Дыхательный: обострение астмы, кашель, одышка, отек гортани, фарингит, ринит, синусит

Кожа и придатки: угревая сыпь, ангионевротический отек, дерматит, зуд, зуд ани, сыпь, сыпь эритематозная, сыпь макуло-папулезная, воспаление кожи, повышенное потоотделение, крапивница

Особые чувства: средний отит, паросмия, потеря вкуса

Мочеполовой: аномальная моча, альбуминурия, цистит, дизурия, грибковая инфекция, гематурия, частота мочеиспускания, монилиоз, генитальный монилиоз, полиурия

Визуальный: конъюнктивит, нарушение зрения

Следующие потенциально клинически значимые лабораторные изменения в клинических исследованиях, независимо от связи с эзомепразолом магния, были зарегистрированы у ≤ 1% пациентов: повышение креатинина, мочевой кислоты, общего билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ, гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, сывороточного гастрина, калия, натрия, тироксина и тиреотропного гормона. Наблюдалось снижение уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, калия, натрия и тироксина.

Эндоскопические данные, о которых сообщалось как о побочных реакциях, включают: дуоденит, эзофагит, стриктуру пищевода, язву пищевода, варикозное расширение вен пищевода, язву желудка, грыжу, доброкачественные полипы или узелки, пищевод Барретта и изменение цвета слизистой оболочки.

Опыт Постмаркетингового Применения

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Диново после одобрения. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Диново

Организм в целом: нарушение походки

Желудочно-кишечный: вздутие живота, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, гематохезия

Травмы, отравления и процедурные осложнения: ушиб, падение

Опорно-двигательный аппарат и Соединительная ткань: отек суставов, мышечные спазмы

Мочеполовой: некроз почечных канальцев

Напроксен

Организм в целом: ангионевротический отек, нарушения менструального цикла

Сердечно-сосудистый: застойная сердечная недостаточность, васкулит, отек легких

Желудочно-кишечный: воспаление, кровотечение (иногда со смертельным исходом, особенно у пожилых людей), изъязвление и непроходимость верхних или нижних отделов желудочно-кишечного тракта, эзофагит, стоматит, гематемез, колит, обострение воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит, болезнь Крона)

Гепатобилиарной: гепатит (некоторые случаи были смертельными)

Кровь и лимфатическая: эозинофилия, гемолитическая анемия, апластическая анемия

Обмен веществ и питание: гипергликемия, гипогликемия

Нервная Система: депрессия, нарушения сна, бессонница, недомогание, миалгия, мышечная слабость, асептический менингит, когнитивная дисфункция, судороги

Дыхательный: эозинофильный пневмонит

Дерматологические: алопеция, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, узловатая эритема, фиксированная лекарственная сыпь, красный плоский лишай, пустулезная реакция, системная красная волчанка, буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительный дерматит, реакции фоточувствительности, включая редкие случаи, напоминающие porphyria cutanea tarda (псевдопорфирия) или буллезный эпидермолиз. При появлении хрупкости кожи, волдырей или других симптомов, указывающих на псевдопорфирию, лечение следует прекратить и наблюдать за пациентом.

Особые чувства: нарушение слуха, помутнение роговицы, папиллит, ретробульбарный неврит зрительного нерва, папилледема

Мочеполовой: гломерулярный нефрит, гематурия, гиперкалиемия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, почечная недостаточность, почечный папиллярный некроз, повышенный уровень креатинина в сыворотке крови.

Воспроизводство (самка): бесплодие

Эзомепразол Магний

Кровь и лимфа: агранулоцитоз

Глаз: затуманенное зрение

Желудочно-кишечный: панкреатит, микроскопический колит

Гепатобилиарной: печеночная недостаточность, гепатит с желтухой или без нее

Иммунная Система: анафилактическая реакция/шок, системная красная волчанка

Инфекции и инвазии: Кандидоз желудочно-кишечного тракта, Clostridium difficile ассоциированная диарея

Нарушения обмена веществ и питания: гипомагниемия, с гипокальциемией или без нее и/или гипокалиемией

Опорно-двигательный аппарат и Соединительная ткань: мышечная слабость, миалгия, перелом костей

Нервная Система: печеночная энцефалопатия

Психиатрическая: агрессия, возбуждение, галлюцинации

Почек и мочевыводящих: интерстициальный нефрит

Репродуктивная система и молочные железы: гинекомастия

Дыхательные, Грудные и средостенные органы: бронхоспазм

Кожа и подкожная клетчатка: алопеция, мультиформная эритема, фоточувствительность, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (некоторые со смертельным исходом), кожная красная волчанка

Клинических данных о передозировке Диново нет.

Передозировка Напроксена

Симптомы после острой передозировки НПВП обычно ограничивались вялостью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастрии, которые обычно были обратимыми при поддерживающем лечении. Произошло желудочно - кишечное кровотечение. Гипертония, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома случались, но были редки.

У нескольких пациентов были припадки, но неясно, были ли они связаны с наркотиками. Неизвестно, какая доза препарата будет опасна для жизни. Пероральный LD50 препарата составляет 500 мг/кг у крыс, 1200 мг/кг у мышей, 4000 мг/кг у хомяков и более 1000 мг/кг у собак. У животных 0,5 г/кг активированного угля было эффективно снижать уровень напроксена в плазме крови.

Ведите пациентов с симптоматической и поддерживающей терапией после передозировки НПВП. Специфических противоядий не существует. Гемодиализ не снижает концентрацию напроксена в плазме крови из-за высокой степени его связывания с белками. Рассмотрим рвоту и/или активированный уголь (от 60 до 100 г у взрослых, от 1 до 2 г на кг массы тела у детей) и/или осмотический катарсис у симптоматических пациентов, наблюдаемых в течение четырех часов после приема внутрь, или у пациентов с большой передозировкой (в 5-10 раз превышающей рекомендуемую дозировку). Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть бесполезны из-за высокого связывания белка.

Передозировки Эзомепразола

Однократная пероральная доза эзомепразола в дозе 510 мг/кг (примерно в 124 раза превышающая человеческую дозу на основе площади поверхности тела) была смертельной для крыс. Основными признаками острой токсичности были снижение двигательной активности, изменение частоты дыхания, тремор, атаксия и перемежающиеся клонические судороги. Симптомы, описанные в связи с преднамеренной передозировкой эзомепразола (ограниченный опыт применения доз, превышающих 240 мг/сут), являются преходящими. Однократные дозы 80 мг эзомепразола прошли без осложнений. Сообщения о передозировке омепразола у людей также могут быть актуальными. Дозы варьировались до 2400 мг (в 120 раз больше обычной рекомендуемой клинической дозы). Проявления были переменными, но включали спутанность сознания, сонливость, помутнение зрения, тахикардию, тошноту, потоотделение, покраснение, головную боль, сухость во рту и другие побочные реакции, подобные тем, которые наблюдались в нормальном клиническом опыте (см.). Специфического антидота для эзомепразола не известно. Поскольку эзомепразол интенсивно связывается с белками, ожидается, что он не будет удален диализом. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим

Если происходит чрезмерное воздействие, позвоните в свой токсикологический центр по телефону 1-800-222-1222 для получения текущей информации о лечении отравления или передозировки.

Антисекреторная Активность

Влияние Диново на внутрижелудочный рН было определено у 25 здоровых добровольцев в одном исследовании. Три комбинации Диново (напроксен 500 мг в сочетании с эзомепразолом 10, 20 или 30 мг) вводили дважды в день в течение 9 дней. Результаты приведены в следующей таблице:

Таблица 5: Влияние на внутрижелудочный рН на 9-й день (N=25)

Эффекты сывороточного Гастрина

Влияние эзомепразола на концентрацию гастрина в сыворотке крови оценивалось примерно у 2700 пациентов в клинических испытаниях до 8 недель и у более чем 1300 пациентов в течение 6-12 месяцев. Средний уровень гастрина натощак повышался в зависимости от дозы. Это увеличение достигло плато в течение двух-трех месяцев терапии и вернулось к исходному уровню в течение четырех недель после прекращения терапии.

Повышенный уровень гастрина вызывает гиперплазию энтерохромаффиноподобных клеток и повышение уровня хромогранина А (ХгА) в сыворотке крови. Повышенный уровень ХгА может привести к ложноположительным результатам в диагностических исследованиях нейроэндокринных опухолей. Медицинские работники должны временно прекратить лечение эзомепразолом по крайней мере за 14 дней до оценки уровня ХгА и рассмотреть возможность повторения теста, если начальный уровень ХгА высок.

Enterochromaffin-как (ECL) клеток эффекты

У более чем 1000 пациентов, получавших эзомепразол (10, 20 или 40 мг/сут) в течение 6-12 месяцев, распространенность гиперплазии клеток ЭКЛ увеличивалась со временем и дозой. Ни у одного пациента не развились ЭКЛ-клеточные карциноиды, дисплазия или неоплазия слизистой оболочки желудка.

Эндокринные эффекты

Эзомепразол не оказывал влияния на функцию щитовидной железы при пероральном приеме в дозах 20 или 40 мг в течение 4 недель. Другие эффекты эзомепразола на эндокринную систему оценивались с помощью исследований омепразола. Омепразол, назначаемый перорально в дозах 30 или 40 мг в течение 2-4 недель, не оказывал влияния на углеводный обмен, циркулирующие уровни паратиреоидного гормона, кортизола, эстрадиола, тестостерона, пролактина, холецистокинина или секретина.

Влияние На Микробную Экологию Желудочно-Кишечного Тракта

Снижение кислотности желудка за счет любых средств, включая ингибиторы протонной помпы, увеличивает количество бактерий в желудке, обычно присутствующих в желудочно-кишечном тракте. Лечение ингибиторами протонной помпы может привести к незначительному увеличению риска желудочно-кишечных инфекций, таких как сальмонелла и кампилобактер, а у госпитализированных пациентов, возможно, и к их развитию. Clostridium difficile.

Поглощение

Напроксен

При стабильном состоянии после введения Диново два раза в день пиковые концентрации напроксена в плазме достигаются в среднем через 3 часа после утренней и вечерней дозы.

Биоэквивалентность между Диново и кишечно-покрытым напроксеном, основанная как на площади под кривой концентрации-времени плазмы (AUC), так и на максимальной концентрации напроксена в плазме (Cmax), была продемонстрирована как для доз 375 мг, так и для доз 500 мг.

Напроксен всасывается из желудочно-кишечного тракта с помощью в естественных условиях биодоступность 95%.

Устойчивые уровни напроксена достигаются через 4-5 дней.

Эзомепразол

После приема Диново два раза в день эзомепразол быстро всасывается, пиковая концентрация в плазме крови достигается в среднем через 0,43-1,2 часа после утренней и вечерней дозы как в первый день приема, так и в стационарном состоянии. Пиковые концентрации эзомепразола в плазме крови выше в стационарном состоянии по сравнению с первым днем приема Диново.

На рис. 1 представлена фармакокинетика напроксена и эзомепразола после введения Диново 500 мг/20 мг.

Рис. 1: Средние концентрации напроксена и эзомепразола в плазме крови после однократного введения Диново (500 мг/20 мг)

Эффект

Введение Диново вместе с высокожирной пищей здоровым добровольцам не влияет на степень всасывания напроксена, но значительно продлевает tmax на 10 часов и снижает пиковую концентрацию в плазме крови (Cmax) примерно на 12%.

Введение Диново вместе с высокожирной пищей здоровым добровольцам задерживает tmax эзомепразола на 1 час и значительно снижает степень всасывания, что приводит к 52% и 75% уменьшению площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) и пиковой концентрации в плазме (Cmax) соответственно.

Введение Диново за 30 минут до приема пищи с высоким содержанием жиров у здоровых добровольцев не влияет на степень всасывания напроксена, но задерживает всасывание примерно на 4 часа и снижает пиковую концентрацию в плазме крови (Cmax) примерно на 17%, но не оказывает существенного влияния на скорость или степень всасывания эзомепразола по сравнению с введением в условиях голодания.

Введение Диново за 60 мин до приема высокожирной пищи у здоровых добровольцев не оказывает влияния на скорость и степень всасывания напроксена, однако увеличивает AUC эзомепразола на 25% и Cmax на 50% по сравнению с введением в условиях голодания. Это увеличение Cmax эзомепразола не вызывает вопросов безопасности, поскольку утвержденный режим дозирования эзомепразола в дозе 40 мг QD приведет к повышению Cmax.

Поэтому Диново следует принимать не менее чем за 30 минут до еды.

Распределение

Напроксен

Напроксен имеет объем распределения 0,16 л/кг. На терапевтическом уровне напроксен более чем на 99% связан с альбумином. При дозах напроксена более 500 мг/сут наблюдается менее чем пропорциональное повышение уровня в плазме крови за счет увеличения клиренса, вызванного насыщением связывания белков плазмы при более высоких дозах (средний уровень Css 36,5, 49,2 и 56,4 мг/л при 500, 1000 и 1500 мг суточных доз напроксена соответственно). Анион напроксена был обнаружен в молоке кормящих женщин в концентрации, эквивалентной примерно 1% от максимальной концентрации напроксена в плазме.

Эзомепразол

Кажущийся объем распределения в стационарном состоянии у здоровых испытуемых составляет примерно 16 Л. Эзомепразол на 97% связан с белками плазмы.

Устранение

Метаболизм

Напроксен

Напроксен интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома Р450 (CYP), CYP2C9 и CYP1A2 до 6-0-десметилпроксена. Ни исходный препарат, ни метаболиты не индуцируют метаболизирующие ферменты. Как напроксен, так и 6-0-десметилпроксен далее метаболизируются до соответствующих ацилглюкуронидных конъюгированных метаболитов. В соответствии с периодом полувыведения напроксена площадь под кривой времени концентрации в плазме увеличивается при повторном приеме Диново два раза в день.

Эзомепразол

Эзомепразол интенсивно метаболизируется в печени ферментной системой CYP. Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP2C19, ответственного за образование гидроксильных и десметильных метаболитов эзомепразола. Оставшаяся часть зависит от другой специфической изоформы CYP3A4, ответственной за образование эзомепразолсульфона, основного метаболита в плазме. Основные метаболиты эзомепразола не оказывают влияния на секрецию желудочной кислоты.

Площадь под кривой концентрация-время эзомепразола в плазме увеличивается при повторном введении Диново. Это увеличение зависит от дозы и приводит к нелинейной зависимости доза-AUC после повторного введения. Повышенная абсорбция эзомепразола при повторном введении Диново, вероятно, также способствует временной и дозозависимости.

Выведение

Напроксен

После приема Диново два раза в день средний период полувыведения напроксена составляет примерно 15 часов после вечерней дозы, без каких-либо изменений при повторном приеме.

Клиренс напроксена составляет 0,13 мл/мин/кг. Примерно 95% напроксена из любой дозы выводится с мочой, в основном в виде напроксена ( < 1%), 6-0-десметилпроксена ( < 1%) или их конъюгатов (от 66% до 92%). Небольшие количества, 3% или менее от введенной дозы, выводятся с калом. У пациентов с почечной недостаточностью могут накапливаться метаболиты.

Эзомепразол

После введения Диново два раза в день средний период полувыведения эзомепразола составляет примерно 1 час после утренней и вечерней дозы в 1-й день, при этом несколько более длительный период полувыведения в стационарном состоянии (1,2-1,5 часа).

Почти 80% пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальное-с калом. Менее 1% исходного препарата обнаруживается в моче.