Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 04.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Показания
Дентадуэто указывается в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа, когда целесообразно лечение как линаглиптином, так и метформином.
Важные ограничения использования
Джентадуэто не следует применять у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза, так как он не будет эффективным в этих условиях.
Джентадуэто не был изучен у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при использовании джентадуэто.
Рекомендуемая дозировка
Дозировка Джентадуэто должна быть индивидуализирована на основе как эффективности, так и переносимости, не превышая максимально рекомендуемую общую суточную дозу линаглиптина 5 мг и гидрохлорида метформина 2000 мг. Джентадуэто следует давать один раз в день во время еды. Для доступных лекарственных форм и сильных сторон см [Дозажные формы и сильные стороны].
Рекомендуемая начальная доза
- У пациентов, в настоящее время не получавших метформин, начните лечение джентадуэто с 5 мг линаглиптина / 1000 мг метформина гидрохлорида пролонгированного действия один раз в день во время еды.
- У пациентов, уже получавших метформин, начните джентадуэто с 5 мг общей суточной дозы линаглиптина и аналогичной общей суточной дозы метформина один раз в день во время еды.
- У пациентов, уже получавших линаглиптин и метформин или JENTADUETO, переходите на джентадуэто, содержащее 5 мг общей суточной дозы линаглиптина и аналогичную общую суточную дозу метформина один раз в день во время еды.
Джентадуэто следует проглотить целиком. Таблетки нельзя расщеплять, измельчать, растворять или жевать перед глотанием. Поступали сообщения о том, что в кале выводится не полностью растворенный препарат для других таблеток, содержащих пролонгированный высвобождение метформина. Если пациент сообщает о том, что видит таблетки в кале, медицинский работник должен оценить адекватность гликемического контроля.
Таблетку пролонгированного действия гидрохлорида метформина 5 мг 5 мг / 1000 мг метформина следует принимать в виде одной таблетки один раз в день. Пациенты, использующие таблетки пролонгированного действия метформина 2,5 мг линаглиптина / 1000 мг, должны принимать две таблетки вместе один раз в день.
Не было проведено никаких исследований, специально изучающих безопасность и эффективность Джентадуэто у пациентов, ранее получавших другие пероральные антигипергликемические препараты и переключенных на Джентадуэто. Любые изменения в терапии сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и соответствующим мониторингом, поскольку могут произойти изменения в гликемическом контроле.
Рекомендуемая дозировка при почечной недостаточности
Оцените почечную функцию до начала JENTADUETO XR и периодически после этого.
Дентадуэто противопоказано пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 30 мл / мин / 1,73 м².
Начало Джентадуэто у пациентов с eGFR между 30-45 мл / мин / 1,73 м² не рекомендуется.
У пациентов, принимающих джентадуэто, чей eGFR позже падает ниже 45 мл / мин / 1,73 м², оцените риск пользы от продолжения терапии.
Прекратите использование Джентадуэта, если впоследствии eGFR пациента упадет ниже 30 мл / мин / 1,73 м².
Прекращение процедур йодированной контрастной визуализации
Прекратить джентадуэто во время или до процедуры йодированной контрастной визуализации у пациентов с eGFR от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м²; у пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации; перезапустите JENTADUETO XR, если почечная функция стабильна.
Дентадуэто противопоказан пациентам с:
- Тяжелая почечная недостаточность (eGFR ниже 30 мл / мин / 1,73 м²)
- Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином
- История реакции гиперчувствительности к линаглиптину, такой как анафилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, крапивница или гиперреактивность бронхов
- Повышенная чувствительность к метформину
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Лактоацидоз
Метформин
Были постмаркетинговые случаи лактоацидоза, связанного с метформином, включая смертельные случаи. Эти случаи имели тонкое начало и сопровождались неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгии, боли в животе, дыхательная недостаточность или повышенная сонливость; однако при сильном ацидозе произошли переохлаждения, гипотония и резистентные брадиаритмии. Лактоацидоз, связанный с метформином, характеризовался повышенными концентрациями лактата в крови ( > 5 ммоль / литр) ацидоз анионного промежутка (без признаков кетонурии или кетонемии) и повышенное соотношение пирувата лактата; уровень метформина в плазме обычно> 5 мкг / мл. Метформин снижает поглощение печени лактатом, повышая уровень лактата в крови, что может увеличить риск лактоацидоза, особенно у пациентов из группы риска.
Если подозревается связанный с метформином лактоацидоз, в больнице следует незамедлительно принять общие меры поддержки, а также немедленно прекратить прием джентадуэто. У пациентов, получавших JENTADUETO XR с диагнозом или сильным подозрением на лактоацидоз, рекомендуется быстрый гемодиализ для коррекции ацидоза и удаления накопленного метформина (гидрохлорид метформина диализен, с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях). Гемодиализ часто приводил к изменению симптомов и выздоровлению.
Сообщите пациентам и их семьям о симптомах лактоацидоза и, если эти симптомы возникают, проинструктируйте их прекратить лечение Джентадуэто и сообщите об этих симптомах своему врачу.
Для каждого из известных и возможных факторов риска лактоацидоза, связанного с метформином, рекомендации по снижению риска и управлению лактоацидозом, связанным с метформином, приведены ниже:
Почечная недостаточность: Случаи лактоацидоза, связанные с метформином, в основном имели место у пациентов со значительной почечной недостаточностью. Риск накопления метформина и лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с выраженностью почечной недостаточности, поскольку метформин в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации, основанные на почечной функции пациента, включают:
- Перед началом Джентадуэто, получить расчетную скорость клубочковой фильтрации (eGFR).
- Дентадуэто противопоказан пациентам с eGFR менее 30 мл / мин / 1,73 м².
- Начало Джентадуэто не рекомендуется пациентам с eGFR от 30 до 45 мл / мин / 1,73 м².
- Получите eGFR по крайней мере ежегодно у всех пациентов, принимающих Джентадуэто. У пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности (например,., пожилые люди), почечная функция должна оцениваться чаще.
- У пациентов, принимающих джентадуэто, чей eGFR позже падает ниже 45 мл / мин / 1,73 м², оцените пользу и риск продолжения терапии.
Наркотиков взаимодействий: Одновременный прием джентадуэто с конкретными лекарственными средствами может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином: те, которые нарушают функцию почек, приводят к значительным гемодинамическим изменениям, влияют на кислотно-щелочной баланс или увеличивают накопление метформина (например,.катионные препараты). Поэтому рассмотрим более частый мониторинг пациентов.
Возраст 65 или больше: Риск лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с возрастом пациента, поскольку пожилые пациенты имеют большую вероятность печеночной, почечной или сердечной недостаточности, чем более молодые пациенты. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов.
Радиологические исследования с контрастом: Введение внутрисосудистых йодированных контрастных веществ у пациентов, получавших метформин, привело к острому снижению почечной функции и возникновению лактоацидоза. Остановить джентадуэто во время или до процедуры йодированной контрастной визуализации у пациентов с eGFR от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м²; у пациентов с печеночной недостаточностью, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации и перезапустить JENTADUETO XR, если почечная функция стабильна.
Хирургия и другие процедуры: Удержание пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может увеличить риск истощения объема, гипотонии и почечной недостаточности. Джентадуэто следует временно прекратить, в то время как пациенты ограничивают прием пищи и жидкости.
Гипоксические состояния: Несколько постмаркетинговых случаев лактоацидоза, связанного с метформином, имели место при острой застойной сердечной недостаточности (особенно когда они сопровождались гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, связанные с гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и могут также вызывать предпочечную азотемию. Когда такие события происходят, прекратите Джентадуэто.
Чрезмерное употребление алкоголя: Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, и это может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином. Предупредить пациентов от чрезмерного употребления алкоголя при получении Джентадуэто.
Печеночная недостаточность: У пациентов с печеночной недостаточностью развились случаи лактоацидоза, связанного с метформином. Это может быть связано с нарушением клиренса лактата, что приводит к повышению уровня лактатной крови. Поэтому избегайте использования Джентадуэто у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Панкреатит
Были постмаркетинговые сообщения об остром панкреатите, включая смертельный панкреатит, у пациентов, принимающих линаглиптин. Обратите внимание на потенциальные признаки и симптомы панкреатита. Если есть подозрение на панкреатит, немедленно прекратите джентадуэто и начните соответствующее управление. Неизвестно, подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при использовании джентадуэто.
Используйте с лекарствами, которые вызывают гипогликемию
Линаглиптин
Инсулиновые секретагоги и инсулин, как известно, вызывают гипогликемию. Использование линаглиптина в сочетании с инсулиновым секретогогом (например,., сульфонилмочевина) была связана с более высокой частотой гипогликемии по сравнению с плацебо в клиническом исследовании. Следовательно, более низкая доза секретога инсулина или инсулина может потребоваться для снижения риска гипогликемии при использовании в комбинации с дженентадуэто.
Метформин
Гипогликемия не возникает у пациентов, получающих только метформин при обычных обстоятельствах использования, но может возникнуть, когда потребление калорий недостаточно, когда тяжелые физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками или при одновременном применении с другими средствами, снижающими уровень глюкозы (такими как SU и инсулин). ) или этанол. Пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, а также пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией особенно подвержены гипогликемическим эффектам. Гипогликемию может быть трудно распознать у пожилых людей и у людей, которые принимают β-адренергические блокирующие препараты.
Реакции гиперчувствительности
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших линаглиптин (один из компонентов Джентадуэто). Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и отшелушивающие кожные заболевания. Начало этих реакций произошло в течение первых 3 месяцев после начала лечения линаглиптином, при этом некоторые сообщения появились после первой дозы. Если подозревается серьезная реакция гиперчувствительности, прекратите Djentatadueto, оцените другие потенциальные причины этого события и назначьте альтернативное лечение диабета.
Ангиодистрофия также сообщается с другими ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (DPP-4). Будьте осторожны у пациента с ангионевротическим отеком в анамнезе с другим ингибитором DPP-4, потому что неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к ангионевротическому отеку с помощью джентадуэто.
Витамин В 12 уровней
В контролируемых 29-недельных клинических испытаниях метформина снижение до субнормальных уровней ранее нормальных уровней витамина В в сыворотке без клинических проявлений наблюдалось примерно у 7% пациентов, получавших метформин. Такое снижение, возможно, из-за вмешательства в абсорбцию B 12 из комплекса B 12-внутренних факторов, однако, очень редко связано с анемией или неврологическими проявлениями из-за короткой продолжительности (<1 год) клинических испытаний. Этот риск может быть более актуальным для пациентов, получающих длительное лечение метформином, и после маркетинга были зарегистрированы побочные гематологические и неврологические реакции. Снижение уровня витамина B12, по-видимому, быстро обратимо с прекращением приема метформина или витамина B 12. Измерение гематологических параметров на ежегодной основе рекомендуется пациентам на Джентадуэто, и любые явные отклонения должны быть надлежащим образом исследованы и устранены. Некоторые люди (с недостаточным потреблением или поглощением витамина В 12 или кальция), по-видимому, предрасположены к развитию субнормальных уровней витамина В 12. У этих пациентов может быть полезным регулярное измерение витамина В12 в сыворотке с интервалом от 2 до 3 лет.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Были постмаркетинговые сообщения о тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы DPP-4. Время появления симптомов после начала медикаментозной терапии варьировалось от одного дня до года. Пациенты испытали облегчение симптомов после прекращения приема лекарств. Подгруппа пациентов испытала рецидив симптомов при перезапуске одного и того же препарата или другого ингибитора DPP-4. Рассматривайте ингибиторы DPP-4 в качестве возможной причины сильной боли в суставах и при необходимости прекратите прием препарата.
Буллезный Пемфигоид
После использования ингибитора DPP-4 были зарегистрированы случаи постмаркетингового использования буллезного пемфигоида, требующего госпитализации. В зарегистрированных случаях пациенты обычно выздоравливают с помощью местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения действия ингибитора DPP-4. Скажите пациентам, чтобы они сообщали о развитии пузырей или эрозий при получении Джентадуэто. Если подозревается буллезный пемфигоид, Джентадуэто следует прекратить и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.
Макроваскулярные результаты
Не было никаких клинических исследований, подтверждающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с линаглиптином или метформином.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам)
Руководство по лекарствам
перед началом терапии джентадуэто и перечитывать каждый раз, когда рецепт обновляется. Попросите пациентов сообщить своему врачу, если у них появятся какие-либо неприятные или необычные симптомы, или если какой-либо симптом сохраняется или ухудшается.
Информируйте пациентов о потенциальных рисках и преимуществах Джентадуэто и альтернативных способов терапии. Также сообщите пациентам о важности соблюдения диетических инструкций, регулярной физической активности, периодического мониторинга уровня глюкозы в крови и тестирования A1C, распознавания и лечения гипогликемии и гипергликемии, а также оценки осложнений диабета. Посоветуйте пациентам незамедлительно обращаться за медицинской помощью в периоды стресса, такого как лихорадка, травма, инфекция или операция, так как требования к лекарствам могут измениться.
Лактоацидоз
Информируйте пациентов о рисках лактоацидоза из-за компонента метформина, его симптомов и состояний, которые предрасполагают к его развитию. Посоветуйте пациентам немедленно прекратить прием джентадуэто и незамедлительно уведомить своего врача, если возникают необъяснимые гипервентиляции, недомогания, миалгии, необычной сонливости, медленного или нерегулярного сердцебиения, ощущения холода (особенно в конечностях) или других неспецифических симптомов. Симптомы желудочно-кишечного тракта распространены во время начала лечения метформином и могут возникать во время начала терапии джентадуэто; однако, советуйте пациентам проконсультироваться с врачом, если у них появятся необъяснимые симптомы. Хотя симптомы желудочно-кишечного тракта, которые возникают после стабилизации, вряд ли связаны с приемом лекарств, такое возникновение симптомов следует оценить, чтобы определить, может ли это быть связано с лактоацидозом, вызванным метформином, или другим серьезным заболеванием.
Панкреатит
Сообщите пациентам, что острый панкреатит был зарегистрирован во время постмаркетингового использования линаглиптина. Информируйте пациентов о том, что постоянная сильная боль в животе, иногда излучающая спину, которая может или не может сопровождаться рвотой, является отличительным признаком острого панкреатита. Попросите пациентов немедленно прекратить Джентадуэто и связаться со своим врачом, если возникает постоянная сильная боль в животе.
Мониторинг почечной функции
Сообщите пациентам о важности регулярного тестирования почечной функции и гематологических параметров при получении лечения дженентадуэто.
Попросите пациентов сообщить своему врачу, что они принимают Джентадуэто до любой хирургической или радиологической процедуры, так как временное прекращение Джентадуэто может потребоваться до тех пор, пока почечная функция не будет подтверждена как нормальная.
Гипогликемия
Сообщите пациентам, что риск гипогликемии увеличивается при использовании Джентадуэто в сочетании с секретом инсулина (например,., сульфонилмочевина), и что для снижения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза секретогога инсулина.
Реакции гиперчувствительности
Сообщите пациентам, что при постмаркетинговом применении линаглиптина (одного из компонентов JENTADUETO XR) были зарегистрированы серьезные аллергические реакции, такие как анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания. Если возникают симптомы аллергических реакций (таких как сыпь, шелушение или шелушение кожи, крапивница, отек кожи или отек лица, губ, языка и горла, которые могут вызвать затруднение дыхания или глотания), пациенты должны прекратить прием Дентадуэто и немедленно обратиться к врачу.
Пропущенная доза
Поручите пациентам принимать Джентадуэто только по назначению. Если пропущена доза, советуйте пациентам не удваивать следующую дозу.
Потребление алкоголя
Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя, острого или хронического, при приеме Джентадуэто.
Инструкция по администрированию
Сообщите пациентам, принимающим джентадуэто, что таблетки следует проглатывать целиком и никогда не расщеплять, не измельчать, не растворять и не жевать, и что в фекалиях можно выводить не полностью растворенные таблетки джентадуэто. Пациентам следует сказать, что, если они видят таблетки в кале, они должны сообщить об этом обнаружении своему врачу.
Мониторинг глюкозы и А1С в крови
Сообщите пациентам, что ответ на все диабетические методы лечения должен контролироваться путем периодических измерений уровня глюкозы в крови и уровня А1С с целью снижения этих уровней до нормального диапазона. Мониторинг A1C особенно полезен для оценки долгосрочного гликемического контроля.
Почечная функция и мониторинг других гематологических параметров
Информируйте пациентов о том, что начальный и периодический мониторинг гематологических параметров (например,., гемоглобин / гематокрит и эритроциты) и почечная функция (например,., eGFR) должны выполняться, по крайней мере, на ежегодной основе.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Сообщите пациентам, что с этим классом лекарств могут возникнуть сильные и инвалидизирующие боли в суставах. Время появления симптомов может варьироваться от одного дня до года. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если возникает сильная боль в суставах.
Буллезный Пемфигоид
Сообщите пациентам, что с этим классом лекарств может возникнуть буллезный пемфигоид. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если возникают волдыри или эрозии.
Беременность
Сообщите пациентам женского пола, что лечение метформином может привести к нежелательной беременности у некоторых предменопаузальных ановуляторных женщин из-за его влияния на овуляцию.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Джентадуэто
Не было проведено исследований на животных с комбинированными продуктами в Джентадуэто для оценки канцерогенеза, мутагенеза или нарушения фертильности. Общие исследования токсичности на крысах до 13 недель проводились с одновременным введением линаглиптина / метформина.
Следующие данные основаны на результатах исследований с линаглиптином и метформином по отдельности.
Линаглиптин
Линаглиптин не увеличивал частоту опухолей у самцов и самок крыс в двухлетнем исследовании в дозах 6, 18 и 60 мг / кг. Самая высокая доза 60 мг / кг примерно в 418 раз превышает клиническую дозу 5 мг / день в зависимости от воздействия AUC. Линаглиптин не увеличивал частоту опухолей у мышей в двухлетнем исследовании в дозах до 80 мг / кг (мужчины) и 25 мг / кг (женщины), или примерно в 35 и 270 раз больше клинической дозы, основанной на воздействии AUC. Более высокие дозы линаглиптина у самок мышей (80 мг / кг) увеличивали частоту возникновения лимфомы примерно в 215 раз по сравнению с клинической дозой в зависимости от воздействия AUC.
Линаглиптин не был мутагенным или кластогенным с или без метаболической активации в анализе бактериальной мутагенности Эймса, тесте хромосомной аберрации в лимфоцитах человека и др in vivo микроядерный анализ.
В исследованиях фертильности на крысах линаглиптин не оказывал неблагоприятного воздействия на раннее эмбриональное развитие, спаривание, фертильность или перенос живого молодняка до самой высокой дозы 240 мг / кг (приблизительно в 943 раза больше клинической дозы в зависимости от воздействия AUC).
Метформин гидрохлорид
Долгосрочные исследования канцерогенности были выполнены на крысах Sprague Dawley в дозах 150, 300 и 450 мг / кг / день у мужчин и 150, 450, 900 и 1200 мг / кг / день у женщин. Эти дозы примерно в 2, 4 и 8 раз у мужчин и в 3, 7, 12 и 16 раз у женщин от максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека 2000 мг / кг / день на основе сравнений площади поверхности тела. Никаких признаков канцерогенности с метформином не было обнаружено ни у самцов, ни у самок крыс. Исследование канцерогенности было также выполнено на трансгенных мышах Tg.AC в дозах до 2000 мг / кг / день, применяемых на коже. Никаких признаков канцерогенности у мышей мужского или женского пола не наблюдалось.
Оценки генотоксичности в тесте Эймса, тест генной мутации (клетки лимфомы мыши), тест хромосомных аберраций (лимфоциты человека) и in vivo тесты на микроядро мыши были отрицательными.
Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при введении в дозах до 600 мг / кг / день, что примерно в 2 раза превышает МРГД на основе сравнений площади поверхности тела.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
Ограниченных данных с использованием джентадуэто и линаглиптина у беременных женщин недостаточно для информирования о риске, связанном с джентадуэто или линаглиптином, при серьезных врожденных дефектах и выкидышах. Опубликованные исследования с использованием метформина во время беременности не сообщили о явной связи с метформином и серьезным врожденным дефектом или риском выкидыша. Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности.
В исследованиях репродукции на животных не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов развития, когда комбинация линаглиптина и метформина вводилась беременным крысам в течение периода органогенеза в дозах, аналогичных максимальной рекомендуемой клинической дозе, в зависимости от воздействия.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с предгестационным диабетом с HbA1c> 7 и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с HbA1c> 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Клинические соображения
Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск плода при серьезных врожденных дефектах, при рождении и заболеваемости, связанной с макросомией.
Данные
Человеческие данные
Опубликованные данные постмаркетинговых исследований не сообщают о четкой связи с метформином и основными врожденными дефектами, выкидышем или неблагоприятными исходами у матери или плода при использовании метформина во время беременности. Тем не менее, эти исследования не могут определенно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с метформином, из-за методологических ограничений, включая небольшой размер выборки и противоречивые группы компараторов.
Данные о животных
Линаглиптин и метформин, компоненты JENTADUETO XR, вводились совместно беременным крысам Вистар Хан в период органогенеза. Не наблюдалось неблагоприятного исхода развития в дозах, аналогичных максимальной рекомендуемой клинической дозе, в зависимости от воздействия. При более высоких дозах, связанных с материнской токсичностью, компонент метформина комбинации ассоциировался с повышенной частотой пороков развития ребер плода и лопатки при ≥ 9-кратной клинической дозе 2000 мг в зависимости от воздействия.
Линаглиптин
Не наблюдалось неблагоприятного исхода развития, когда линаглиптин вводили беременным крысам Вистар Хан и гималайским кроликам в период органогенеза в дозах до 240 мг / кг и 150 мг / кг соответственно. Эти дозы представляют приблизительно 943 раза (крысы) и 1943 раза (кролики) клиническую дозу 5 мг, основанную на воздействии. Никаких неблагоприятных функциональных, поведенческих или репродуктивных исходов у потомства после введения линаглиптина крысам Вистар Хан с 6-го дня беременности до 21-го дня лактации в дозе, в 49 раз превышающей клиническую дозу 5 мг, в зависимости от воздействия.
Метформин гидрохлорид
Гидрохлорид метформина не вызывал неблагоприятных последствий для развития при введении беременным кроликам до 600 мг / кг / день в течение периода органогенеза. Это представляет собой воздействие приблизительно 6-кратной клинической дозы 2000 мг в зависимости от площади поверхности тела.
Лактация
Сводка рисков
Нет информации о наличии джентадуэто или линаглиптина в материнском молоке, влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Однако линаглиптин присутствует в крысином молоке. Ограниченные опубликованные исследования сообщают, что метформин присутствует в материнском молоке. Однако недостаточно информации для определения воздействия метформина на грудного ребенка и нет доступной информации о влиянии метформина на выработку молока. Следовательно, следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в джентадуэто и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от джентадуэто или от основного материнского состояния.
Данные
Опубликованные клинические исследования лактации сообщают, что метформин присутствует в материнском молоке, что привело к тому, что в дозах для младенцев приблизительно от 0,11% до 1% от дозы, скорректированной по массе матери, и соотношению молоко / плазма в диапазоне от 0,13 до 1. Тем не менее, исследования не были предназначены для точного определения риска использования метформина во время лактации из-за небольшого размера выборки и ограниченных данных о побочных эффектах, собранных у детей.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Обсудите возможность нежелательной беременности у женщин в пременопаузе, поскольку терапия метформином может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляцией.
Детская использования
Безопасность и эффективность джентадуэто у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.
Гериатрическое использование
Линаглиптин минимально выводится почками; однако метформин в значительной степени выводится почками.
Линаглиптин
Было 4040 пациентов с диабетом типа 2, получавших линаглиптин 5 мг из 15 клинических испытаний линаглиптина; 1085 (27%) пациентов были 65 лет и старше, в то время как 131 (3%) были 75 лет и старше. Из этих пациентов 2566 были включены в 12 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований; 591 (23%) были 65 лет и старше, в то время как 82 (3%) были 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между пациентами старше 65 лет и более молодыми пациентами. Поэтому коррекция дозы не рекомендуется пожилому населению. Хотя клинические исследования линаглиптина не выявили различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
Метформин
Контролируемые клинические исследования метформина не включали достаточное количество пожилых пациентов, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем у более молодых пациентов, хотя другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с низкого уровня диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии и более высокий риск лактоацидоза. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Метформин в значительной степени выводится почками, и риск накопления метформина и лактоацидоза увеличивается со степенью почечной недостаточности. Дентадуэто противопоказано при тяжелой почечной недостаточности: пациентам с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 30 мл / мин / 1,73 м².
Если дентадуэто прекращается из-за признаков почечной недостаточности, линаглиптин может продолжаться в виде таблетки с одним веществом при той же общей суточной дозе 5 мг. Коррекция дозы линаглиптина не рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Использование метформина у пациентов с печеночной недостаточностью было связано с некоторыми случаями лактоацидоза. Джентадуэто не рекомендуется у пациентов с печеночной недостаточностью.
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Линаглиптин / Метформин
Безопасность одновременно вводимого линаглиптина (суточная доза 5 мг) и метформина (средняя суточная доза приблизительно 1800 мг) была оценена у 2816 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших лечение в течение ≥ 12 недель в клинических испытаниях.
Было проведено три плацебо-контролируемых исследования с линаглиптином + метформином: 2 исследования длились 24 недели, 1 исследование длилось 12 недель. В 3 плацебо-контролируемых клинических исследованиях побочные реакции, которые возникали у ≥ 5% пациентов, получавших линаглиптин + метформин (n = 875), были более частыми, чем у пациентов, получавших плацебо + метформин (n = 539), включали назофарингит (5,7% против 4,3%).
В 24-недельном исследовании факторного дизайна побочные реакции, отмеченные у ≥ 5% пациентов, получавших линаглиптин + метформин, были более частыми, чем у пациентов, получавших плацебо, показаны в таблице 1.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось у ≥ 5% пациентов, получавших линаглиптин + метформин и выше, чем с плацебо в 24-недельном исследовании фактор-дизайна
Плацебо n = 72 n (%) | Линаглиптин Монотерапия n = 142 n (%) | Монотерапия метформином n = 291 n (%) | Комбинация Линаглиптина с метформином n = 286 n (%) | |
Назофарингит | 1 (1.4) | 8 (5,6) | 8 (2,7) | 18 (6,3) |
Диарея | 2 (2,8) | 5 (3,5) | 11 (3,8) | 18 (6,3) |
Другими побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях при лечении линаглиптином + метформином, была гиперчувствительность (например,.крапивница, ангионевротический отек или гиперреактивность бронхов), кашель, снижение аппетита, тошнота, рвота, зуд и панкреатит.
Линаглиптин
Побочные реакции, отмеченные у ≥ 2% пациентов, получавших линаглиптин 5 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, включали: назофарингит (7,0% против 6,1%), диарею (3,3% против 3,0%) и кашель (2,1% против 1,4%).
Показатели других побочных реакций на линаглиптин 5 мг по сравнению с плацебо, когда линаглиптин использовался в сочетании со специфическими антидиабетическими средствами: инфекция мочевыводящих путей (3,1% против 0%) и гипертриглицеридемия (2,4% против 0%) когда линаглиптин использовался в качестве дополнения к сульфонилмочевине; гиперлипидемия (2,7% против 0,8%) и вес увеличился (2,3% против 0,8%) когда линаглиптин использовался в качестве дополнения к пиоглитазону; и запор (2,1% против 1%) когда линаглиптин использовался в качестве дополнения к базальной терапии инсулином.
Другими побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях при лечении монотерапии линаглиптином, была гиперчувствительность (например,.крапивница, ангионевротический отек, локализованное отшелушивание кожи или гиперреактивность бронхов) и миалгия. В программе клинических испытаний панкреатит был зарегистрирован в 15,2 случаях на 10000 пациентов в год при лечении линаглиптином по сравнению с 3,7 случаями на 10000 пациентов в год при лечении компаратором (плацебо и активный компаратор, сульфонилмочевина). После последней введенной дозы линаглиптина было зарегистрировано три дополнительных случая панкреатита.
Метформин
Наиболее распространенными побочными реакциями, вызванными началом метформина, являются диарея, тошнота / рвота, метеоризм, астения, расстройство желудка, дискомфорт в животе и головная боль. В 24-недельном клиническом исследовании, в котором метформин или плацебо с пролонгированным высвобождением был добавлен к терапии глибуридом, наиболее распространенными (> 5% и выше, чем плацебо) побочными реакциями в комбинированной группе лечения были гипогликемия (13,7% против 4,9%), диарея (12,5% против 5,6%) и тошнота (6,7% против 4,2%).
Гипогликемия
Линаглиптин / Метформин
В 24-недельном исследовании факторного дизайна гипогликемия была зарегистрирована у 4 (1,4%) из 286 субъектов, получавших линаглиптин + метформин, у 6 (2,1%) из 291 субъекта, получавших метформин, и у 1 (1,4%) из 72 субъектов, получавших плацебо. Когда линаглиптин вводили в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, 181 (22,9%) из 792 пациентов сообщили о гипогликемии по сравнению с 39 (14,8%) из 263 пациентов, которым вводили плацебо в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной. Побочные реакции гипогликемии были основаны на всех сообщениях о гипогликемии. Параллельное измерение глюкозы не требовалось или было нормальным у некоторых пациентов. Поэтому невозможно окончательно определить, что все эти отчеты отражают истинную гипогликемию.
Лабораторные тесты
Линаглиптин
Увеличение мочевой кислоты: Изменения лабораторных значений, которые происходили чаще в группе линаглиптина и на ≥ 1% больше, чем в группе плацебо, были увеличением мочевой кислоты (1,3% в группе плацебо, 2,7% в группе линаглиптина).
Увеличение липазы: в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с линаглиптином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с микро- или макроальбуминурией, среднее увеличение концентрации липазы на 30% от исходного уровня до 24 недель наблюдалось в группе линаглиптина по сравнению со средним снижением на 2% в группе плацебо. Уровни липазы выше 3-кратного верхнего предела нормы наблюдались у 8,2% по сравнению с 1,7% пациентов в группах линаглиптина и плацебо соответственно.
Метформин
Снижение поглощения витамина B 12: длительное лечение метформином связано со снижением абсорбции витамина B 12, которое может очень редко приводить к клинически значимому дефициту витамина B 12 (например,.мегалобластическая анемия).
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Линаглиптин
- Острый панкреатит, в том числе смертельный панкреатит
- Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и отшелушивающие кожные заболевания
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Сыпь
- Буллезный пемфигоид
- Изъязвление рта, стоматит
Метформин
- Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное повреждение печени
В случае передозировки с Джентадуэто, свяжитесь с Центром контроля ядов. Используйте обычные поддерживающие меры (например,., удалить неабсорбированный материал из желудочно-кишечного тракта, использовать клинический мониторинг и назначить поддерживающее лечение) в соответствии с клиническим статусом пациента. Удаление линаглиптина гемодиализом или перитонеальным диализом маловероятно. Тем не менее, метформин диализируется с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях. Следовательно, гемодиализ может быть полезен частично для удаления накопленного метформина у пациентов, у которых подозревается передозировка Джентадуэто.
Линаглиптин
Во время контролируемых клинических испытаний на здоровых субъектах при однократных дозах до 600 мг линаглиптина (эквивалентно 120-кратной рекомендуемой суточной дозе) не было связанных с дозой клинических побочных реакций на лекарства. Нет опыта применения доз выше 600 мг у людей.
Метформин
Произошла передозировка метформина, включая прием пищи в количествах, превышающих 50 граммов. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с метформином не установлена. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаев передозировки метформина.
Линаглиптин
Линаглиптин связывается с DPP-4 обратимым образом и увеличивает концентрации гормонов инкретина. Линаглиптин глюкозо-зависимо увеличивает секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к лучшему регулированию гомеостаза глюкозы. Линаглиптин избирательно связывается с DPP-4 и избирательно ингибирует активность DPP-4, но не активность DPP-8 или DPP-9 in vitro в концентрациях, приближенных к терапевтическим воздействиям.
Сердечная электрофизиология
В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным компаратором 36 здоровым субъектам вводили однократную пероральную дозу линаглиптина 5 мг, линаглиптина 100 мг (в 20 раз больше рекомендуемой дозы), моксифлоксацина и плацебо. Никакого увеличения QTc не наблюдалось ни с рекомендуемой дозой 5 мг, ни с дозой 100 мг. При дозе 100 мг пиковые концентрации линаглиптина в плазме были примерно в 38 раз выше пиковых концентраций после дозы 5 мг.
Джентадуэто
Введение джентадуэто с пищей с высоким содержанием жира привело к снижению общего воздействия линаглиптина до 7-22% (AUC 0-72); этот эффект не является клинически значимым. Для приема пищи с пролонгированным высвобождением метформина повышенное системное воздействие (AUC 0-tz) примерно на 54-71% относительно голодания, в то время как C max увеличивается до 11%. Питание продолжительным T max примерно на 3 часа.
Поглощение
Линаглиптин
Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет приблизительно 30%. После перорального приема концентрации линаглиптина в плазме снижаются, по крайней мере, двухфазным образом с длительным конечным периодом полувыведения (> 100 часов), что связано с насыщаемым связыванием линаглиптина с DPP-4. Однако длительная элиминация не способствует накоплению препарата. Эффективный период полураспада для накопления линаглиптина, определяемый при пероральном введении нескольких доз линаглиптина 5 мг, составляет приблизительно 12 часов. После дозирования один раз в день концентрации линаглиптина в плазме в стационарном состоянии достигают третьей дозы, а C max и AUC увеличиваются в 1,3 раза в стационарном состоянии по сравнению с первой дозой. Плазменная AUC линаглиптина увеличилась менее чем пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 до 10 мг. Фармакокинетика линаглиптина одинакова у здоровых людей и у пациентов с диабетом 2 типа.
Метформин
После однократного перорального приема 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) метформина пролонгированного действия после еды время достижения максимальной концентрации метформина в плазме (Tmax) достигается примерно через 7-8 часов. Как в исследованиях с однократной, так и с несколькими дозами на здоровых субъектах дозировка метформина один раз в день 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) обеспечивает эквивалентное системное воздействие, измеренное AUC, и до 35% выше C max метформина по сравнению с немедленным высвобождением. дается в виде 500 мг два раза в день.
Разовые пероральные дозы метформина с пролонгированным высвобождением от 500 до 2500 мг приводили к менее пропорциональному увеличению как AUC, так и C max. Приемы пищи с низким содержанием жира и высоким содержанием жира увеличили системное воздействие (по данным AUC) таблеток с пролонгированным высвобождением метформина примерно на 38% и 73% соответственно по сравнению с голодом. Оба приема пищи продлили метформин T max примерно на 3 часа, но C max не пострадал.
Распределение
Линаглиптин
Средний кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии после однократного внутривенного введения линаглиптина 5 мг здоровым субъектам составляет приблизительно 1110 л, что указывает на то, что линаглиптин широко распределяется по тканям. Связывание с белками плазмы линаглиптина зависит от концентрации, уменьшаясь примерно с 99% при 1 нмоль / л до 75% до 89% при ≥ 30 нмоль / л, отражая насыщение связывания с DPP-4 при увеличении концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях, когда DPP-4 полностью насыщен, от 70% до 80% линаглиптина остается связанным с белками плазмы, а от 20% до 30% не связан в плазме. Связывание с плазмой не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метформин
Кажущийся объем распределения (V / F) метформина после однократного перорального приема таблеток метформина гидрохлорида с немедленным высвобождением 850 мг в среднем 654 ± 358 л. Метформин небрежно связан с белками плазмы, в отличие от SU, которые более 90% связаны белком. Метформин распадается на эритроциты, скорее всего, в зависимости от времени. При обычных клинических дозах и графиках дозирования таблеток метформина установившиеся концентрации метформина в плазме достигаются в течение 24-48 часов и обычно составляют <1 мкг / мл. Во время контролируемых клинических испытаний метформина максимальные уровни метформина в плазме не превышали 5 мкг / мл даже при максимальных дозах.
Метаболизм
Линаглиптин
После перорального приема большая часть (около 90%) линаглиптина выводится без изменений, что указывает на то, что метаболизм представляет собой незначительный путь элиминации. Небольшая доля абсорбированного линаглиптина метаболизируется до фармакологически неактивного метаболита, который показывает устойчивое воздействие 13,3% относительно линаглиптина.
Метформин
Внутривенные исследования однократной дозы на нормальных субъектах показывают, что метформин выводится с мочой без изменений и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было выявлено метаболитов) и экскреции с желчью.
Экскреция
Линаглиптин
После введения пероральной [14C] дозы линаглиптина здоровым субъектам приблизительно 85% введенной радиоактивности было устранено с помощью энтерогепатической системы (80%) или мочи (5%) в течение 4 дней после введения дозы. Почечный клиренс в стационарном состоянии составлял приблизительно 70 мл / мин.
Метформин
Почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем элиминации метформина. После перорального приема приблизительно 90% поглощенного лекарственного средства выводится почечным путем в течение первых 24 часов с периодом полувыведения из плазмы приблизительно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что позволяет предположить, что масса эритроцитов может быть частью распределения.