Deriform

Поддерживающая обработка ХОБЛ

Deriform (арформотерол тартрат) Ингаляционный раствор показан для длительного, два раза в день (утром и вечером) поддерживающего лечения бронхоспазма у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), включая хронический бронхит и эмфизему. Раствор для ингаляции дериформ предназначен только для распыления.

Важные ограничения использования

Раствор для вдыхания дериформ не показан для лечения острых нарушений хронической обструктивной болезни легких.

Раствор для вдыхания дериформ не показан для лечения астмы. Безопасность и эффективность раствора для вдыхания дериформ при астме не установлены.

Рекомендуемая доза ингаляционного раствора дериформ (арформотерол тартрат) составляет один флакон с единичной дозой 15 мкг, вводимый два раза в день (утром и вечером) путем распыления. Общая суточная доза более 30 мкг (15 мкг два раза в день) не рекомендуется.

Раствор для вдыхания дериформ следует вводить перорально вдыхаемым путем через стандартный струйный небулайзер, подключенный к воздушному компрессору (см прилагаемое руководство по лекарствам). Раствор для вдыхания дериформ не следует проглатывать. Раствор для вдыхания дериформ следует хранить в холодильнике в фольгированных пакетах. После вскрытия мешка неиспользованные флаконы с единичной дозой следует возвращать и хранить в мешочке. Открытый флакон с единичной дозой следует использовать сразу.

Если рекомендуемый режим поддерживающего лечения не дает обычного ответа, следует немедленно обратиться к врачу, поскольку это часто является признаком дестабилизации ХОБЛ. В этих обстоятельствах следует пересмотреть режим лечения и рассмотреть дополнительные варианты лечения.

Коррекция дозы не требуется для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Однако, поскольку клиренс Deriform Inhalation Solution продлен у пациентов с печеночной недостаточностью, их следует тщательно контролировать.

Совместимость лекарств (физическая и химическая), эффективность и безопасность раствора для вдыхания дериформ при смешивании с другими лекарственными средствами в небулайзере не установлены.

Безопасность и эффективность раствора для вдыхания Deriform были установлены в клинических испытаниях при введении с использованием распылителя PARILC® Plus (с маской для лица или мундштуком) и компрессора PARI DURA NEB ™ 3000. Безопасность и эффективность раствора для ингаляции на основе дериформ, поставляемого из некомпрессорных систем небулайзера, не установлены.

Раствор для вдыхания дериформ противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к арформотеролу, рацемическому формотеролу или любым другим компонентам этого продукта.

Все LABA, включая раствор для ингаляции дериформ, противопоказаны пациентам с астмой без использования долгосрочного лекарства от астмы.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Смертность, связанная с астмой

Данные большого плацебо-контролируемого исследования у пациентов с астмой показали, что бета длительного действия₂- агонисты аллергии (LABA) увеличивают риск смерти, связанной с астмой. Этот вывод считается классовым эффектом LABA, включая арформотерол, активный ингредиент в растворе для ингаляции дериформ. Безопасность и эффективность раствора для вдыхания дериформ у пациентов с астмой не установлены. Все LABA, включая раствор для ингаляции дериформ, противопоказаны пациентам с астмой без использования долгосрочного лекарства от астмы. Данные недоступны для определения того, увеличивается ли частота смертей у пациентов с ХОБЛ при длительном действии бета₂ - адренергические агонисты.

28-недельное плацебо-контролируемое исследование в США, сравнивающее безопасность сальметерола с плацебо, каждое из которых добавлялось к обычной терапии астмы, показало увеличение смертности от астмы у пациентов, получавших сальметерол (13/13 176 у пациентов, получавших сальметерол, по сравнению с. 3/13 179 у пациентов, получавших плацебо; РР 4,37, 95% ДИ 1,25, 15,34). Повышенный риск смерти, связанной с астмой, считается классовым эффектом бета-версии₂-адренергические агонисты, в том числе дериформный ингаляционный раствор. Не было проведено ни одного исследования, достаточного для определения того, увеличивается ли смертность, связанная с астмой, у пациентов, получавших раствор для ингаляции дериформ.

Клинические исследования с рацемическим формотеролом показали более высокую частоту серьезных обострений астмы у пациентов, получавших рацемический формотерол, чем у тех, кто получал плацебо. Размеры этих исследований были недостаточны для точной количественной оценки различий в показателях серьезного обострения астмы между группами лечения.

Ухудшение заболевания и острые эпизоды

Раствор для вдыхания дериформ не следует начинать у пациентов с остро ухудшающейся ХОБЛ, которая может быть опасным для жизни состоянием. Использование Deriform Inhalation Solution в этой обстановке неуместно.

Раствор для вдыхания дериформ не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е., поскольку спасательная терапия и дополнительные дозы не должны использоваться для этой цели. Острые симптомы следует лечить ингаляционным бета-версией короткого действия₂-agonist.

При запуске раствора для ингаляции дериформ пациенты, которые принимали ингаляционную бета короткого действия₂-агонисты на регулярной основе (например,.четыре раза в день) следует дать указание прекратить регулярное использование этих препаратов и использовать их только для симптоматического облегчения острых респираторных симптомов. При назначении раствора для вдыхания Deriform медицинский работник также должен назначить вдыхаемую бета короткого действия₂-агонист и инструктируйте пациента, как его следует использовать. Увеличение вдыхаемой бета₂- использование агонистов является сигналом ухудшающегося заболевания, для которого указывается быстрое медицинское обслуживание. ХОБЛ может резко ухудшаться в течение нескольких часов или хронически в течение нескольких дней или дольше. Если раствор для вдыхания дериформ больше не контролирует симптомы бронхоспазма или вдыхаемого бета-версии короткого действия пациента₂-агонист становится менее эффективным или пациент нуждается в большем вдыхании бета-версии короткого действия₂-агонист, чем обычно, это могут быть маркеры ухудшения заболевания. В этом случае следует немедленно провести переоценку пациента и режим лечения ХОБЛ. Увеличение суточной дозы раствора для вдыхания дериформ сверх рекомендуемой дозы 15 мкг два раза в день не подходит в этой ситуации.

Чрезмерное использование дериформного ингаляционного раствора и использование с другими бета-версиями длительного действия₂- Агонисты

О смертельных случаях сообщалось в связи с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметических препаратов. Как и в случае с другими ингаляционными бета₂-адренергические препараты, раствор для ингаляции дериформ не следует использовать чаще, в более высоких дозах, чем рекомендуется, или в сочетании с другими препаратами, содержащими бета-тестирование₂-agonists.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и в случае с другими ингаляционными бета₂-агонисты, Deriform Inhalation Solution могут вызывать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасным для жизни. Если возникает парадоксальный бронхоспазм, следует немедленно прекратить прием дериформного ингаляционного раствора и назначить альтернативную терапию.

Сердечно-сосудистые эффекты

Раствор для вдыхания дериформ, как и другие бета-версии₂-агонисты могут вызывать клинически значимый сердечно-сосудистый эффект у некоторых пациентов, измеряемый увеличением частоты пульса, систолического и / или диастолического артериального давления и / или симптомов. Если такие эффекты возникают, препарат может быть отменен. Кроме того, сообщалось, что бета-агонисты вызывают изменения ЭКГ, такие как сплющивание Т-волны, удлинение интервала QTc и угнетение сегмента ST. Клиническое значение этих результатов неизвестно. Раствор для вдыхания дериформ, как и в случае с другими симпатомиметическими аминами, следует использовать с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями, особенно с коронарной недостаточностью, сердечными аритмиями и гипертонией.

Сосуществующие условия

Раствор для вдыхания дериформ, как и другие симпатомиметические амины, следует использовать с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями, особенно с коронарной недостаточностью, сердечными аритмиями и гипертонией; у пациентов с судорожными расстройствами или тиротоксикозом, а также у пациентов, которые необычно реагируют на симпатомиметические амины. В двух объединенных, 12-недельный, плацебо-контролируемые исследования, исследующие дозы раствора для ингаляции дериформ 15 мкг два раза в день, 25 мкг два раза в день, и 50 мкг QD, изменения среднего дозового и 2-часового систолического и / или диастолического артериального давления после введения дозы рассматривались как общее падение 2-4 мм / рт; для частоты пульса среднее максимальное увеличение составило 8,8-12,0 ударов / мин. В течение одного года исследования, измеряющего последовательные электрокардиограммы при приеме дозы 50 мкг в день раствора для ингаляции дериформ, наблюдалось увеличение QT примерно на 3,0 мс_С-Ф по сравнению с активным компаратором сальметерол. Дозы связанной бета₂Сообщалось, что агонист альбутерол при внутривенном введении усугубляет ранее существовавший сахарный диабет и кетоацидоз.

Гипокалиемия и гипергликемия

Бета-агонистические препараты могут вызывать значительную гипокалиемию у некоторых пациентов, возможно, посредством внутриклеточного шунтирования, которое может вызывать неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты. Снижение уровня калия в сыворотке обычно является временным, не требующим добавления добавок. Бета-агонистические препараты могут вызывать преходящую гипергликемию у некоторых пациентов.

Клинически значимые и связанные с дозой изменения калия в сыворотке крови и глюкозы в крови были нечастыми во время клинических испытаний с длительным введением раствора для вдыхания дериформ в рекомендуемой дозе.

Реакции немедленной гиперчувствительности

Немедленные реакции гиперчувствительности могут возникать после введения Deriform Inhalation Solution, о чем свидетельствуют случаи анафилактической реакции, крапивницы, ангионевротического отека, сыпи и бронхоспазма.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам и инструкции по применению) с каждым новым рецептом и пополнением.

Полный текст Руководства по лекарствам перепечатан в конце этого документа. Пациентам следует предоставить следующую информацию:

Смертность от астмы, острые обострения или ухудшения состояния

Пациенты должны быть проинформированы о бета-версии длительного действия₂-адренергические агонисты, такие как дериформный ингаляционный раствор, повышают риск смерти от астмы у пациентов с астмой.

Раствор для вдыхания дериформ не показан для облегчения острых респираторных симптомов, и для этой цели не следует использовать дополнительные дозы. Острые симптомы следует лечить ингаляционным бета-версией короткого действия₂-agonist (медицинский работник должен назначить пациенту такое лекарство и проинструктировать пациента о том, как его следует использовать). Пациентам следует дать указание обратиться к врачу, если их симптомы ухудшаются, несмотря на рекомендуемые дозы раствора для ингаляции дериформ, если лечение раствором для ингаляции дериформ становится менее эффективным или если им требуется больше ингаляций бета короткого действия₂-агонист, чем обычно.

Соответствующая дозировка

Пациентам не следует прекращать использование раствора для вдыхания Deriform, если это не предписано медицинским работником, поскольку симптомы могут ухудшиться. Пациенты не должны вдыхать более одной дозы одновременно. Суточная доза раствора для вдыхания дериформ не должна превышать одного флакона с единичной дозой (15 мкг) при вдыхании два раза в день (общая суточная доза 30 мкг). Чрезмерное использование симпатомиметиков может вызвать значительные сердечно-сосудистые эффекты и может привести к летальному исходу.

Сопутствующая терапия

Пациенты, которые принимали ингаляционную бета короткого действия₂-агонисты (например,., levalbuterol) на регулярной основе следует поручить прекратить регулярное использование этих продуктов и использовать их только для симптоматического облегчения острых симптомов.

Раствор для вдыхания дериформ не следует использовать в сочетании с другими ингаляционными препаратами, содержащими бета длительного действия₂-agonists. Пациентов следует предупредить, чтобы они не прекращали и не меняли дозу другой сопутствующей терапии ХОБЛ без медицинской консультации, даже если симптомы улучшаются после начала лечения препаратом для ингаляции дериформ.

Распространенные побочные реакции с бета2-агонистами

Пациенты должны быть проинформированы о том, что лечение бета-тестированием₂-агонисты могут привести к побочным реакциям, которые включают сердцебиение, боль в груди, учащенное сердцебиение, повышение или снижение артериального давления, головную боль, тремор, нервозность, сухость во рту, мышечные спазмы, тошноту, головокружение, усталость, недомогание, низкий уровень калия в крови, высокий уровень сахара в крови , высокая кислота в крови или проблемы со сном.

Инструкция по администрированию

Важно, чтобы пациенты понимали, как правильно использовать раствор для ингаляции Deriform с распылителем и как его следует использовать по отношению к другим лекарствам для лечения ХОБЛ, которые они принимают. Пациентам следует дать указание не смешивать другие лекарства с раствором для вдыхания дериформ и не вводить или глотать раствор для вдыхания дериформ. Пациенты должны выбросить пластиковые флаконы для дозирования сразу после использования. Из-за их небольшого размера флаконы представляют опасность удушья для маленьких детей.

Женщинам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они забеременеют или кормят грудью.

FDA-утвержденное руководство по лекарствам

Видеть прилагаемое руководство по лекарствам.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования проводились на мышах с использованием перорального введения и на крысах с использованием ингаляционного введения для оценки канцерогенного потенциала арформотерола.

В 24-месячном исследовании канцерогенности на мышах CD-1, арформотерол вызывал увеличение дозы стромальных полипов матки и шейного эндометрия и саркомы стромальных клеток у самок мышей при пероральных дозах 1 мг / кг и выше (Воздействие AUC приблизительно в 70 раз превышает воздействие на взрослого при максимальной рекомендуемой суточной дозе ингаляции).

В 24-месячном исследовании канцерогенности на крысах Sprague-Dawley арформотерол вызывал статистически значимое увеличение частоты ц-клеточной аденомы щитовидной железы и карциномы у самок крыс при ингаляционной дозе 200 мкг / кг (воздействие AUC приблизительно в 130 раз для взрослых воздействие при максимальной рекомендуемой суточной дозе ингаляции). Не было обнаружено никаких опухолей с ингаляционной дозой 40 мкг / кг (воздействие AUC приблизительно в 55 раз превышает воздействие на взрослого при максимальной рекомендуемой суточной дозе ингаляции).

Арформотерол не был мутагенным или кластогенным в следующих тестах: тесты на мутагенность у бактерий, анализы хромосомной аберрации в клетках млекопитающих и тест на микроядра у мышей.

Арформотерол не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у крыс при пероральных дозах до 10 мг / кг (приблизительно в 2700 раз превышала максимальную рекомендуемую суточную дозу при вдыхании у взрослых в мг / м²).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Тератогенные эффекты

Беременность Категория С

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований раствора для вдыхания дериформ у беременных женщин. Было показано, что арформотерол тератогенен у крыс и кроликов. Арформотерол также вызывал неонатальную смертность и задержки развития у крыс. Поскольку исследования репродукции на животных не всегда предсказывают реакцию человека, во время беременности следует использовать раствор для ингаляции дериформ, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Было показано, что арформатотерол обладает тератогенным действием у крыс на основании результатов омфалоцеле (почечниковой грыжи), порока развития при пероральных дозах, равных и превышающих приблизительно 370-кратное воздействие на взрослых при максимальной рекомендуемой суточной дозе ингаляции. Повышенная потеря щенка при рождении и во время кормления грудью и снижение веса щенка наблюдались у крыс в пероральных дозах, равных и превышающих приблизительно 1100 раз воздействие на взрослого при максимальной рекомендуемой суточной дозе ингаляции. Задержки в развитии были очевидны при пероральной дозе, примерно в 2400 раз превышающей воздействие на взрослых при максимальной рекомендуемой суточной дозе ингаляции.

Было показано, что арформотерол обладает тератогенным действием у кроликов на основании результатов недопущения образования правой почки, порока развития, при пероральных дозах, равных и превышающих приблизительно 8400 раз воздействие на взрослых при максимальной рекомендуемой суточной дозе при вдыхании. Пороки развития, включая брахидактилию, луковичную аорту и кисты печени, наблюдались при пероральных дозах, равных и превышающих приблизительно 22 000 максимальной рекомендуемой суточной дозы ингаляции у взрослых в мг / м². Пороки развития, включая адактилию, лобулярную дисгенез легкого и дефект межжелудочковой перегородки, наблюдались при пероральной дозе, примерно в 43 000 раз превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу ингаляции у взрослых в мг / м². Эмбриолетальность наблюдалась при пероральной дозе, примерно в 43 000 раз превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу ингаляции у взрослых в мг / м². Снижение массы тела щенка наблюдалось при пероральных дозах, равных и превышающих приблизительно в 22 000 раз максимальную рекомендуемую суточную дозу ингаляции у взрослых в мг / м. У кроликов не было тератогенных результатов с пероральными дозами, равными или меньшими, чем приблизительно 4900 раз, при воздействии на взрослого при максимальной рекомендуемой суточной дозе ингаляции.

Труд и доставка

Нет исследований на людях, которые бы исследовали влияние Deriform Inhalation Solution на преждевременный труд или труд в срок.

Поскольку бета-агонисты могут потенциально влиять на сократимость матки, решение для ингаляции Deriform следует использовать во время родов и родов, только если потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск.

Сестринские матери

В репродуктивных исследованиях на крысах арформотерол выделялся с молоком. Неизвестно, выделяется ли арформотерол с грудным молоком. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении раствора для ингаляции дериформ кормящей женщине.

Детская использования

Раствор для вдыхания дериформ одобрен для использования при длительном поддерживающем лечении бронхоспазма, связанного с хронической обструктивной болезнью легких, включая хронический бронхит и эмфизему. Эта болезнь не встречается у детей. Безопасность и эффективность раствора для ингаляции дериформ у педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрическое использование

Из 873 пациентов, получавших раствор для ингаляции дериформ в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях у взрослых с ХОБЛ, 391 (45%) были в возрасте 65 лет и старше, а 96 (11%) были в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между этими субъектами и более молодыми субъектами. Среди субъектов в возрасте 65 лет и старше 129 (33%) получали раствор для ингаляции дериформ в рекомендуемой дозе 15 мкг два раза в день, в то время как остальные получали более высокие дозы. Предупреждения ЭКГ об эктопии желудочков у пациентов в возрасте от 65 до ≤ 75 лет были сопоставимы среди пациентов, получавших 15 мкг два раза в день, 25 мкг два раза в день и плацебо (3,9%, 5,2% и 7,1% соответственно). Более высокая частота (12,4%) наблюдалась при дозировании раствора для дериформного ингаляции в дозе 50 мкг один раз в день. Клиническое значение этого открытия не известно. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.

Печеночная недостаточность

Раствор для вдыхания дериформ следует использовать с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью из-за повышенного системного воздействия у этих пациентов.

Почечная недостаточность

Системное воздействие арформотерола было аналогично пациентам с почечной недостаточностью по сравнению с демографически подобранными здоровыми контрольными субъектами.

Бета длительного действия₂-адренергические агонисты увеличивают риск смерти, связанной с астмой.

Бета₂-Агонистический профиль побочных реакций

Ожидается, что побочные реакции на раствор для вдыхания дериформ будут аналогичны другим бета-версиям₂- агонисты адренергических рецепторов, в том числе: стенокардия, гипертония или гипотония, тахикардия, аритмии, нервозность, головная боль, тремор, сухость во рту, сердцебиение, мышечные спазмы, тошнота, головокружение, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия, метаболический ацидоз и бессонница.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Взрослые с ХОБЛ в краткосрочных испытаниях (12 недель)

Данные по безопасности, описанные ниже для взрослых ≥ 35 лет, основаны на 2 клинических испытаниях по 12 недель. В 2 исследованиях продолжительностью 12 недель 1456 пациентов (860 мужчин и 596 женщин в возрасте от 34 до 89 лет) с ХОБЛ получали раствор для ингаляции дериформ 15 мкг два раза в день, 25 мкг два раза в день, 50 мкг один раз в день, сальметерол 42 мкг два раза в день или плацебо. Расовое / этническое распределение в этих двух исследованиях включало 1383 кавказца, 49 негров, 10 азиатов и 10 латиноамериканцев и 4 пациента, классифицированных как другие. Среди 1456 пациентов с ХОБЛ в двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях 288 получали раствор для ингаляции дериформ 15 мкг два раза в день, а 293 - плацебо. Также оценивались дозы 25 мкг два раза в день и 50 мкг один раз в день.

В таблице 1 показаны побочные реакции у пациентов из этих двух испытаний, где частота была больше или равна 2% в группе ингаляции дериформ 15 мкг два раза в день и где частота в растворе ингаляции дериформ 15 мкг два раза в день превышала скорость в группа плацебо. Общее количество и процент пациентов, сообщивших о побочных эффектах, составили 202 (70%) в 15 мкг два раза в день и 219 (75%) в группах плацебо. Десять нежелательных явлений продемонстрировали дозовую зависимость: астения, лихорадка, бронхит, ХОБЛ, головная боль, рвота, гиперкалиемия, лейкоцитоз, нервозность и тремор.

Таблица 1: Количество пациентов, испытывающих побочные эффекты в результате двух 12-недельных клинических испытаний с двойным слепым плацебо-контролируемым контролем

Неблагоприятные события, возникающие у пациентов, получавших раствор для ингаляции дериформ 15 мкг два раза в день с частотой <2%, но выше, чем плацебо, были следующими:

Тело как целое : абсцесс, аллергическая реакция, интоксикация наперстянке, лихорадка, грыжа, боль в месте инъекции, ригидность шеи, новообразование, тазовая боль, забрюшинное кровоизлияние

Сердечно-сосудистые: артериосклероз, трепетание предсердий, AV-блок, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, длительный интервал QT, наджелудочковая тахикардия, перевернутая T-волна

Пищеварительный : запор, гастрит, мелена, оральный монилиаз, пародонтальный абсцесс, ректальное кровоизлияние

Метаболические и пищевые расстройства : обезвоживание, отек, снижение толерантности к глюкозе, подагра, гипергликемия, гиперлипемия, гипогликемия, гипокалиемия

Скелетно-мышечная система: артралгия, артрит, костное расстройство, ревматоидный артрит, сухожильный контрактур

Нервный : возбуждение, инфаркт головного мозга, окружная парестезия, гипокинезия, паралич, сонливость, тремор

Респираторный: карцинома легкого, нарушение дыхания, изменение голоса

Кожа и придатки : сухая кожа, простой герпес, опоясывающий лишай, изменение цвета кожи, гипертрофия кожи

Особые чувства : ненормальное зрение, глаукома

Urogenital: новообразование молочной железы, кристаллурия кальция, цистит, гликозурия, гематурия, почечное исчисление, ноктурия, повышение PSA, пьюрия, нарушение мочевыводящих путей, нарушение мочи.

В этих исследованиях общая частота всех сердечно-сосудистых нежелательных явлений составила 6,9% в растворе дериформной ингаляции 15 мкг два раза в день и 13,3% в группе плацебо. Не было часто встречающихся специфических сердечно-сосудистых нежелательных явлений для раствора для ингаляции дериформ (частота ≥ 1% и выше, чем у плацебо). Частота обострений ХОБЛ была также сопоставима между раствором дериформной ингаляции 15 мкг два раза в день и группами плацебо, 12,2% и 15,1% соответственно.

Взрослые с ХОБЛ в долгосрочной (52 недели) пробной версии по безопасности

Раствор для вдыхания дериформ оценивали в одном 52-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контрольном исследовании безопасности, проведенном на пациентах с ХОБЛ средней и тяжелой степени. Первичной конечной точкой было время либо респираторной смерти, либо первой госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, в зависимости от того, что произошло раньше. Событие должно было быть смертью или госпитализацией, для которой респираторный статус пациента был преобладающим и / или подстрекательским, как определено клиническим исследователем. Цель исследования состояла в том, чтобы продемонстрировать, что риск респираторной смерти или госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, для пациентов, получавших раствор для ингаляции дериформ, был не более чем на 40% больше, чем риск для пациента, получавшего плацебо. Всего было рандомизировано 841 пациент (479 мужчин и 361 женщина в возрасте от 41 до 94 лет) с ХОБЛ: 420 к раствору дериформной ингаляции 15 мкг два раза в день и 421 к плацебо. Из рандомизированных пациентов 255 (61%) в группе растворов дериформной ингаляции и 211 (50%) в группе плацебо завершили один год лечения. Цель исследования была достигнута, демонстрируя, что пациенты с ХОБЛ, получавшие раствор для ингаляции дериформ, не подвергаются повышенному риску респираторной смерти или госпитализаций, связанных с обострением ХОБЛ, по сравнению с плацебо.

Ожидаемые признаки и симптомы, связанные с передозировкой Deriform (тартрат арформотерола) Раствор для вдыхания - это раствор чрезмерной бета-адренергической стимуляции и / или возникновения или преувеличения любых признаков и симптомов, перечисленных в РЕКЦИИ ПОКРЫТИЯ. Признаки и симптомы могут включать стенокардию, гипертония или гипотония, тахикардия, со скоростью до 200 ударов в минуту, аритмии, нервозность, Головная боль, тремор, сухой рот, сердцебиение, мышечные спазмы, тошнота, головокружение, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия, метаболический ацидоз и бессонница. Как и для всех вдыхаемых симпатомиметических препаратов, остановка сердца и даже смерть могут быть связаны с передозировкой раствора для вдыхания дериформ.

Лечение передозировки состоит из прекращения приема перорально-ингаляционного раствора вместе с учреждением соответствующей симптоматической и / или поддерживающей терапии. Можно рассмотреть разумное использование кардиоселективного блокатора бета-рецепторов, учитывая, что такое лекарство может вызывать бронхоспазм. Недостаточно доказательств, чтобы определить, полезен ли диализ для передозировки дериформного ингаляционного раствора. Мониторинг сердца рекомендуется в случаях передозировки.

Клинические признаки у собак включали приливы поверхности тела и лица, покраснение ушей и десен, тремор и учащенное сердцебиение. У собак отмечалась смерть после однократного перорального приема 5 мг / кг (примерно в 4500 раз превышающего максимальную рекомендуемую суточную дозу при вдыхании у взрослых в мг / м²). Смерть наступила для крысы, которая получала арформотерол в однократной ингаляционной дозе 1600 мкг / кг (примерно в 430 раз больше максимальной рекомендуемой суточной дозы при вдыхании у взрослых в мг / м²).

Системная безопасность и фармакокинетические / фармакодинамические отношения

Преобладающие побочные эффекты вдыхаемой бета₂-агонисты возникают в результате чрезмерной активации системных бета-адренергических рецепторов. Наиболее распространенные побочные эффекты могут включать тремор и спазмы скелетных мышц, бессонницу, тахикардию, снижение уровня калия в плазме и повышение уровня глюкозы в плазме.

Влияние на уровень глюкозы в сыворотке крови и сыворотке

Изменения уровня калия в сыворотке и глюкозы в сыворотке крови оценивали в исследовании с диапазоном доз два раза в день (5 мкг, 15 мкг или 25 мкг; 215 пациентов с ХОБЛ) и один раз в день (15 мкг, 25 мкг или 50 мкг; 191 пациент с ХОБЛ) Раствор дериформной ингаляции у пациентов с ХОБЛ. Через 2 и 6 часов после введения дозы на неделе 0 (после первой дозы) в группах с раствором для ингаляции дериформ наблюдались средние изменения уровня калия в сыворотке в диапазоне от 0 до -0,3 мг-экв / л с аналогичными изменениями, наблюдаемыми после 2 недель лечения. Изменения средних уровней глюкозы в сыворотке крови, варьирующиеся от снижения на 1,2 мг / дл до увеличения на 32,8 мг / дл, наблюдались для групп доз раствора для дериформной ингаляции как через 2, так и через 6 часов после введения дозы, как после первой дозы, так и через 14 дней ежедневное лечение.

Электрофизиология

Влияние раствора для ингаляции дериформ на интервал QT оценивали в исследовании с диапазоном доз после многократных доз раствора для ингаляции дериформ 5 мкг, 15 мкг, или 25 мкг два раза в день или 15 мкг, 25 мкг, или 50 мкг один раз в день в течение 2 недель у пациентов с ХОБЛ. Оценки ЭКГ проводились на исходном уровне, время пиковой концентрации в плазме и в течение интервала дозирования. Были использованы различные методы коррекции частоты сердечных сокращений, включая предметный метод и метод Fridericia.

Относительно плацебо среднее изменение специфического для субъекта QTc, усредненное по интервалу дозирования, варьировалось от -1,8 до 2,7 мсек, что указывает на незначительное влияние раствора для ингаляции дериформ на реполяризацию сердца после 2 недель лечения. Максимальное среднее изменение в специфическом для субъекта QTc для раствора для дериформного ингаляции 15 мкг два раза в день составляло 17,3 мсек по сравнению с 15,4 мсек в группе плацебо. Не наблюдалось видимой корреляции QTc с концентрацией арформотерола в плазме.

Электрокардиографический мониторинг у пациентов с ХОБЛ

Влияние различных доз раствора для ингаляции дериформ на сердечный ритм оценивали с помощью 24-часового мониторинга Холтера в течение двух 12 недель, двойной слепой, плацебо-контролируемые исследования 1456 пациентов с ХОБЛ (873 получали раствор для ингаляции дериформ при 15 или 25 мкг два раза в день или 50 мкг один раз в день; 293 получил плацебо; 290 получил сальметерол). 24-часовой мониторинг Холтера проводился один раз в начале исследования и до 3 раз в течение 12-недельного периода лечения. Частота новых сердечных аритмий, не присутствовавших на исходном уровне в течение двойного слепого 12-недельного периода лечения, была одинаковой (приблизительно 33-34%) для пациентов, получавших раствор для ингаляции дериформ 15 мкг два раза в день, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Наблюдалось увеличение дозы новых, возникающих при лечении аритмий, наблюдаемых у пациентов, получавших дериформный ингаляционный раствор 25 мкг два раза в день и 50 мкг один раз в день, 37,6% и 40,1% соответственно. Частота новых событий, возникающих при лечении: не поддерживаемая (3-10 ударов) и устойчивая (> 10 ударов) желудочковая тахикардия составляла 7,4% и 1,1% в растворе дериформной ингаляции 15 мкг два раза в день и 6,9% и 1,0% в плацебо. У пациентов, получавших дериформный ингаляционный раствор 25 мкг два раза в день и 50 мкг один раз в день, частоты не устойчивого (6,2% и 8,2% соответственно) и устойчивой желудочковой тахикардии (1,0% и 1,0% соответственно) были одинаковыми. Пять случаев желудочковой тахикардии были зарегистрированы как нежелательные явления (1 в растворе дериформной ингаляции 15 мкг два раза в день и 4 в плацебо), причем два из этих событий привели к прекращению лечения (2 в плацебо).

Не было никаких базовых случаев мерцательной аритмии / трепета, наблюдаемых при 24-часовом мониторинге Холтера у пациентов, получавших раствор для ингаляции дериформ 15 мкг два раза в день или плацебо. Новая, возникающая при лечении мерцательная аритмия / трепета произошла у 0,4% пациентов, получавших дериформный ингаляционный раствор 15 мкг два раза в день, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо. Наблюдалось увеличение частоты мерцательной аритмии / трепетания, связанное с дозой, в растворе дериформной ингаляции 25 мкг два раза в день и 50 мкг один раз в день в группах дозы 0,7% и 1,4% соответственно. Два случая мерцательной аритмии / трепетания были зарегистрированы как нежелательные явления (1 в растворе дериформной ингаляции 15 мкг два раза в день и 1 в плацебо).

Связанное с дозой увеличение среднего максимального изменения частоты сердечных сокращений за 12 часов после введения дозы также наблюдалось после 12 недель дозирования с раствором для ингаляции дериформ 15 мкг два раза в день (8,8 ударов в минуту) 25 мкг два раза в день (9,9 ударов в минуту) и 50 мкг один раз в день (12 ударов в минуту) по сравнению с плацебо (8,5 ударов в минуту).

Тахифилаксия / Терпимость

Терпимость к воздействию вдыхаемых бета-агонистов может происходить при регулярном хроническом применении.

В двух плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с ХОБЛ, в которых участвовало приблизительно 725 пациентов, общая эффективность раствора для ингаляции дериформ поддерживалась в течение 12-недельного периода исследования. Однако толерантность к бронходилататорному эффекту Deriform Inhalation Solution наблюдалась после 6 недель дозирования, что измерялось снижением ВНЧ-излучения₁ FEV.₁ улучшение в конце 12-часового интервала дозирования уменьшилось примерно на одну треть (среднее улучшение на 22,1% после первой дозы по сравнению с 14,6% на 12 неделе). Терпимость к корыту FEV₁ эффект бронходилататора при вдыхании дериформ не сопровождался другими клиническими проявлениями толерантности в этих исследованиях.

Фармакокинетика (PK) арформотерола была исследована у здоровых людей, пожилых людей, пациентов с почечной и гепатической недостаточностью и пациентов с ХОБЛ после распыления рекомендуемой терапевтической дозы и доз до 96 мкг.

Поглощение

У пациентов с ХОБЛ, которым вводили 15 мкг арформотерола каждые 12 часов в течение 14 дней, средняя стационарная пиковая (R, R) -формиотерольная концентрация в плазме (Cmax) и системное воздействие (AUC0-12 ч) составляли 4,3 пг / мл и 34,5 пг • час / мл соответственно. Среднее время концентрации в плазме в стационарном пике (R, R) -формироле (tmax) наблюдалось примерно через полчаса после введения препарата.

Системное воздействие (R, R) -формитерола линейно увеличивалось с дозой у пациентов с ХОБЛ после доз арформотерола 5 мкг, 15 мкг или 25 мкг два раза в день в течение 2 недель или 15 мкг, 25 мкг или 50 мкг один раз в день в течение 2 недель.

В перекрестном исследовании у пациентов с ХОБЛ, когда арформотерол 15 мкг ингаляционного раствора и 12 и 24

В перекрестном исследовании у пациентов с ХОБЛ, когда ингаляционный раствор арформотерола 15 мкг и ингаляционный порошок формотерола фумарата 12 и 24 мкг (Foradil® Aerolizer®) вводили два раза в день в течение 2 недель, индекс накопления составлял приблизительно 2,5 на основе плазмы (R , R) - концентрации формотерола во всех трех обработках. В устойчивом состоянии, геометрические средства системного воздействия (AUC0-12h) к (R,R)-формитерол после 15 мкг ингаляционного раствора арформотерола и 12 мкг ингаляционного порошка формотеролфумарата составляли 39,33 пг • ч / мл и 33,93 пг • ч / мл, соответственно (соотношение 1,16; 90% ДИ 1,00, 1,35) в то время как геометрические средние значения Cmax составляли 4,30 пг / мл и 4,75 пг / мл, соответственно (соотношение 0,91; 90% ДИ 0,76, 1,09).

В исследовании у пациентов с астмой лечение арформотеролом 50 мкг до и после лечения активированным углем привело к среднему геометрическому снижению (R, R) -формотерола AUC0-6h на 27% и C на 23% по сравнению с к лечению арформотеролом только 50 мкг. Это говорит о том, что значительная часть системного воздействия препарата обусловлена легочной абсорбцией.

Распределение

Связывание арформотерола с белками плазмы человека in vitro составляло 52-65% при концентрациях 0,25, 0,5 и 1,0 нг / мл радиоактивно меченного арформотерола. Концентрации арформотерола, используемого для оценки связывания с белками плазмы, были выше, чем концентрации, достигнутые в плазме после вдыхания нескольких доз арформотерола 50 мкг.

Метаболизм

In vitro Исследования профилирования гепатоцитов и микросом печени показали, что арформотерол метаболизируется главным образом путем прямого конъюгации (глюкуронидирования) и, во-вторых, путем O-деметилирования. По меньшей мере пять изозимов гуридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы (UGT) человека катализируют арформотерол глюкуронидирование in vitro Два изозима цитохрома P450 (CYP2D6 и, во-вторых, CYP2C19) катализируют O-деметилирование арформотерола.

Арформотерол почти полностью метаболизировался после перорального введения 35 мкг радиоактивно меченного арформотерола у восьми здоровых субъектов. Прямое конъюгация арформотерола с глюкуроновой кислотой было основным метаболическим путем. Большая часть связанного с наркотиками материала в плазме и моче находилась в форме глюкуронидных или сульфатных конъюгатов арформотерола. O-десметилирование и конъюгаты метаболита одесметила были относительно незначительными метаболитами, составляющими менее 17% дозы, выделяемой в моче и кале.

Ликвидация

После введения однократной пероральной дозы радиоактивно меченного арформотерола восьми здоровым мужчинам 63% от общей радиоактивной дозы было восстановлено в моче и 11% в кале в течение 48 часов. В общей сложности 89% от общей радиоактивной дозы было восстановлено в течение 14 дней, с 67% в моче и 22% в кале. Приблизительно 1% дозы было восстановлено в виде неизмененного арформотерола в моче в течение 14 дней. Почечный клиренс составлял 8,9 л / час для неизмененного арформотерола у этих субъектов.

У пациентов с ХОБЛ, получавших 15 мкг ингаляционного арформотерола два раза в день в течение 14 дней, средний конечный период полувыведения арформотерола составлял 26 часов.