Dayprox

Оксапрозин

Dayprox указан:

• Для облегчения признаков и симптомов остеоартрита
• Для облегчения признаков и симптомов ревматоидного артрита
• Для облегчения признаков и симптомов ювенильного ревматоидного артрита

Общие Инструкции По дозированию

Тщательно рассмотрите потенциальные преимущества и риски Dayprox и других вариантов лечения, прежде чем принимать решение об использовании Dayprox. Используйте самую низкую эффективную дозировку в течение самого короткого периода времени в соответствии с индивидуальными целями лечения пациента.

Остеоартрит

При ОА дозировка составляет 1200 мг (две капсулы по 600 мг), вводимые перорально один раз в день.

Ревматоидный артрит

При РА дозировка составляет 1200 мг (две капсулы по 600 мг), вводимые перорально один раз в день.

Ювенильный ревматоидный артрит

Для ЮРА у пациентов в возрасте 6-16 лет рекомендуемая дозировка, назначаемая перорально один раз в день, должна основываться на массе тела пациента, как указано в таблице 1.

Таблица 1: Рекомендуемая суточная доза Dayprox по массе тела у педиатрических пациентов

Индивидуализация Дозировки

После наблюдения за реакцией на начальную терапию препаратом Дайпрокс дозу и частоту приема следует корректировать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. При остеоартрите, ревматоидном артрите и ювенильном ревматоидном артрите дозировка должна быть индивидуализирована до самой низкой эффективной дозы Дейпрокса, чтобы свести к минимуму побочные эффекты. Максимальная рекомендуемая общая суточная доза Dayprox у взрослых составляет 1800 мг (26 мг/кг, в зависимости от того, что ниже) в разделенных дозах. У детей дозы, превышающие 1200 мг, не изучались.

Пациенты с низкой массой тела должны начинать терапию с 600 мг один раз в день. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или находящиеся на диализе также должны начать терапию 600 мг один раз в день. При недостаточном облегчении симптомов у таких пациентов дозу можно осторожно увеличить до 1200 мг, но только при тщательном наблюдении.

У взрослых в тех случаях, когда важно быстрое начало действия, фармакокинетика оксапрозина позволяет начинать терапию с разовой нагрузочной дозы от 1200 до 1800 мг (не более 26 мг/кг). Дозы, превышающие 1200 мг/сут на хронической основе, должны быть зарезервированы для пациентов, которые весят более 50 кг, имеют нормальную функцию почек и печени, имеют низкий риск развития язвенной болезни и чья тяжесть заболевания оправдывает максимальную терапию.. Врачи должны убедиться, что пациенты переносят дозы в диапазоне от 600 до 1200 мг/сут без гастроэнтерологических, почечных, печеночных или дерматологических побочных эффектов, прежде чем переходить к более высоким дозам.. Большинство пациентов будут переносить однократную дозировку препарата Дайпрокс, хотя разделенные дозы могут быть испробованы у пациентов, неспособных переносить однократные дозы

Дейпрокс противопоказан следующим пациентам:

• Известная гиперчувствительность (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к оксапрозину или любым компонентам лекарственного средства
• В Анамнезе астма, крапивница или другие аллергические реакции после приема аспирина или других НПВП.У таких пациентов отмечались тяжелые, иногда смертельные, анафилактические реакции на НПВП.
• В условиях операции аортокоронарного шунтирования (АКШ)

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Сердечно-сосудистые тромботические события

Клинические испытания нескольких селективных и неселективных НПВП ЦОГ-2 длительностью до трех лет показали повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, включая инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Исходя из имеющихся данных, неясно, является ли риск развития тромботических событий CV одинаковым для всех НПВП. Относительное увеличение серьезных тромботических событий CV по сравнению с исходным уровнем, обусловленное применением НПВП, по-видимому, аналогично у пациентов с известным заболеванием CV или факторами риска развития заболевания CV и без них.. Однако пациенты с известными заболеваниями ЦВ или факторами риска имели более высокую абсолютную частоту избыточных серьезных тромботических событий ЦВ из-за их повышенной исходной частоты. Некоторые наблюдательные исследования показали, что этот повышенный риск серьезных тромботических событий CV начался уже в первые недели лечения. Увеличение тромботического риска ССЗ наиболее последовательно наблюдалось при более высоких дозах

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск неблагоприятного развития ССЗ у пациентов, получающих НПВП, используйте самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Врачи и пациенты должны сохранять бдительность в отношении развития таких событий на протяжении всего курса лечения, даже при отсутствии предшествующих симптомов ССЗ. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

Нет убедительных доказательств того, что одновременное применение аспирина снижает повышенный риск серьезных тромботических осложнений ЦВ, связанных с применением НПВП. Одновременное применение аспирина и НПВП, таких как оксапрозин, повышает риск серьезных желудочно-кишечных осложнений (ЖКТ).

Состояние После Операции Аортокоронарного шунтирования (АКШ)

Два крупных контролируемых клинических исследования селективного НПВП ЦОГ-2 для лечения боли в первые 10-14 дней после операции АКШ выявили повышенную частоту инфаркта миокарда и инсульта. НПВП противопоказаны при постановке АКШ.

Пациенты после ИМ

Наблюдательные исследования, проведенные в Датском национальном регистре, показали, что пациенты, получавшие НПВП в постинфарктном периоде, подвергались повышенному риску реинфаркта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин, начиная с первой недели лечения. В этой же когорте частота смерти в первый год после ИМ составила 20 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших НПВП, по сравнению с 12 на 100 человеко-лет у пациентов, не получавших НПВП. Хотя абсолютный уровень смертности несколько снизился после первого года после ИМ, повышенный относительный риск смерти у лиц, принимающих НПВП, сохранялся по крайней мере в течение следующих четырех лет наблюдения.

Избегайте применения Dayprox у пациентов с недавним ИМ, если только не ожидается, что его польза перевесит риск повторных тромботических событий CV. Если Dayprox используется у пациентов с недавним ИМ, наблюдайте за пациентами на предмет признаков ишемии сердца.

Желудочно-Кишечные Кровотечения, Изъязвления И Перфорации

НПВП, включая Dayprox, вызывают серьезные желудочно-кишечные побочные эффекты, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорацию пищевода, желудка, тонкой или толстой кишки, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные явления могут возникнуть в любое время, с предупреждающими симптомами или без них, у пациентов, получающих НПВП.. Только у одного из пяти пациентов, у которых развиваются серьезные побочные явления со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта на фоне терапии НПВП, наблюдаются симптомы. Язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, сильное кровотечение или перфорация, вызванные НПВП, наблюдались примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3-6 месяцев, и примерно у 2-4% пациентов, получавших лечение в течение одного года. Однако даже кратковременная терапия НПВП не лишена риска

Факторы Риска Кровотечения, Изъязвления И Перфорации Желудочно-Кишечного Тракта

Пациенты с язвенной болезнью в анамнезе и/или желудочно-кишечными кровотечениями, принимавшие НПВП, имели более чем в 10 раз повышенный риск развития желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с пациентами без этих факторов риска. Другие факторы, повышающие риск кровотечений из ЖКТ у пациентов, получающих НПВП, включают более длительную терапию НПВП, одновременное применение пероральных кортикостероидов, аспирина, антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья.. Большинство постмаркетинговых сообщений о смертельных случаях ГИ имели место у пожилых или ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени и/или коагулопатией подвергаются повышенному риску кровотечения из желудочно-кишечного тракта

Стратегии Минимизации Рисков ЖКТ У Пациентов, Получающих НПВП

• Используйте самую низкую эффективную дозировку в течение как можно более короткого периода времени.
• Избегайте одновременного приема более одного НПВП.
• Избегайте применения у пациентов с более высоким риском, если только не ожидается, что польза перевесит повышенный риск кровотечения. Для таких пациентов, а также для пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением, рассмотрите альтернативные методы лечения, отличные от НПВП.
• Будьте внимательны к признакам и симптомам изъязвления желудочно-кишечного тракта и кровотечений во время терапии НПВП.
• При подозрении на серьезное неблагоприятное событие со стороны желудочно-кишечного тракта немедленно начните обследование и лечение и прекратите прием Дейпрокса до тех пор, пока серьезное неблагоприятное событие со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключено.
• При одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечных заболеваний следует более внимательно следить за пациентами на предмет наличия кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях сообщалось о повышении уровня АЛТ или АСТ (в три и более раз превышающем верхнюю границу нормы [ULN]) примерно у 1% пациентов, получавших НПВП. Кроме того, сообщалось о редких, иногда смертельных случаях тяжелого поражения печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровня АЛТ или АСТ (менее чем в три раза) может наблюдаться у 15% пациентов, получающих НПВП, включая оксапрозин.

Информируйте пациентов о предупреждающих признаках и симптомах гепатотоксичности (например, тошнота, усталость, вялость, диарея, зуд, желтуха, болезненность правого подреберья и “гриппоподобные” симптомы). Если развиваются клинические признаки и симптомы, соответствующие заболеванию печени, или возникают системные проявления (например, эозинофилия, сыпь и т. Д.), немедленно прекратите прием Дейпрокса и проведите клиническую оценку пациента.

Гипертония

НПВП, включая Дейпрокс, могут привести к новому возникновению артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, что может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых событий. Пациенты, принимающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), тиазидные диуретики или петлевые диуретики, могут иметь нарушенный ответ на эти методы лечения при приеме НПВП.

Контролируйте артериальное давление (АД) в начале лечения НПВП и на протяжении всего курса терапии.

Сердечная Недостаточность И Отеки

Метаанализ сотрудничества Coxib и традиционных триалистов НПВП рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировал примерно двукратное увеличение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших селективное лечение ЦОГ-2, и пациентов, получавших неселективное лечение НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского Национального регистра пациентов с сердечной недостаточностью использование НПВП увеличивало риск развития ИМ, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и смерти.

Кроме того, у некоторых пациентов, получавших НПВП, наблюдались задержка жидкости и отеки. Применение оксапрозина может притупить CV-эффекты некоторых терапевтических средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина [БРА]).

Избегайте применения Dayprox у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, если только не ожидается, что польза перевесит риск ухудшения сердечной недостаточности. Если Dayprox используется у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, наблюдайте за пациентами на предмет признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Почечная Токсичность И Гиперкалиемия

Почечная токсичность

Длительное применение НПВП приводит к почечному папиллярному некрозу и другим повреждениям почек.

Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых почечные простагландины играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов введение НПВП может вызвать дозозависимое снижение образования простагландинов и, во-вторых, почечного кровотока, что может привести к явной почечной декомпенсации. Наибольшему риску развития этой реакции подвержены пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, принимающие диуретики и ингибиторы АПФ или БРА, а также пожилые люди. Прекращение терапии НПВП обычно сопровождается восстановлением до состояния, предшествующего лечению.

В контролируемых клинических исследованиях отсутствует информация о применении Дайпрокса у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью. Почечные эффекты Дейпрокса могут ускорить прогрессирование почечной дисфункции у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью.

Коррекция состояния объема у обезвоженных или гиповолемических пациентов до начала приема препарата Дайпрокс. Контролируйте функцию почек у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения Дайпрокса. Избегайте применения препарата Дайпрокс у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, если только польза от него не перевешивает риск ухудшения функции почек. Если Dayprox используется у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, наблюдайте за пациентами на предмет признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия

Сообщалось о повышении концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, при применении НПВП даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были отнесены к состоянию гипоренинемии-гипоальдостеронизма.

Анафилактические Реакции

Оксапрозин был связан с анафилактическими реакциями у пациентов с известной гиперчувствительностью к оксапрозину и без нее, а также у пациентов с чувствительной к аспирину астмой.

Обратитесь за неотложной помощью, если возникнет анафилактическая реакция.

Обострение Астмы, Связанное С Чувствительностью К Аспирину

Субпопуляция пациентов с астмой может иметь аспирин-чувствительную астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный полипами носа, тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм и/или непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку сообщалось о перекрестной реактивности между аспирином и другими НПВП у таких чувствительных к аспирину пациентов, Дайпрокс противопоказан пациентам с этой формой чувствительности к аспирину. Когда Dayprox используется у пациентов с уже существующей астмой (без известной чувствительности к аспирину), наблюдайте за пациентами на предмет изменений признаков и симптомов астмы.

Серьезные Кожные Реакции

НПВП, включая оксапрозин, могут вызывать серьезные кожные побочные реакции, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные события могут произойти без предупреждения. Информировать пациентов о признаках и симптомах серьезных кожных реакций, а также прекратить применение препарата Дайпрокс при первом появлении кожной сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Дайпрокс противопоказан пациентам с предшествующими серьезными кожными реакциями на НПВП.

Преждевременное Закрытие Артериального Протока Плода

Оксапрозин может вызвать преждевременное закрытие артериального протока плода. Избегайте применения НПВП, включая Дайпрокс, у беременных женщин, начиная с 30 недель беременности (третий триместр).

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших НПВП, наблюдалась анемия. Это может быть следствием скрытой или грубой кровопотери, задержки жидкости или неполно описанного влияния на эритропоэз. Если у пациента, получающего Дейпрокс, есть какие-либо признаки или симптомы анемии, контролируйте уровень гемоглобина или гематокрита.

НПВП, включая Дейпрокс, могут увеличить риск развития кровотечений. Сопутствующие заболевания, такие как нарушения свертываемости крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антитромбоцитарных препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина норадреналина (СНРИ), могут увеличить этот риск. Наблюдайте за этими пациентами на предмет признаков кровотечения.

Маскировка Воспаления И Лихорадки

Фармакологическая активность Dayprox в уменьшении воспаления и, возможно, лихорадки может уменьшить полезность диагностических признаков при обнаружении инфекций.

Лабораторный Мониторинг

Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникать без предупреждающих симптомов или признаков, рассмотрите возможность периодического наблюдения за пациентами, получающими длительную терапию НПВП, с помощью ХБК и химического профиля.

Фоточувствительность

Оксапрозин был связан с сыпью и/или легкой светочувствительностью при дерматологических тестах. В ходе клинических испытаний у некоторых пациентов наблюдалась повышенная частота появления сыпи на коже, подверженной воздействию солнца.

Информация о Консультировании Пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, одобренную FDA (Руководство по лекарственным препаратам), который сопровождает каждый отпускаемый рецепт. Информируйте пациентов, членов их семей или лиц, осуществляющих уход за ними, о следующей информации до начала терапии препаратом Дайпрокс и периодически в течение курса текущей терапии.

Сердечно-сосудистые тромботические события

Посоветуйте пациентам быть внимательными к симптомам сердечно-сосудистых тромботических событий, включая боль в груди, одышку, слабость или невнятную речь, и немедленно сообщать о любых из этих симптомов своему врачу.

Желудочно-Кишечные Кровотечения, Изъязвления И Перфорации

Посоветуйте пациентам сообщать о симптомах язв и кровотечений, включая боль в эпигастрии, диспепсию, мелену и гематемезис своему врачу. При одновременном применении низких доз аспирина с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний информируйте пациентов о повышенном риске возникновения и признаках и симптомах желудочно-кишечного кровотечения.

Гепатотоксичность

Информируйте пациентов о предупреждающих признаках и симптомах гепатотоксичности (например, тошнота, усталость, вялость, зуд, диарея, желтуха, болезненность правого подреберья и “гриппоподобные” симптомы). Если это произойдет, проинструктируйте пациентов прекратить прием Дейпрокса и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Сердечная Недостаточность И Отеки

Посоветуйте пациентам быть внимательными к симптомам застойной сердечной недостаточности, включая одышку, необъяснимое увеличение веса или отеки, и обращаться к своему врачу, если такие симптомы возникают.

Анафилактические Реакции

Информируйте пациентов о признаках анафилактической реакции (например, затрудненное дыхание, отек лица или горла). Проинструктируйте пациентов немедленно обратиться за неотложной помощью, если они возникнут.

Серьезные Кожные Реакции

Посоветуйте пациентам немедленно прекратить прием Дейпрокса, если у них появится какая-либо сыпь, и как можно скорее обратиться к своему врачу.

Женская фертильность

Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом, желающим забеременеть, что НПВП, включая Дейпрокс, могут быть связаны с обратимой задержкой овуляции.

Токсичность для плода

Сообщите беременным женщинам, чтобы они избегали применения Дайпрокса и других НПВП, начиная с 30 недель беременности, из-за риска преждевременного закрытия артериального протока плода.

Избегайте Одновременного Применения НПВП

Информируйте пациентов о том, что одновременное применение Дайпрокса с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунисалом, сальсалатом) не рекомендуется из-за повышенного риска желудочно-кишечной токсичности и незначительного или вообще отсутствия повышения эффективности. Предупредите пациентов, что НПВП могут присутствовать в “безрецептурных” лекарствах для лечения простуды, лихорадки или бессонницы.

Применение НПВП И Низких Доз Аспирина

Сообщите пациентам, чтобы они не использовали низкие дозы аспирина одновременно с Dayprox, пока они не поговорят со своим лечащим врачом.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Канцерогенез

В исследованиях канцерогенности на крысах и мышах введение оксапрозина в течение 2 лет было связано с обострением новообразований печени (аденомы и карциномы печени) у самцов CD-мышей, но не у самок CD-мышей или самцов или самок крыс, получавших до 216 мг/кг через диету (в 1,2 раза превышающую максимальную суточную дозу человека 1800 мг в зависимости от площади поверхности тела). Значение этой видоспецифической находки для человека неизвестно.

Мутагенез

Оксапрозин не был генотоксичен в тесте Эймса, прямой мутации в клетках дрожжей и яичников китайского хомяка (CHO), тестировании репарации ДНК в клетках CHO, тестировании микроядер в костном мозге мыши, тестировании хромосомных аберраций в лимфоцитах человека или тестировании клеточной трансформации в фибробластах мыши.

Нарушение Фертильности

Введение Оксапрозина не было связано с нарушением фертильности у самцов и самок крыс в пероральных дозах до 200 мг/кг/сут (в 1,1 раза превышающая максимальную рекомендуемую суточную дозу человека [MRHD] 1800 мг на основе сравнения площади поверхности тела). Однако дегенерация яичек наблюдалась у собак породы бигль, получавших 37,5 мг/кг/сут (в 0,7 раза больше МРГД в зависимости от площади поверхности тела) оксапрозина в течение 42 дней или 6 месяцев, что не было подтверждено у других видов. Клиническая значимость этого открытия неизвестна.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Резюме рисков

Применение НПВП, в том числе Дайпрокс, в течение третьего триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Избегайте применения НПВП, включая Дайпрокс, у беременных женщин, начиная с 30 недель беременности (третий триместр).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований Дейпрокса у беременных женщин не проводилось.

Данные наблюдательных исследований относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП у женщин в первом или втором триместрах беременности неубедительны. В общем У.С. в популяции все клинически признанные беременности, независимо от воздействия наркотиков, имеют фоновую частоту 2-4% для основных пороков развития и 15-20% для потери беременности. В исследованиях репродукции животных пероральное введение оксапрозина беременным кроликам в дозах 0.1-кратное превышение максимальной суточной дозы человека (в зависимости от площади поверхности тела) приводило к доказательствам тератогенности, однако пероральное введение оксапрозина беременным мышам и крысам во время органогенеза в дозах, эквивалентных максимальной рекомендуемой дозе человека, не выявило никаких доказательств тератогенности или эмбриотоксичности. В исследованиях репродукции крыс в которых оксапрозин вводили в связи с поздней беременностью неудачей родов и снижением индекса живорождения наблюдалось в дозах эквивалентных максимальной рекомендуемой дозе для человека. Основываясь на данных животных, было показано, что простагландины играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, таких как оксапрозин, приводило к увеличению пред - и постимплантационных потерь

Клинические соображения

Труд Или Доставка

Нет никаких исследований о влиянии Дейпрокса во время родов или родов. В исследованиях на животных НПВП, включая оксапрозин, ингибируют синтез простагландинов, вызывают задержку родов и увеличивают частоту мертворождений.

Данные

Данные о животных

Тератологические исследования с оксапрозином проводили на мышах, крысах и кроликах у беременных животных, которым вводили перорально дозы до 200 мг/кг/сут, 200 мг/кг/сут и 30 мг/кг/сут соответственно в период органогенеза. У кроликов пороки развития наблюдались при дозах, превышающих или равных 7.5 мг/кг/сут оксапрозина (0.1-кратная максимальная рекомендуемая суточная доза человека [MRHD] 1800 мг в зависимости от площади поверхности тела). Однако у мышей и крыс при дозах оксапрозина до 50 и 200 мг/кг/сут соответственно не наблюдалось никаких связанных с лекарственными препаратами отклонений в развитии или эмбрионально-фетальной токсичности (0.1 раз и 1 раз.1 раз максимальная рекомендуемая суточная доза человека составляет 1800 мг на основе сравнения площади поверхности тела соответственно)

В исследованиях фертильности/репродуктивности на крысах 200 мг/кг/сут оксапрозина перорально вводили самкам крыс в течение 14 дней до спаривания через день лактации (LD) 2 или с 15-го дня беременности (GD) через LD 2, а самок спаривали с самцами, получавшими оксапрозин в дозе 200 мг/кг/сут в течение 60 дней до спаривания. Введение Оксапрозина привело к невозможности родоразрешения и снижению индекса живорождения на 200 мг/кг/сут (в 1,1 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы человека 1800 мг на основе сравнения площади поверхности тела).

Лактация

Резюме рисков

Исследования лактации с помощью Dayprox не проводились. Неизвестно, выделяется ли Дейпрокс с человеческим молоком. Дайпрокс следует назначать кормящим женщинам только по четким показаниям. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья должны рассматриваться наряду с клинической потребностью матери в Дейпроксе и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от Дейпрокса или от основного состояния матери.

Женщины И Мужчины Репродуктивного Потенциала

Бесплодие

Женщины

Исходя из механизма действия, применение простагландин-опосредованных НПВП, включая Дайпрокс, может задержать или предотвратить разрыв фолликулов яичников, что было связано с обратимым бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные исследования на животных показали, что введение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушить опосредованный простагландинами разрыв фолликулов, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, получавших НПВП, также показали обратимую задержку овуляции. Рассмотрите возможность отмены НПВП, включая Дейпрокс, у женщин, испытывающих трудности с зачатием или проходящих обследование на бесплодие.

Мужчины

Дегенерация яичек наблюдалась у собак породы бигль, получавших оксапрозин в дозе 37,5 мг/кг/сут (в 0,7 раза превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу человека в зависимости от площади поверхности тела) в течение 42 дней или 6 месяцев.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность Дейпрокса у педиатрических пациентов в возрасте до 6 лет не установлены. Эффективность Dayprox для лечения признаков и симптомов ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) у детей в возрасте 6-16 лет подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых пациентов с ревматоидным артритом и основана на экстраполяции продемонстрированной эффективности Dayprox у взрослых с ревматоидным артритом и сходстве течения заболевания и механизма действия препарата между этими двумя популяциями пациентов.. Применение Dayprox у пациентов с ЮРА в возрасте 6-16 лет также подтверждается следующими педиатрическими исследованиями

Фармакокинетический профиль и переносимость оксапрозина были оценены у пациентов с ЮРА по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом в 14 дневном многодозном фармакокинетическом исследовании. Кажущийся клиренс несвязанного оксапрозина у пациентов с ЮРА был снижен по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом, но это снижение могло быть объяснено различиями в массе тела. Фармакокинетические данные для педиатрических пациентов в возрасте до 6 лет отсутствуют. Нежелательные явления были зарегистрированы примерно у 45% пациентов с ЮРА по сравнению примерно с 30% случаев нежелательных явлений в когорте взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Большинство побочных эффектов были связаны с желудочно-кишечным трактом и были легкими или умеренными

В 3-месячном открытом исследовании оксапрозин в дозе 10-20 мг/кг/сут вводили 59 пациентам с ЮРА. О нежелательных явлениях сообщили 58% пациентов с ЮРА. Большинство из них, как правило, были легкими или умеренными, переносились пациентами и не мешали продолжению лечения. Желудочно-кишечные симптомы были наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами и встречались с более высокой частотой, чем те, которые исторически наблюдались в контролируемых исследованиях у взрослых. Пятьдесят два пациента завершили 3 месяца лечения средней суточной дозой 20 мг/кг. Из 30 пациентов, продолжавших лечение (общая продолжительность лечения в диапазоне от 19 до 48 недель), у девяти (30%) наблюдалась сыпь на открытых солнцу участках кожи, а 5 из них прекратили лечение. Контролируемые клинические испытания оксапрозина у детей не проводились

Гериатрическое использование

Пожилые пациенты, по сравнению с более молодыми пациентами, подвергаются большему риску серьезных сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и/или почечных побочных реакций, связанных с НПВП. Если ожидаемая польза для пожилого пациента перевешивает эти потенциальные риски, начните дозирование с нижней границы диапазона дозирования и наблюдайте за пациентами на предмет побочных эффектов.

У пожилых людей коррекция дозы Дейпрокса не требуется, хотя многим пожилым людям может потребоваться снижение дозы из-за низкой массы тела или нарушений, связанных со старением.

Из общего числа испытуемых, обследованных в четырех плацебо-контролируемых клинических исследованиях оксапрозина, 39% были старше 65 лет и 11% - старше 75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими испытуемыми и более молодыми испытуемыми не наблюдалось, и другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но большая чувствительность некоторых пожилых людей не может быть исключена. Хотя отдельные пожилые пациенты в контролируемых клинических испытаниях переносили оксапрозин так же хорошо, как и более молодые пациенты, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей.

Дейпрокс в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на Дейпрокс может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и может быть полезно контролировать функцию почек.

Следующие побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах маркировки:

• Сердечно-сосудистые тромботические события
• Кровотечение, Изъязвление и перфорация желудочно-кишечного тракта
• Гепатотоксичность
• Гипертония
• Сердечная недостаточность и отеки
• Почечная токсичность и гиперкалиемия
• Анафилактические Реакции
• Серьезные Кожные Реакции
• Гематологическая токсичность

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Данные о побочных реакциях были получены от пациентов, получавших Dayprox в многодозных, контролируемых и открытых клинических испытаниях. Частота событий из опыта клинических испытаний основана на 2253 пациентах, которые принимали от 1200 до 1800 мг Dayprox в день в клинических испытаниях. Из них 1721 человек лечились не менее 1 месяца, 971-не менее 3 месяцев и 366-более 1 года.

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ БОЛЕЕ 1%: В клинических испытаниях Dayprox или у пациентов, принимающих другие НПВП, следующие побочные реакции возникали с частотой более 1%.

Сердечно-сосудистая система: отек.

Пищеварительная система: боль в животе/дистресс, анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, язвы желудочно-кишечного тракта (желудка/двенадцатиперстной кишки), сильное кровотечение/перфорация, изжога, повышение уровня печеночных ферментов, тошнота, рвота.

Гематологическая система: анемия, увеличение времени кровотечения.

Нервная система: Угнетение ЦНС (депрессия, седация, сонливость или спутанность сознания), нарушение сна, головокружение, головная боль.

Кожа и придатки : зуд, сыпь.

Особые чувства : звон в ушах.

Мочеполовая система: нарушение функции почек, дизурия или частота.

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ МЕНЕЕ 1%: Следующие побочные реакции были зарегистрированы в клинических испытаниях или у пациентов, принимающих другие НПВП.

Тело в целом: изменение аппетита, смерть, реакции гиперчувствительности к лекарственным препаратам, включая анафилаксию, лихорадку, инфекцию, сепсис.

Сердечно-сосудистая система: аритмия, изменения артериального давления, застойная сердечная недостаточность, гипертония, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, сердцебиение, тахикардия, обморок, васкулит.

Пищеварительная система: изменение вкуса, сухость во рту, отрыжка, эзофагит, гастрит, глоссит, гематемез, желтуха, нарушения функции печени, включая печеночную недостаточность, стоматит, геморроидальное или ректальное кровотечение.

Гематологическая система: апластическая анемия, экхимозы, эозинофилия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, мелена, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения.

Метаболическая система: гипергликемия, изменение веса.

Нервная система: тревога, астения, кома, судороги, нарушения сна, сонливость, галлюцинации, бессонница, недомогание, менингит, нервозность, парестезии, тремор, головокружение, слабость.

Дыхательная система: астма, одышка, легочные инфекции, пневмония, синусит, симптомы инфекции верхних дыхательных путей, угнетение дыхания.

Кожа: алопеция, ангионевротический отек, крапивница, светочувствительность, пот.

Особые чувства : помутнение зрения, конъюнктивит, снижение слуха.

Урогенитальная: цистит, гематурия, увеличение менструального потока, олигурия/ полиурия, протеинурия, почечная недостаточность, снижение менструального потока.

Опыт Постмаркетинга

Во время использования Dayprox после официального утверждения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Тело в целом: сывороточная болезнь.

Пищеварительная система: гепатит, панкреатит.

Гематологическая система: агранулоцитоз, панцитопения.

Кожа: псевдопорфирия, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Урогенитальная: острый интерстициальный нефрит, нефротический синдром, острая почечная недостаточность.

Симптомы после острой передозировки НПВП обычно ограничивались вялостью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастрии, которые обычно были обратимыми при поддерживающем лечении. Произошло желудочно - кишечное кровотечение. Гипертония, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома случались, но были редки.

Ведите пациентов с симптоматической и поддерживающей терапией после передозировки НПВП. Специфических противоядий не существует. Рассмотрим рвоту и/или активированный уголь (от 60 до 100 г у взрослых, от 1 до 2 г на кг массы тела у детей) и/или осмотический катарсис у симптоматических пациентов, наблюдаемых в течение четырех часов после приема внутрь, или у пациентов с большой передозировкой (в 5-10 раз превышающей рекомендуемую дозировку). Принудительный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть бесполезны из-за высокого связывания белка.

Для получения дополнительной информации о лечении передозировки обратитесь в токсикологический центр (1-800-222 - 1222).

Общие фармакокинетические Характеристики

В исследованиях пропорциональности доз с использованием доз 600, 1200 и 1800 мг фармакокинетика оксапрозина у здоровых испытуемых демонстрировала нелинейную кинетику как общего, так и несвязанного препарата в противоположных направлениях..е., доза облучения, связанная с увеличением клиренса общего лекарственного средства и снижением клиренса несвязанного лекарственного средства. Снижение клиренса несвязанного препарата было связано преимущественно с уменьшением объема распределения несвязанного препарата, а не с увеличением периода полувыведения. Считается, что это явление оказывает минимальное влияние на накопление препарата при многократном дозировании. Фармакокинетические параметры оксапрозина у здоровых лиц, получавших однократную дозу или многократные однократные суточные дозы 1200 мг, представлены в таблице 3.

Таблица 3: Фармакокинетические параметры Оксапрозина [Среднее значение (%CV)] (1200 мг)

Поглощение

Dayprox всасывается на 95% после перорального приема. Пища может снижать скорость всасывания оксапрозина, но степень всасывания остается неизменной. Антациды существенно не влияют на степень и скорость всасывания Дейпрокса.

Распределение

Кажущийся объем распределения (Vd/F) общего оксапрозина составляет приблизительно 11-17 л/70 кг. Оксапрозин на 99% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. При терапевтических концентрациях препарата связывание оксапрозина с белками плазмы насыщается, что приводит к увеличению доли свободного препарата по мере увеличения общей концентрации препарата. При увеличении разовых доз или после многократного однократного приема видимый объем распределения и клиренса общего препарата увеличивался, в то время как объем несвязанного препарата уменьшался из-за эффектов нелинейного связывания белков.

Оксапрозин проникает в синовиальные ткани больных ревматоидным артритом с концентрацией оксапрозина в 2 и 3 раза большей, чем в плазме и синовиальной жидкости соответственно. Ожидается, что оксапрозин будет выделяться с грудным молоком в зависимости от его физико-химических свойств, однако количество оксапрозина, выделяемого с грудным молоком, не было оценено.

Устранение

Метаболизм

Несколько метаболитов оксапрозина были идентифицированы в моче или кале человека.

Оксапрозин в основном метаболизируется в печени как путем микросомального окисления (65%), так и путем конъюгации глюкуроновой кислоты (35%). Эфирный и эфирный глюкуронид являются основными конъюгированными метаболитами оксапрозина. При хроническом приеме метаболиты не накапливаются в плазме крови пациентов с нормальной функцией почек. Концентрация метаболитов в плазме очень низкая.

Метаболиты Оксапрозина не обладают значительной фармакологической активностью. Основные метаболиты, конъюгированные с эфиром и эфиром глюкуронида, были оценены вместе с оксапрозином в исследованиях связывания рецепторов и на животных моделях in vivo и не продемонстрировали никакой активности. Образуется небольшое количество (<5%) активных фенольных метаболитов, но их вклад в общую активность ограничен.

Экскреция

Примерно 5% дозы оксапрозина выводится с мочой в неизмененном виде. Шестьдесят пять процентов (65%) дозы выводится с мочой и 35% - с калом в виде метаболитов. Билиарная экскреция неизмененного оксапрозина является незначительным путем, а энтерогепатическая рециркуляция оксапрозина незначительна. При хроническом приеме препарата период полувыведения накопления составляет примерно 22 часа. Период полувыведения примерно в два раза превышает период полувыведения накопления из-за повышенного связывания и снижения клиренса при более низких концентрациях.