Coralan

симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:

- при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;

- в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

терапия хронической сердечной недостаточности II–IV функционального класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:

- в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета-адреноблокаторами;

- при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

cтабильная стенокардия (терапия стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом:

- при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;

- в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора).

ХСН. Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи с усилением симптомов ХСН) у пациентов с ХСН, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин.

Внутрь, 2 раза в сутки (утром и вечером) во время приема пищи.

Стабильная стенокардия. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки). Через 3–4 нед терапии доза может быть увеличена до 15 мг/сут (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки) в зависимости от терапевтического эффекта.

Если во время применения препарата Coralan^® ЧСС в покое урежается менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), дозу препарата Coralan^® необходимо уменьшить до 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки.

Терапию препаратом Coralan^® следует прекратить, если при снижении дозы препарата Coralan^® ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии.

ХСН. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед терапии доза может быть увеличена до 15 мг/сут (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в покое стабильно более 60 уд./мин или уменьшена до 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки, если ЧСС стабильно менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД).

Если значение ЧСС находится в диапазоне 50–60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Coralan^® в дозе 5 мг 2 раза в сутки.

Если во время применения препарата Coralan^® ЧСС в покое урежается менее 50 уд./мин или возникают симптомы, связанные с брадикардией, для пациентов, получающих препарат Coralan^® в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 7,5 мг 2 раза в сутки, доза препарата должна быть снижена.

Если у пациентов, получающих препарат Coralan^® в дозе 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС в покое стабильно более 60 уд./мин, доза препарата Coralan^® может быть увеличена.

Если ЧСС остается менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, терапию препаратом Coralan^® следует прекратить.

Пациенты старше 75 лет. Пациентам в возрасте 75 лет и старше лечение следует начинать с более низкой дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки. В дальнейшем доза может быть увеличена.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек (Cl креатинина более 15 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза — 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки). Через 3–4 нед терапии доза может быть увеличена до 15 мг/сут (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки).

В связи с недостаточностью клинических данных препарат Coralan^® следует применять с осторожностью у пациентов с Cl креатинина менее 15 мл/мин.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Coralan^® у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) — применение препарата Coralan^® противопоказано.

Дети и подростки. Безопасность и эффективность ивабрадина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Внутрь, 2 раза в сутки, утром и вечером во время приема пищи (см. «Фармакокинетика»).

Стабильная стенокардия. Рекомендуемая начальная доза — 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки).

В зависимости от терапевтического эффекта, через 3–4 нед применения суточная доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки). Если на фоне терапии препаратом Coralan^® ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Coralan^® (например, до 2,5 мг — по 1/2 табл. 5 мг 2 раза в сутки). Если при снижении дозы препарата Coralan^® ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, то прием препарата следует прекратить (см. «Особые указания»).

ХСН. Рекомендуемая начальная доза — 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки).

После 2 нед применения суточная доза препарата Coralan^® может быть увеличена до 15 мг (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно не более 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки.

Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Coralan^® в дозе 5 мг 2 раза в сутки.

Если в процессе применения препарата ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Coralan^® в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 7,5 мг 2 раза в сутки, доза препарата должна быть снижена.

Если у пациентов, получающих препарат Coralan^® в дозе 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата может быть увеличена.

Если ЧСС не более 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата следует прекратить (см. «Особые указания»).

Применение у пациентов старше 75 лет. Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза — 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата.

Нарушение функции почек. Пациентам с Cl креатинина более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Coralan^® — 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки) (см. «Фармакокинетика»). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3–4 нед применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки).

Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Coralan^® у пациентов с Cl креатинина менее 15 мл/мин препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется обычный режим доз. Рекомендуемая начальная доза препарата Coralan^® — 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки) (см. «Фармакокинетика»). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3–4 нед применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Coralan^® противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение препарата у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации препарата в плазме крови) (см. «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных компонентов препарата;

брадикардия (ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);

кардиогенный шок;

острый инфаркт миокарда;

тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт.ст. и дАД менее 50 мм рт.ст.);

тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

синдром слабости синусного узла;

синоатриальная блокада;

нестабильная или острая сердечная недостаточность;

наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;

нестабильная стенокардия;

AV-блокада III степени;

одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»);

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата в данной возрастной группе не изучалась).

С осторожностью: умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 15 мл/мин), врожденное удлинение интервала QT (см. «Взаимодействие»); одновременное применение грейпфрутового сока; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками (см. «Взаимодействие»).

повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;

брадикардия (ЧСС в покое <60 уд./мин (до начала лечения);

кардиогенный шок;

острый инфаркт миокарда;

тяжелая артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт. ст. и дАД <50 мм рт. ст.);

тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

синдром слабости синусового узла;

синоатриальная блокада;

нестабильная или острая сердечная недостаточность;

наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;

нестабильная стенокардия;

AV-блокада III степени;

одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P4503А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»);

беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучалась);

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью: умеренно выраженная печеночная недостаточность (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT (см. «Взаимодействие»); одновременный прием ЛС, удлиняющих интервал QT; одновременный прием умеренных ингибиторов и индукторов изоферментов цитохрома CYP3A4 и грейпфрутового сока; AV-блокада II степени; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA, одновременное применение с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, одновременное применение с некалийсберегающими диуретиками (см. «Взаимодействие»).

Применение ивабрадина изучалось в клинических исследованиях с участием почти 45000 пациентов. Наиболее частые побочные эффекты ивабрадина, изменение световосприятия (фотопсия) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия ивабрадина.

Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто — ≥1/10; часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — от <1/10000; частота неизвестна — не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Со стороны органа зрения: очень часто — изменение световосприятия (фотопсия)*; часто — нечеткость зрения; нечасто — диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

Со стороны сердца и сосудов: часто — брадикардия**, AV-блокада I степени (удлиненный интервал PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, неконтролируемое изменение АД, фибрилляция предсердий***; нечасто — ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, выраженное снижение АД, возможно связанное с брадикардией; очень редко — AV-блокада II и III степени, синдром слабости синусного узла.

Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота, запор, диарея, боль в животе.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль (особенно в 1-й мес терапии), головокружение, возможно связанное с брадикардией; нечасто — обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, ангионевротический отек; редко — эритема, кожный зуд, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — спазмы мышц.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — астения, повышенная утомляемость, возможно, связанные с брадикардией; редко — недомогание, возможно, связанное с брадикардией.

* Изменение световосприятия (фотопсия) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фотопсии, которые могут иметь вид ореола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном фотопсия появлялась в первые 2 мес лечения, но в последующем могла возникать повторно. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (77,5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от терапии.

** Брадикардия отмечалась у 3,3% пациентов, особенно в первые 2–3 мес терапии, у >0,5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин.

*** Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% пациентов, получавших плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 мес, возникновение фибрилляции предсердий наблюдалось у 4,86% пациентов, принимавших ивабрадин, в сравнении с 4,08% в контрольных группах.

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 14000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Перечень нежелательных реакций

Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны органов чувств: очень часто — изменение световосприятия (фотопсия) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения в зоне зрительного поля. В основном, фотопсия появлялась в первые 2 мес лечения с последующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (77,5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения. Часто — нечеткость зрения; нечасто — вертиго; неуточненной частоты — диплопия, нарушение зрения.

Со стороны ССС: часто — брадикардия (3,3% пациентов, особенно в первые 2–3 мес терапии, у 0,5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин); AV блокада I степени; желудочковая экстрасистолия, кратковременное повышение АД; нечасто — ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия; очень редко — фибрилляция предсердий, AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла; неуточненной частоты — выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота, запор, диарея.

Со стороны ЦНС: часто — головная боль, особенно в первый месяц терапии; головокружение, возможно, связанное с брадикардией; неуточненной частоты — обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — спазмы мышц.

Лабораторные и инструментальные показатели: нечасто — гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: неуточненной частоты — кожная сыпь, зуд, эритема, ангионевротический отек, крапивница.

Общие расстройства и симптомы: неуточненной частоты — астения; повышенная утомляемость, недомогание, возможно, связанные с брадикардией.

Симптомы: возможно развитие тяжелой и продолжительной брадикардии.

Лечение: лечение тяжелой брадикардии симптоматическое и должно осуществляться в условиях специализированных отделений стационара. В случае сочетания брадикардии с нарушением показателей гемодинамики необходимо применение бета-адреномиметиков (изопреналин). При необходимости — установка искусственного водителя ритма.

Симптомы: передозировка препарата может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии (см. «Побочные действия»).

Лечение: симптоматическое, проводится в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.

Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании I_f- каналов синусного узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусном узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусный узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с I_h-каналами сетчатки глаза, сходными с I_f-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки глаза на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование I_h-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. «Побочные действия»). Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы ивабрадина проводился при постепенном увеличении дозы до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС <40 уд./мин) (см. «Побочные действия»).

При назначении ивабрадина в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10–15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца.

В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердножелудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированный интервал QT.

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ 30–45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3–4 нед терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин через 1 мес применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 с. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3–4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижение эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × сАД), причем, как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым. Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, применение ивабрадина в дозах, выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг 2 раза в день (5 мг 2 раза в день при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза в день) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%; 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (I класс и выше).

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией, левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН. У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения — 12% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо соответственно). На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%. У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается в первую очередь за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.

Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов АПФ и/или АРА II (91%), диуретиков (83%), антагонистов альдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.

На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании I_f-каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с I_h-каналами сетчатки глаза, сходными с I_f-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование I_h-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. «Побочные действия»).

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС <40 уд./мин) (см. «Побочные действия»).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10–15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30–45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3–4 нед терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин через 1 мес применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 с. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3–4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × сАД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

Не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ <40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализация по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализация по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается в первую очередь за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.

Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов АПФ и/или ангиотензина II рецепторов антагонистов (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.

На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Ивабрадин является S-энантиомером, не демонстрирующим биологического преобразования в исследованиях in vivo. N-десметилированное производное ивабрадина является основным активным метаболитом.

Всасывание и биодоступность. Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь натощак с достижением C_max в плазме крови приблизительно через 1 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 40% и обусловлена эффектом первичного прохождения через печень.

Прием пищи увеличивает время абсорбции ивабрадина приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови с 20 до 30%. Рекомендуется принимать таблетки во время приема пищи с целью понижения вариабельности концентрации.

Распределение. Ивабрадин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 70%, V_d у пациентов в равновесном состоянии составляет около 100 л. C_max ивабрадина в плазме крови после длительного применения внутрь дозы 5 мг два раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (КВ) — 29%). Средняя C_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (КВ — 38%).

Метаболизм. Ивабрадин в значительной степени подвергается метаболизму в печени и кишечнике путем окисления с помощью цитохрома Р450 (изофермент CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982) с концентрацией около 40% по отношению к концентрации исходного вещества. Метаболизм данного активного метаболита также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин имеет низкую степень сродства к изоферменту CYP3A4, не демонстрирует клинически значимой индукции или ингибирования изофермента CYP3A4, поэтому изменение метаболизма или концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови под действием ивабрадина является маловероятным. Наоборот, мощные ингибиторы и индукторы цитохрома Р450 могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Выведение. T_1/2 ивабрадина составляет в среднем 2 ч (70–75% по отношению к AUC в плазме крови), эффективный T_1/2 — 11 ч. Общий клиренс составляет около 400 мл/мин, почечный клиренс — около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени через кишечник и почками. Около 4% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде почками.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0,5–24 мг.

Особые группы пациентов

Пожилой и старческий возраст. Фармакокинетические показатели (AUC и C_max) существенно не отличаются у пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек. Изменение кинетики ивабрадина у пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–60 мл/мин) минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S18982 выводится почками.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов, а у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S18982 при приеме в дозах 15–20 мг 2 раза в сутки. При более высоких дозах препарата урежение сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта плато. Высокие концентрации ивабрадина в плазме крови, которые можно достичь при одновременном применении ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск снижается при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Абсорбция и биодоступность. Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через печень.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20 до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. V_ss — около 100 л. C_max в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя C_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).

Метаболизм. Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р4503А4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4.

Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Выведение. T_1/2 ивабрадина составляет в среднем 2 ч (70–75% AUC), эффективный T_1/2 — 11 ч. Общий клиренс — примерно 400 мл/мин, почечный — примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Линейность и нелинейность. Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого и старческого возраста. Фармакокинетические показатели (AUC и C_max) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Влияние почечной недостаточности (Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у больных с тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15–20 мг 2 раза в сутки. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. «Противопоказания», «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение не рекомендуется

ЛС, удлиняющие интервал QT:

- антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);

- ЛС, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Одновременное применение ивабрадина и ЛС, удлиняющих интервал QT, не рекомендуется, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения требуется тщательный контроль ЭКГ.

Одновременное применение, требующее осторожности

Калийнесберегающие диуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку применение ивабрадина может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденным, так и вызванным применением ЛС.

Фармакокинетическое взаимодействие

Цитохром P450 (изофермент CYP3A4). Ивабрадин подвергается метаболизму в печени с участием только изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Не воздействует на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильные, умеренные и слабые ингибиторы) изофермента CYP3A4.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может вызывать риск развития тяжелой брадикардии (см. «Особые указания»).

Одновременное применение противопоказано

Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано (см. «Противопоказания»). Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (1 г 2 раза в сутки) — повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (ЛС, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC в 2–3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин.

Одновременное применение не рекомендуется

Грейпфрутовый сок. При одновременном применении с грейпфрутовым соком отмечалось повышение концентрации ивабрадина в плазме крови в 2 раза. Во время применения ивабрадина употребление грейпфрутового сока не рекомендуется.

Одновременное применение, требующее осторожности

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение ивабрадина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например флуконазол) возможно, если ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4. Индукторы изофермента CYP3A4 (например рифампицин, барбитураты, фенитоин и ЛС, содержащие зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию в плазме крови и активность ивабрадина и потребовать подбор более высокой дозы. Одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза в сутки и ЛС, содержащих зверобой продырявленный, снижает AUC ивабрадина в 2 раза. Одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, и ивабрадина не рекомендуется.

Одновременное применение с другими ЛС

Отсутствует клинически значимое влияние на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторами ФДЭ-5 (силденафил), ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), БКК (амлодипин, лацидипин), дигоксином и варфарином.

Ивабрадин не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Одновременное применение ивабрадина и ингибиторов АПФ, АРА II, бета-адреноблокаторов, диуретиков, антагонистов альдостерона, нитратов короткого и пролонгированного действия, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, фибратов, ингибиторов протонной помпы, гипогликемических средств для приема внутрь, ацетилсалициловой кислоты и других антиагрегантных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Нежелательные сочетания ЛС

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон); ЛС, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных ЛС, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. «Особые указания»).

Сопутствующее применение с осторожностью. Некалийсберегающие диуретики (диуретики группы тиазидов и «петлевые» диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.

Цитохром P4503A4 (изофермент CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (изофермент CYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильные, умеренные и слабые ингибиторы) цитохрома CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина.

Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. «Особые указания»).

Противопоказанные сочетания ЛС. Одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано (см. «Противопоказания»). Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Нежелательные сочетания ЛС

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2–3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин.

Данное применение не рекомендуется (см. «Особые указания»).

Сочетания ЛС, требующие осторожности. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 60 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина — по 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие зверобой продырявленный, при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двухкратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Coralan^® следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный.

Комбинированное применение с другими ЛС. Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих ЛС: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (например, симвастатин), блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), производные дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами.

Применение вышеперечисленных ЛС не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Другие виды взаимодействия, требующие осторожности при совместном применении. Грейпфрутовый сок. На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом Coralan^® по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.