CoAprovel

Фармакотерапевтическая группа: антагонисты ангиотензина-II, комбинации

Код УВД: C09DA04.

КоАпровел представляет собой комбинацию антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление в большей степени, чем любой из компонентов по отдельности.

Ирбесартан является мощным, перорально активным, селективным рецептором ангиотензина-II (АТ₁ подтип) антагонист. Ожидается, что он блокирует все действия ангиотензина-II, опосредованные АТ₁ рецептор, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина-II. Селективный антагонизм ангиотензина-II (АТ₁) рецепторы приводят к повышению уровня ренина в плазме и уровня ангиотензина-II, а также к снижению концентрации альдостерона в плазме. Уровень калия в сыворотке крови существенно не зависит от одного только ирбесартана в рекомендуемых дозах у пациентов без риска развития электролитного дисбаланса. Ирбесартан не ингибирует АПФ (кининазу-II), фермент, который генерирует ангиотензин-II, а также разлагает брадикинин на неактивные метаболиты. Ирбесартан не требует метаболической активации для своей активности.

Гидрохлоротиазид является тиазидным мочегонным средством. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не известен. Тиазиды влияют на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлорида примерно в эквивалентных количествах. Мочегонное действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, повышает активность ренина плазмы, увеличивает секрецию альдостерона с последующим увеличением потери калия и бикарбоната с мочой и снижением содержания калия в сыворотке крови.. Предположительно, через блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы совместное применение ирбесартана имеет тенденцию обращать вспять потерю калия, связанную с этими диуретиками. При применении гидрохлоротиазида начало диуреза наступает через 2 часа, а пик эффекта наступает примерно через 4 часа, в то время как действие сохраняется примерно в течение 6-12 часов

Комбинация гидрохлоротиазида и ирбесартана вызывает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всех диапазонах терапевтических доз. Добавление 12,5 мг гидрохлоротиазида к 300 мг ирбесартана один раз в день у пациентов, не получавших адекватно контролируемого приема только 300 мг ирбесартана, приводило к дальнейшему плацебо-корригированному снижению диастолического артериального давления на уровне 6,1 мм рт.ст. Комбинация 300 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида привела к общему плацебо-вычитаемому снижению систолического/диастолического давления до 13,6/11,5 мм рт.ст.

Ограниченные клинические данные (7 из 22 пациентов) свидетельствуют о том, что пациенты, не контролируемые комбинацией 300 мг/12,5 мг, могут реагировать при повышении дозы до 300 мг/25 мг. У этих пациентов наблюдался постепенный эффект снижения артериального давления как для систолического артериального давления (САД), так и для диастолического артериального давления (ДАД) (13,3 и 8,3 мм рт.ст. соответственно).

Один раз в день дозировка с 150 мг ирбесартана и 12.5 мг гидрохлоротиазида давали среднее систолическое/диастолическое плацебо-скорректированное снижение артериального давления в корыте (через 24 часа после приема) на 12.9/6.9 мм рт. ст. у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией. Пиковые эффекты наступали через 3-6 часов. При оценке амбулаторного мониторирования артериального давления комбинация 150 мг ирбесартана и 12.5 мг гидрохлоротиазида один раз в день приводили к последовательному снижению артериального давления в течение 24 часов со средним 24-часовым плацебо-вычитаемым систолическим/диастолическим снижением на 15.8/10.0 мм рт. ст.. При измерении амбулаторным мониторированием артериального давления КоАпровел достигает пикового эффекта 150 мг/12.5 мг были 100%. Корыто к пиковым эффектам, измеренным манжетой во время визитов в офис, составило 68% и 76% для коапровела 150 мг/12.5 мг и Коапровель 300 мг/12.5 мг соответственно. Эти 24-часовые эффекты наблюдались без чрезмерного снижения артериального давления на пике и согласуются с безопасным и эффективным снижением артериального давления в течение интервала дозирования один раз в день.

У пациентов, не получавших адекватного контроля только на 25 мг гидрохлоротиазида, добавление ирбесартана давало дополнительное плацебо-вычитаемое среднее систолическое/диастолическое снижение на 11,1/7,2 мм рт.ст.

Эффект снижения артериального давления ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется после первой дозы и существенно проявляется в течение 1-2 недель, при этом максимальный эффект наступает к 6-8 неделям. В долгосрочных последующих исследованиях эффект ирбесартана/гидрохлоротиазида сохранялся более одного года. Хотя коапровель специально не изучался, гипертония отскока не наблюдалась ни с ирбесартаном, ни с гидрохлоротиазидом.

Влияние комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида на заболеваемость и смертность не изучалось. Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Нет никакой разницы в реакции на КОАПРОВЕЛЬ, независимо от возраста или пола. Как и в случае с другими лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, чернокожие пациенты с артериальной гипертензией имеют заметно меньший ответ на монотерапию ирбесартаном. При одновременном применении ирбесартана с низкой дозой гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг в сутки) антигипертензивный ответ у чернокожих пациентов приближается к таковому у негритянских пациентов.

Эффективность и безопасность Коапровела в качестве начальной терапии тяжелой артериальной гипертензии (определяемой как SeDBP > 110 мм рт. ст.) оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом 8-недельном параллельном исследовании. В общей сложности 697 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 либо на ирбесартан/гидрохлоротиазид 150 мг/12,5 мг, либо на ирбесартан 150 мг и систематически титровались силой (до оценки ответа на более низкую дозу) через одну неделю на ирбесартан/гидрохлоротиазид 300 мг/25 мг или ирбесартан 300 мг соответственно.

В исследовании приняли участие 58% мужчин. Средний возраст пациентов составил 52,5 года, 13% - > 65 лет и только 2% - > 75 лет. Двенадцать процентов (12%) пациентов страдали диабетом, 34% - гиперлипидемией, а наиболее частым сердечно-сосудистым заболеванием была стабильная стенокардия у 3,5% участников.

Основной целью данного исследования было сравнение доли пациентов, у которых СеДБП контролировалось (СеДБП < 90 мм рт. ст.) на 5-й неделе лечения. Сорок семь процентов (47,2%) пациентов, получавших комбинацию, достигли уровня SeDBP < 90 мм рт.ст. по сравнению с 33,2% пациентов, получавших ирбесартан (р = 0,0005). Среднее исходное артериальное давление составило приблизительно 172/113 мм рт. ст. в каждой группе лечения, а снижение SeSBP/SeDBP через пять недель составило 30,8/24,0 мм рт.ст. и 21,1/19,3 мм рт. ст. для ирбесартана/гидрохлоротиазида и ирбесартана соответственно (р < 0,0001).

Типы и частота нежелательных явлений, зарегистрированных у пациентов, получавших комбинацию, были аналогичны профилю нежелательных явлений у пациентов, получавших монотерапию. В течение 8-недельного периода лечения не было зарегистрировано ни одного случая обморока ни в одной из групп лечения. В группах комбинированной и монотерапии было зарегистрировано 0,6% и 0% пациентов с артериальной гипотензией и 2,8% и 3,1% пациентов с головокружением в качестве побочных реакций соответственно.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (продолжающееся исследование Телмисартана отдельно и в комбинации с Рамиприлом Global Endpoint Trial) и NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II. ONTARGET-это исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками повреждения конечных органов. ВА НЕФРОН-Д было проведено исследование у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значительного положительного влияния на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая их сходные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)-исследование, предназначенное для проверки пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или и тем, и другим. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт были численно более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, а нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, представляющие интерес (гиперкалиемия, гипотензия и дисфункция почек), чаще регистрировались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Одновременное применение гидрохлоротиазида и ирбесартана не оказывает влияния на фармакокинетику ни того, ни другого лекарственного средства.

Ирбесартан и гидрохлоротиазид являются перорально активными агентами и не требуют биотрансформации для своей активности. После перорального приема Коапровела абсолютная пероральная биодоступность составляет 60-80% и 50-80% для ирбесартана и гидрохлоротиазида соответственно. Пища не влияет на биодоступность Коапровеля. Пик концентрации в плазме крови наступает через 1,5-2 часа после перорального приема ирбесартана и через 1-2, 5 часа-гидрохлоротиазида.

Связывание ирбесартана с белками плазмы составляет примерно 96%, при этом незначительное связывание с клеточными компонентами крови. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 литра. Гидрохлоротиазид на 68% связан с белками плазмы, а его кажущийся объем распределения составляет 0,83-1,14 л/кг.

Ирбесартан проявляет линейную и пропорциональную дозе фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 600 мг. Наблюдалось менее чем пропорциональное увеличение пероральной абсорбции при дозах свыше 600 мг, механизм этого неизвестен. Общий клиренс тела и почек составляет 157-176 и 3.0-3.5 мл/мин соответственно. Терминальный период полувыведения ирбесартана составляет 11-15 часов. Стационарные концентрации в плазме достигаются в течение 3 дней после начала режима дозирования один раз в день. Ограниченное накопление ирбесартана (< 20%) наблюдается в плазме крови при повторном однократном ежедневном приеме. В одном исследовании несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме крови наблюдались у женщин с артериальной гипертензией. Однако не было никакой разницы в периоде полувыведения и накоплении ирбесартана. Пациенткам женского пола коррекция дозы не требуется. Ирбесартан AUC и C_{максимум} значения также были несколько выше у пожилых испытуемых (> 65 лет), чем у молодых (18-40 лет). Однако терминальный период полураспада существенно не изменился. У пожилых людей коррекция дозы не требуется. Средний период полувыведения гидрохлоротиазида в плазме крови, как сообщается, колеблется от 5 до 15 часов.

После перорального или внутривенного введения ¹⁴C ирбесартаном 80-85% радиоактивности циркулирующей плазмы приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется печенью путем конъюгации и окисления глюкуронидов. Основным циркулирующим метаболитом является глюкуронид ирбесартана (примерно 6%). Искусственный исследования показывают, что ирбесартан в основном окисляется ферментом цитохрома Р450 CYP2C9, изофермент CYP3A4 оказывает незначительное действие. Ирбесартан и его метаболиты выводятся как желчевыводящими, так и почечными путями. После перорального или внутривенного введения ¹⁴С ирбесартаном около 20% радиоактивности восстанавливается в моче, а остальная часть-в кале. Менее 2% дозы выводится с мочой в виде неизмененного ирбесартана. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. Не менее 61% пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный, но не гематоэнцефалический барьер и выделяется с грудным молоком.

Нарушение функции почек: у пациентов с нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Ирбесартан не выводится с помощью гемодиализа. У пациентов с клиренсом креатинина < 20 мл/мин период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивался до 21 часа.

Печеночная недостаточность: у пациентов с легким и умеренным циррозом печени фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

антагонисты ангиотензина-II, комбинации

Ирбесартан/гидрохлоротиазид: потенциальная токсичность комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид после перорального введения оценивалась у крыс и макак в исследованиях продолжительностью до 6 месяцев. Не было обнаружено никаких токсикологических находок, имеющих отношение к терапевтическому применению человека.

Следующие изменения, наблюдаемые у крыс и макак, получавших комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид в дозах 10/10 и 90/90 мг/кг/сут, также наблюдались только при применении одного из двух лекарственных препаратов и/или были вторичными по отношению к снижению артериального давления (значимых токсикологических взаимодействий не наблюдалось):

–изменения почек, характеризующиеся незначительным повышением сывороточной мочевины и креатинина, а также гиперплазией/гипертрофией юкстагломерулярного аппарата, которые являются прямым следствием взаимодействия ирбесартана с ренин-ангиотензиновой системой,

* незначительное снижение показателей эритроцитов (эритроциты, гемоглобин, гематокрит),

обесцвечивание желудка, язвы и очаговый некроз слизистой оболочки желудка наблюдались у нескольких крыс в 6–месячном исследовании токсичности ирбесартана 90 мг/кг/сут, гидрохлоротиазида 90 мг/кг/сут и ирбесартана/гидрохлоротиазида 10/10 мг/кг/сут. Эти поражения не наблюдались у макак,

* снижение содержания калия в сыворотке крови вследствие приема гидрохлоротиазида и частично предотвращается при назначении гидрохлоротиазида в комбинации с ирбесартаном.

Большинство вышеперечисленных эффектов, по-видимому, обусловлены фармакологической активностью ирбесартана (блокада ангиотензин-II-индуцированного ингибирования высвобождения ренина со стимуляцией ренинпродуцирующих клеток), а также ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Эти данные, по-видимому, не имеют никакого отношения к применению терапевтических доз ирбесартана/гидрохлоротиазида у людей.

У крыс, получавших ирбесартан и гидрохлоротиазид в комбинации в дозах, вызывающих материнскую токсичность, тератогенных эффектов не наблюдалось. Влияние комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид на фертильность не оценивалось в исследованиях на животных, поскольку нет никаких доказательств неблагоприятного влияния на фертильность у животных или людей ни ирбесартана, ни гидрохлоротиазида при введении отдельно. Однако другой антагонист ангиотензина-II влиял на параметры фертильности в исследованиях на животных, когда давался только один. Эти результаты также наблюдались при более низких дозах этого другого антагониста ангиотензина-II в комбинации с гидрохлоротиазидом

Не было никаких доказательств мутагенности или кластогенности комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид. Канцерогенный потенциал ирбесартана и гидрохлоротиазида в комбинации не оценивался в исследованиях на животных.

Ирбесартан: не было никаких доказательств аномальной системной или целевой токсичности органов-мишеней в клинически значимых дозах. В неклинических исследованиях безопасности высокие дозы ирбесартана (> 250 мг/кг/сут у крыс и > 100 мг/кг/сут у макак) вызывали снижение показателей эритроцитов (эритроциты, гемоглобин, гематокрит).). При очень высоких дозах (> 500 мг/кг/сут) дегенеративные изменения в почках (такие как интерстициальный нефрит, расширение канальцев, базофильные канальцы, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови) индуцировались ирбесартаном у крыс и макак и считаются вторичными по отношению к гипотензивным эффектам лекарственного средства, которые приводили к снижению почечной перфузии.. Кроме того, ирбесартан индуцировал гиперплазию/гипертрофию юкстагломерулярных клеток (у крыс в дозе > 90 мг/кг/сут, у макак в дозе > 10 мг/кг/сут). Все эти изменения считались вызванными фармакологическим действием ирбесартана. Для терапевтических доз ирбесартана у человека гиперплазия/гипертрофия почечных юкстагломерулярных клеток, по-видимому, не имеет никакого значения

Не было никаких признаков мутагенности, кластогенности или канцерогенности.

Фертильность и репродуктивные показатели не были затронуты в исследованиях самцов и самок крыс даже при пероральных дозах ирбесартана, вызывающих некоторую родительскую токсичность (от 50 до 650 мг/кг/сут), включая смертность при самой высокой дозе. Не наблюдалось существенного влияния на количество лютеиновых тел, имплантатов или живых плодов. Ирбесартан не влиял на выживание, развитие или воспроизводство потомства. Исследования на животных показывают, что радиоактивно меченый ирбесартан обнаруживается у плодов крыс и кроликов. Ирбесартан выделяется с молоком лактирующих крыс.

Исследования на животных с ирбесартаном показали преходящие токсические эффекты (усиление кавитации почечных лоханок, гидроуретральный или подкожный отек) у плодов крыс, которые разрешились после рождения. У кроликов аборт или ранняя резорбция отмечались в дозах, вызывающих значительную материнскую токсичность, включая смертность. Ни у крысы, ни у кролика тератогенных эффектов не наблюдалось.

Гидрохлоротиазид: хотя в некоторых экспериментальных моделях были обнаружены двусмысленные доказательства генотоксического или канцерогенного эффекта, обширный опыт применения гидрохлоротиазида на людях не показал связи между его применением и увеличением числа новообразований.

Ядро планшета:

Моногидрат лактозы

Микрокристаллическая целлюлоза

Кроскармеллоза натрия

Гипромеллоза

Диоксид кремния

Стеарат магния

Пленочное покрытие:

Моногидрат лактозы

Гипромеллоза

Диоксид титана

Макрогол 3000

Красные и желтые оксиды железа

Карнаубский воск

Непригодный.

3 года.

Не храните при температуре выше 30°C.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Картонные коробки из 14 таблеток, покрытых пленкой, в ПВХ/ПВДЦ/алюминиевых блистерах.

Картонные коробки из 28 таблеток, покрытых пленкой, в ПВХ/ПВДЦ/алюминиевых блистерах.

Картонные коробки с 30 таблетками, покрытыми пленкой, в ПВХ/ПВДЦ/алюминиевых блистерах.

Картонные коробки из 56 таблеток, покрытых пленкой, в ПВХ/ПВДЦ/алюминиевых блистерах.

Картонные коробки из 84 таблеток, покрытых пленкой, в ПВХ/ПВДЦ/алюминиевых блистерах.

Картонные коробки из 90 таблеток, покрытых пленкой, в ПВХ/ПВДЦ/алюминиевых блистерах.

Картонные коробки из 98 таблеток, покрытых пленкой, в ПВХ/ПВДЦ/алюминиевых блистерах.

Картонные коробки из 56 х 1 таблеток, покрытых пленкой, в ПВХ/ПВДЦ/алюминиевых перфорированных единичных дозированных блистерах.

Не все размеры упаковки могут быть проданы.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Sanofi Clir SNC

54, rue La Boétie

F-75008 Париж - Франция

ЕС/1/98/086/017

Дата первого разрешения: 15 октября 1998 года

Дата последнего обновления: 15 октября 2008 года

22/08/2017