Circonyl

КАВАЛАКИН (сульфат хинина) является противомалярийным препаратом, назначаемым только для лечения неосложненных Plasmodium falciparum малярия. Было показано, что сульфат хинина эффективен в географических регионах, где задокументирована устойчивость к хлорохину.

Пероральные капсулы QUALAQUIN не одобрены для:

• Лечение тяжелое или сложное P. falciparum малярия.
• Профилактика малярии.
• Лечение или профилактика ночных судорог ног.

Лечение неосложненной малярии P. falciparum

Для лечения неосложненных P. falciparum малярия у взрослых: оралли, 648 мг (две капсулы) каждые 8 часов в течение 7 дней.

КВАЛАКИН следует принимать с пищей, чтобы минимизировать расстройство желудка.

Почечная недостаточность

У пациентов с острой неосложненной малярией и тяжелой хронической почечной недостаточностью рекомендуется следующий режим дозирования: одна нагрузочная доза 648 мг КВАЛАКИНА, а через 12 часов - поддерживающие дозы 324 мг каждые 12 часов.

Влияние легкой и умеренной почечной недостаточности на безопасность и фармакокинетику сульфата хинина неизвестно.

Печеночная недостаточность

Корректировка рекомендуемой дозы не требуется при легкой (Child-Pugh A) или умеренной (Child-Pugh B) печеночной недостаточности, но пациенты должны тщательно контролироваться на предмет неблагоприятных эффектов хинина. Хинин не следует вводить пациентам с тяжелой (Child-Pugh C) печеночной недостаточностью.

КАВАЛАКИН противопоказан пациентам со следующим:

• Продленный интервал QT. Один случай фатальной желудочковой аритмии был зарегистрирован у пожилого пациента с длительным интервалом QT в начале исследования, который получал сульфат хинина внутривенно P. falciparum малярия.
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD).
• Гемолиз может возникнуть у пациентов с дефицитом G6PD, получающих хинин.
• Известные реакции гиперчувствительности к хинину.
  • К ним относятся, но не ограничиваются, следующие:
    • Тромбоцитопения
    • Идиопатическая тромбоцитопения пурпура (ITP) и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTP)
    • Гемолитический уремический синдром (ГУС)
    • Черная лихорадка (острый внутрисосудистый гемолиз, гемоглобинурия и гемоглобинемия)
• Известная гиперчувствительность к мефлохину или хинидину: перекрестная чувствительность к хинину была задокументирована.
• Миастения Гравис. Хинин обладает нервно-мышечной блокирующей активностью и может усугубить мышечную слабость.
• Оптический неврит. Хинин может усугубить активный неврит зрительного нерва.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Использование КАВАЛАКИНА для лечения или профилактики ночных судорог ног

КВАЛАКИН может вызывать непредсказуемые серьезные и опасные для жизни гематологические реакции, включая тромбоцитопению и гемолитико-уремический синдром / тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ГУС / ТТП) в дополнение к реакциям гиперчувствительности, удлинению интервала QT, серьезным сердечным аритмиям, включая пуантах де torsades, и другим серьезным побочным эффектам, требующим медицинское вмешательство и госпитализация. Хроническая почечная недостаточность, связанная с развитием ТТП, и смертность также были зарегистрированы. Риск, связанный с использованием QUALAQUIN при отсутствии доказательств его эффективности для лечения или профилактики ночных судорог ног, перевешивает любую потенциальную пользу в лечении и / или предотвращении этого доброкачественного, самоограничивающегося состояния.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения, вызванная хинином, является иммуноопосредованным расстройством. Сообщалось о тяжелых случаях тромбоцитопении, которые являются смертельными или опасными для жизни, включая случаи ГУС / ТТП. Хроническая почечная недостаточность, связанная с развитием ТТП, также была зарегистрирована. Тромбоцитопения обычно проходит в течение недели после прекращения приема хинина. Если хинин не прекращается, пациент подвергается риску смертельного кровоизлияния. При повторном воздействии хинина из любого источника у пациента с хинин-зависимыми антителами может развиться тромбоцитопения, которая является более быстрой и более тяжелой, чем первоначальный эпизод.

QT Продление и желудочковые аритмии

Продление интервала QT было последовательным открытием в исследованиях, которые оценивали электрокардиографические изменения при пероральном или парентеральном введении хинина, независимо от возраста, клинического статуса или тяжести заболевания. Было показано, что максимальное увеличение интервала QT соответствует пиковой концентрации хинина в плазме. Сульфат хинина редко ассоциируется с потенциально фатальными сердечными аритмиями, включая пуантах де torsades и фибрилляцию желудочков.

Было показано, что калакин вызывает зависимое от концентрации удлинение интервала PR и QRS. Особый риск представляют пациенты с основными структурными заболеваниями сердца и ранее существовавшими нарушениями проводимости, пожилые пациенты с синдромом больного пазухи, пациенты с фибрилляцией предсердий с медленным желудочковым ответом, пациенты с ишемией миокарда или пациенты, получающие лекарства, которые, как известно, продлевают интервал PR (например,. verapamil) или интервал QRS (например,. флекаинид или хинидин).

КВАЛАКИН не рекомендуется для использования с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают удлинение интервала QT, включая антиаритмические агенты класса IA (например,.хинидин, прокаинамид, дизопирамид) и антиаритмические агенты класса III (например,.амиодарон, соталол, дофетилид).

Следует избегать использования макролидных антибиотиков, таких как эритромицин, у пациентов, получавших КВАЛАКИН. Фатальные пуантах де torsades были зарегистрированы у пожилого пациента, который получал сопутствующий хинин, эритромицин и дофамин. Хотя причинно-следственная связь между конкретным лекарственным средством и аритмией в этом случае не установлена, эритромицин является ингибитором CYP3A4 и, как было показано, повышает уровень хинина в плазме при одновременном применении. Также было показано, что связанный с макролидом антибиотик тролеандомицин увеличивает воздействие хинина в фармакокинетическом исследовании.

Хинин может ингибировать метаболизм некоторых лекарств, которые являются субстратами CYP3A4 и, как известно, вызывают удлинение QT, например,.астемизол, цизаприд, терфенадин, пимозид, галофантрин и хинидин. Torsades de pointes был зарегистрирован у пациентов, которые получали сопутствующий хинин и астемизол. Поэтому следует избегать одновременного использования КВАЛАКИНА с этими препаратами или препаратами с аналогичными свойствами.

Одновременный прием КАВАЛАКИНА с противомалярийными препаратами, мефлохином или галофантрином, может привести к электрокардиографическим нарушениям, включая удлинение интервала QT, и увеличить риск возникновения пуантах де torsades или других серьезных желудочковых аритмий. Одновременное использование QUALAQUIN и мефлохина также может увеличить риск судорог.

КВАЛАКИН также следует избегать у пациентов с известным удлинением интервала QT и у пациентов с клиническими состояниями, которые, как известно, продлевают интервал QT, такими как некорректированная гипокалиемия, брадикардия и определенные сердечные состояния.

Одновременное использование рифампина

Неудачи в лечении могут возникнуть в результате одновременного применения рифампина с КВАЛАКИНОМ из-за снижения концентрации хинина в плазме, и следует избегать одновременного применения этих препаратов.

Одновременное использование нервно-мышечных блокирующих агентов

Следует избегать использования нервно-мышечных блокирующих агентов у пациентов, получающих КВАЛАКИН. У одного пациента, который получал панкуроний во время оперативной процедуры, последующее введение хинина приводило к угнетению дыхания и апноэ. Хотя нет клинических сообщений с сукцинилхолином или тубокурарином, хинин может также усиливать нервно-мышечную блокаду при использовании с этими препаратами.

Гиперчувствительность

Серьезные реакции гиперчувствительности, о которых сообщалось при приеме сульфата хинина, включают анафилактический шок, анафилактоидные реакции, крапивницу, серьезную кожную сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, отек лица, бронхоспазм и зуд.

Ряд других серьезных побочных реакций, о которых сообщалось при хинине, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитический уремический синдром (ГУС), тромбоцитопению, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), черную воду, диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию, лейкопению, нейтропению, гранулечувствительность гепатит и острый интерстициальный нефрит также может быть связано с гипер.

КВАЛАКИН следует прекратить в случае каких-либо признаков или симптомов гиперчувствительности.

Мерцательная аритмия и трепетание

КВАЛАКИН следует использовать с осторожностью у пациентов с мерцательной аритмией или трепетанием предсердий. Парадоксальное увеличение скорости желудочкового ответа может происходить с хинином, аналогичным наблюдаемому с хинидином. Если дигоксин используется для предотвращения быстрого желудочкового ответа, следует тщательно контролировать уровни дигоксина в сыворотке, поскольку уровни дигоксина могут повышаться при использовании хинина.

Гипогликемия

Хинин стимулирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы, и пациенты, особенно беременные женщины, могут испытывать клинически значимую гипогликемию.

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (Руководство по лечению)

Инструкции по дозированию

Пациенты должны быть проинструктированы:

• Принимайте все лекарства в соответствии с указаниями.
• Принимайте не больше лекарств, чем предписанное количество.
• Принимать с пищей, чтобы минимизировать возможное раздражение желудочно-кишечного тракта.

Если пропущена доза, пациентам также следует дать указание не удваивать следующую дозу. Если с момента пропущенной дозы прошло более 4 часов, пациент должен подождать и принять следующую дозу, как было запланировано ранее.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Исследования канцерогенности хинина не проводились.

Мутагенез

Исследования генотоксичности хинина были положительными в анализе бактериальной мутации Эймса с метаболической активацией и в анализе обмена сестринской хроматиды на мышах. Рецессивный летальный тест, связанный с полом, выполнен в Drosophilaанализ микроядер мыши in vivo и анализ хромосомной аберрации у мышей и китайских хомяков были отрицательными.

Нарушение плодородия

Опубликованные исследования показывают, что хинин вызывает токсичность яичек у мышей при однократной внутрибрюшинной дозе 300 мг / кг, что соответствует дозе, приблизительно в 0,75 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD; 32 мг / кг / день) и у крыс в внутримышечной дозе 10 мг / кг / день, 5 дней в неделю, в течение 8 недель, что соответствует суточной дозе приблизительно в 0,05 раза больше MRHD в зависимости от площади поверхности тела (BSA) сравнения. Результаты включают атрофию или дегенерацию семенных канальцев, снижение количества сперматозоидов и подвижности, а также снижение уровня тестостерона в сыворотке и яичках. Не было никакого влияния на вес яичек в исследованиях пероральных доз до 500 мг / кг / день у мышей и 700 мг / кг / день у крыс (приблизительно в 1,2 и 3,5 раза больше MRHD соответственно на основе сравнений BSA). В опубликованном исследовании у 5 мужчин, получавших 600 мг тина хинина в течение одной недели, подвижность сперматозоидов снизилась, а процент сперматозоидов с аномальной морфологией увеличился; количество сперматозоидов и уровень тестостерона в сыворотке не пострадали.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория С

Имеются обширные опубликованные данные, но мало контролируемых исследований КАЛАКИНА у беременных женщин. Опубликованные данные о более чем 1000 воздействиях хинина на беременность не показали увеличения тератогенных эффектов по сравнению с фоновым уровнем среди населения в целом; однако большинство этих воздействий не было в первом триместре. В исследованиях на развитие и репродуктивную токсичность у некоторых видов наблюдалась аномалия центральной нервной системы (ЦНС) и ушей, а также повышенная смертность плода, когда беременные животные получали хинин в дозах, примерно в 1-4 раза превышающих клиническую дозу для человека. Хинин следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

P. falciparum малярия несет более высокий риск заболеваемости и смертности у беременных женщин, чем среди населения в целом. Беременные женщины с P. falciparum малярия имеет повышенную частоту потери плода (включая самопроизвольный аборт и мертворождение), преждевременный труд и роды, задержку роста внутриутробного периода, низкий вес при рождении и материнскую смерть. Поэтому лечение малярии во время беременности важно.

Гипогликемия, вызванная повышенной секрецией инсулина поджелудочной железы, связана с употреблением хинина, особенно у беременных.

Хинин проникает через плаценту с измеримыми концентрациями в крови у плода. У 8 женщин, которые родили живых детей через 1–6 дней после начала терапии хинином, концентрации хинина в плазме пуповины составляли от 1,0 до 4,6 мг / л (в среднем 2,4 мг / л) и среднее (± SD) отношение пуповинной плазмы к материнской плазме. концентрации хинина были 0,32 ± 0,14. Уровень хинина у плода не может быть терапевтическим. Если после родов подозревается врожденная малярия, ребенка следует оценить и соответствующим образом лечить.

Исследование из Таиланда (1999) женщин с P. falciparum малярия, которую лечили пероральным сульфатом хинина 10 мг / кг 3 раза в день в течение 7 дней в любое время беременности, не сообщила о существенных различиях в частоте мертворождения при> 28 неделях беременности у женщин, получавших хинин (10 из 633 женщин [1,6%] по сравнению с контрольной группой без малярии или воздействия противомалярийных препаратов во время беременности (40 из 2201 женщины [1,8%]. Общий уровень врожденных пороков развития (9 из 633 потомков [1,4%]) не отличался для женщин, которых лечили сульфатом хинина, по сравнению с контрольной группой (38 из 2201 потомства [1,7%]). Уровень самопроизвольного аборта был выше в контрольной группе (10,9%), чем у женщин, получавших сульфат хинина (3,5%) [ИЛИ = 3,1; 95% ДИ 2,1-4,7]. Эпидемиологическое исследование, которое включало 104 пары мать-ребенок, подвергшиеся воздействию хинина в течение первых 4 месяцев беременности, показало, что повышенного риска структурных врожденных дефектов не наблюдалось (2 порока развития плода [1,9%]). Редкие и единичные случаи описывают глухоту и гипоплазию зрительного нерва у детей, подвергшихся воздействию внутриутробно из-за приема внутрь матери высоких доз хинина.

В исследованиях развития животных, проведенных на нескольких видах животных, беременные животные получали хинин подкожным или внутримышечным путем при уровнях дозы, аналогичных максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD; 32 мг / кг / день), на основе сравнений площади поверхности тела (BSA). Наблюдалось увеличение смертности плода в утробе матери у кроликов в дозах для матери ≥ 100 мг / кг / день и у собак в дозе ≥ 15 мг / кг / день, что соответствует уровням дозы приблизительно в 0,5 и 0,25 раза больше MRHD соответственно на основе сравнений BSA. У потомства кроликов были повышенные показатели вырожденного слухового нерва и спирального ганглия и повышенные показатели аномалий ЦНС, таких как анэнцефалия и микроцефалия, в дозе 130 мг / кг / день, что соответствует материнской дозе, примерно в 1,3 раза превышающей МРГД на основе сравнения БСА. У потомства морской свинки были повышенные показатели кровоизлияния и митохондриального изменения у улитков в дозах для матери 200 мг / кг, что соответствует уровню дозы примерно в 1,4 раза больше MRHD на основе сравнения BSA. Не было никаких тератогенных результатов у крыс в дозах для матери до 300 мг / кг / день и у обезьян в дозах до 200 мг / кг / день, соответствующих дозам, приблизительно в 1 и 2 раза превышающим MRHD, соответственно, на основе сравнений BSA.

В допостнатальном исследовании на крысах, Расчетная пероральная доза сульфата хинина 20 мг / кг / день, соответствующая приблизительно 0,1 раза МРГД на основе сравнения BSA, привела к появлению потомства с нарушенным ростом, более низкая масса тела при рождении и в период лактации, и задержка физического развития высыпания зубов и открытия глаз в период лактации.

Труд и доставка

Нет никаких доказательств того, что хинин вызывает сокращения матки в дозах, рекомендуемых для лечения малярии. В дозах, в несколько раз превышающих дозы, используемые для лечения малярии, хинин может стимулировать беременную матку.

Сестринские матери

Существует ограниченная информация о безопасности хинина у детей на грудном вскармливании. О токсичности не сообщалось у детей в одном исследовании, где пероральный сульфат хинина (10 мг / кг каждые 8 часов в течение 1-10 дней) вводили 25 кормящим женщинам. Из этого исследования подсчитано, что дети, находящиеся на грудном вскармливании, будут получать менее 2-3 мг в день хинина (<0,4% от материнской дозы) через грудное молоко.

Хотя хинин обычно считается совместимым с грудным вскармливанием, следует оценить риски и преимущества для младенца и матери. Следует соблюдать осторожность при назначении кормящей женщине.

Если у ребенка подозревается малярия, следует провести соответствующую оценку и лечение. Уровни хинина в плазме не могут быть терапевтическими у детей кормящих матерей, получающих КАВАЛАКИН

Детская использования

Безопасность и эффективность QUALAQUIN у педиатрических пациентов в возрасте до 16 лет не была установлена.

Гериатрическое использование

Клинические исследования сульфата хинина не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они на лечение иначе, чем молодые. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами.

Почечная недостаточность

Клиренс хинина снижается у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью. Дозировка и частота дозирования должны быть уменьшены.

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) оральный клиренс хинина (CL / F) уменьшается, объем распределения (Vd / F) увеличивается, а период полураспада увеличивается по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Следовательно, хинин не показан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, и следует проводить альтернативную терапию.

Тщательный мониторинг рекомендуется для пациентов с легкой (Child-Pugh A) или умеренной (Child-Pugh B) печеночной недостаточностью, так как воздействие хинина может быть увеличено по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.

В целом

Хинин может отрицательно влиять практически на каждую систему организма. Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с употреблением хинина, являются группы симптомов, называемых «цинхонизмом», который встречается в некоторой степени почти у всех пациентов, принимающих хинин. Симптомы легкого хинчонизма включают головную боль, вазодилатацию и потоотделение, тошноту, шум в ушах, нарушение слуха, головокружение или головокружение, помутнение зрения и нарушение цветового восприятия. Более серьезными симптомами хинчонизма являются рвота, диарея, боль в животе, глухота, слепота и нарушения сердечного ритма или проводимости. Большинство симптомов хинчонизма обратимы и устраняются с прекращением хинина.

Следующие РЕКЦИИ РЕКЦИИ были зарегистрированы с сульфатом хинина. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Общие сведения: лихорадка, озноб, потливость, приливы крови, астения, волчаноподобный синдром и реакции гиперчувствительности.

Гематологический: агранулоцитоз, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, гемолитическая анемия; гемолитический уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, петехии, экхимоз, кровоизлияние, коагулопатия, черная вода, лейкопения, панцитопения.

Нейропсихиатрический : головная боль, диплопия, спутанность сознания, изменение психического статуса, судороги, кома, дезориентация, тремор, беспокойство, атаксия, острая дистоническая реакция, афазия и самоубийство.

Дерматологический: кожная сыпь, включая крапивницу, папулезную или скарлатинальную сыпь, зуд, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фиксированная сыпь лекарственного средства, реакции светочувствительности, аллергический контактный дерматит, акральный некроз и кожный васкулит.

Респираторный: астма, одышка, отек легких.

Сердечно-сосудистые: боль в груди, вазодилатация, гипотензия, постуральная гипотензия, тахикардия, брадикардия, сердцебиение, обморок, атриовентрикулярная блокада, мерцательная аритмия, нерегулярный ритм, преждевременные сокращения желудочков, удары по нодал, волны U, удлинение QT, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, torsades de pointes и остановка сердца.

Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, раздражение желудка и эзофагит.

Гепатобилиар: гранулематозный гепатит, гепатит, желтуха и нарушения функции печени.

Метаболический: гипогликемия и анорексия.

Скелетно-мышечная система: миалгии и мышечная слабость.

Почечная: гемоглобинурия, почечная недостаточность, почечная недостаточность и острый интерстициальный нефрит.

Особые чувства: нарушения зрения, в том числе помутнение зрения скотоматами, внезапная потеря зрения, светобоязнь, диплопия, ночная слепота, снижение полей зрения, фиксированная дилатация зрачка, нарушение цветового зрения, неврит зрительного нерва, слепота, головокружение, шум в ушах, нарушение слуха и глухота.

Передозировка хинина может быть связана с серьезными осложнениями, включая нарушения зрения, гипогликемию, сердечные аритмии и смерть. Нарушение зрения может варьироваться от помутнения зрения и дефектного восприятия цвета до сужения поля зрения и постоянной слепоты. Синхонизм встречается практически у всех пациентов с передозировкой хинина. Симптомы варьируются от головной боли, тошноты, рвоты, боли в животе, диареи, шума в ушах, головокружения, нарушения слуха, потоотделения, приливов и помутнения зрения до глухоты, слепоты, серьезных сердечных аритмий, гипотонии и кровообращения. О токсичности центральной нервной системы (сонливость, нарушения сознания, атаксия, судороги, угнетение дыхания и кома) также сообщалось при передозировке хинина, а также отек легких и респираторный дистресс-синдром у взрослых.

Большинство токсических реакций связаны с дозой; однако некоторые реакции могут быть своеобразными из-за переменной чувствительности пациентов к токсическим эффектам хинина. Смертельная доза хинина не была четко определена, но смертность была зарегистрирована после приема 2-8 граммов у взрослых.

Хинин, как и хинидин, обладает антиаритмическими свойствами I класса. Кардиотоксичность хинина обусловлена его отрицательным инотропным действием и его влиянием на сердечную проводимость, что приводит к снижению скорости деполяризации и проводимости, а также увеличению потенциала действия и эффективного рефрактерного периода. Изменения ЭКГ, наблюдаемые при передозировке хинина, включают синусовую тахикардию, удлинение PR, инверсию T-волн, блок ветвей пучка, увеличенный интервал QT и расширение комплекса QRS. Альфа-блокирующие свойства хинина могут привести к гипотонии и еще больше усугубить депрессию миокарда, уменьшив коронарную перфузию. Передозировка хинина также связана с гипотензией, кардиогенным шоком и коллапсом кровообращения, желудочковыми аритмиями, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, идиовентрикулярный ритм и пуантах де torsades, а также брадикардию и атриовентрикулярную блокаду.

Хинин быстро всасывается, и попытки удалить остаточный сульфат хинина из желудка с помощью промывания желудка могут быть неэффективными. Было показано, что активированный уголь с многократными дозами снижает концентрацию хинина в плазме.

Принудительный кислотный диурез, гемодиализ, гемоперфузия в колонке древесного угля и обмен плазмы не были признаны эффективными для значительного увеличения элиминации хинина у серии из 16 пациентов.

Продление интервала QTc изучалось в двойном слепом перекрестном исследовании с множественными дозами, плацебо и положительным контролем у молодых (N = 13, от 20 до 39 лет) и пожилых (N = 13, от 65 до 78 лет) субъектов. После 7 дней дозирования QUALAQUIN 648 мг три раза в день максимальные средние (95% с верхней доверительной границей) различия в QTcI от плацебо после базовой коррекции составляли 27,7 (32,2) мс.

Продление интервала PR и QRS также отмечалось у субъектов, получавших QUALAQUIN. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в PR по сравнению с плацебо после базовой коррекции составила 14,5 (18,0) мс. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QRS по сравнению с плацебо после базовой коррекции составила 11,5 (13,3) мс..

Хинин является субстратом P-gp и метаболизируется CYP3A4. Другие ферменты, включая CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1, могут способствовать метаболизму хинина.

Antacids

Антациды, содержащие алюминий и / или магний, могут задерживать или уменьшать поглощение хинина. Следует избегать одновременного введения этих антацидов с КВАЛАКИНОМ.

Антиэпилептики (AED) (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин)

Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин являются индукторами CYP3A4 и могут снижать концентрации хинина в плазме при одновременном использовании с КАВАЛАКИНОМ

Холестирамин

У 8 здоровых субъектов, получавших сульфат хинина 600 мг с или без 8 г холестираминовой смолы, не наблюдалось существенных различий в фармакокинетических параметрах хинина.

Курение сигарет (индуктор CYP1A2)

У здоровых мужчин, курящих тяжелые, среднее значение AUC хинина после однократной дозы 600 мг было на 44% ниже, среднее значение Cmax было на 18% ниже, а период полувыведения был короче (7,5 часа против 12 часов), чем у их некурящих. аналоги. Однако, у пациентов с малярией, которые прошли полный 7-дневный курс терапии хинином, Курение сигарет привело к снижению медианного AUC хинина только на 25% и снижению медианного Cmax на 16,5%, предполагая, что и без того уменьшенный клиренс хинина при острой малярии мог уменьшить метаболический индукционный эффект курения. Поскольку курение, по-видимому, не влияет на терапевтический результат у пациентов с малярией, нет необходимости увеличивать дозу хинина при лечении острой малярии у заядлых курильщиков сигарет.

Грейпфрутовый сок (ингибитор P-gp / CYP3A4)

В фармакокинетическом исследовании с участием 10 здоровых субъектов введение одной дозы 600 мг сульфата хинина с грейпфрутовым соком (полная сила или полусила) существенно не изменяло фармакокинетические параметры хинина. КВАЛАКИН можно принимать с грейпфрутовым соком.

Г2-рецепторные блокаторы гистамина [циметидин, ранитидин (неспецифические ингибиторы CYP450)]

У здоровых людей, которым давали однократную пероральную дозу сульфата хинина 600 мг после предварительной обработки циметидином (200 мг три раза в день и 400 мг перед сном в течение 7 дней) или ранитидин (150 мг два раза в день в течение 7 дней) кажущийся оральный клиренс хинина уменьшился, и средний период полувыведения значительно увеличился при приеме с циметидином, но не с ранитидином. По сравнению с необработанными контролями среднее значение AUC хинина увеличилось на 20% с ранитидином и на 42% с циметидином (p <0,05) без значительного изменения среднего значения Cmax хинина. Когда хинин следует назначать одновременно с блокатором H2-рецепторов гистамина, использование ранитидина предпочтительнее, чем циметидин. Хотя циметидин и ранитидин могут использоваться одновременно с КАВАЛАКИНОМ, пациенты должны тщательно контролироваться на предмет нежелательных явлений, связанных с хинином.

Isoniazid

Предварительное лечение изониазидом 300 мг / день в течение 1 недели существенно не изменило фармакокинетические значения параметров хинина. Регулировка дозировки КАВАЛАКИНА не требуется, когда изониазид назначается одновременно.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4)

В перекрестном исследовании, здоровые предметы (N = 9) который получил однократную пероральную дозу гидрохлорида хинина (500 мг) одновременно с кетоконазолом (100 мг два раза в день в течение 3 дней) имел средний AUC хинина, который был выше на 45%, и средний оральный клиренс хинина, который был на 31% ниже, чем после получения только хинина. Хотя при одновременном кетоконазоле не требуется никаких изменений в дозировке КАВАЛАКИНА, пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных реакций, связанных с хинином.

Макролидные антибиотики (эритромицин, тролеандомицин) (ингибиторы CYP3A4)

В перекрестном исследовании (N = 10) здоровые субъекты, получившие однократную пероральную дозу 600 мг сульфата хинина с макролидным антибиотиком, тролеандомицин (500 мг каждые 8 часов) показал на 87% выше средний уровень AUC хинина, средний оральный клиренс хинина на 45% ниже, и на 81% ниже клиренс основного метаболита, 3-гидроксихинин, чем когда хинин давали один.

Было показано, что эритромицин ингибирует in vitro метаболизм хинина в микросомах печени человека, наблюдение подтверждается исследованием взаимодействия in vivo. В перекрестном исследовании (N = 10) здоровые субъекты, получившие однократную пероральную дозу 500 мг сульфата хинина с эритромицином (600 мг каждые 8 часов в течение четырех дней) показал снижение перорального клиренса хинина (CL / F) увеличение периода полураспада, и снижение метаболита (3hydroxyquinine) к хинину AUC отношение, по сравнению с тем, когда хинин давали с плацебо.

Поэтому следует избегать одновременного введения макролидных антибиотиков, таких как эритромицин или тролеандомицин с помощью КВАЛАКИНА.

Оральные контрацептивы (эстроген, прогестин)

У 7 здоровых женщин, которые использовали оральный контрацептив с одним ингредиентом или комбинированные эстрогенсодержащие, фармакокинетические параметры одной дозы 600 мг сульфата хинина не изменялись по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у 7 подходящих по возрасту женщин-контрольных субъектов, не использующих оральные контрацептивы.

Рифампин (индуктор CYP3A4)

У пациентов с неосложненным P. falciparum малярия, которая получала сульфат хинина 10 мг / кг одновременно с рифампином 15 мг / кг / день в течение 7 дней (N = 29), медиана AUC хинина между 3 и 7 днями терапии была на 75% ниже по сравнению с теми, кто получал хинин монотерапия. У здоровых людей (N = 9), которые получали однократную пероральную дозу сульфата хинина 600 мг после 2 недель предварительной обработки рифампином 600 мг / день, среднее значение AUC и Cmax хинина уменьшилось на 85% и 55% соответственно. Следовательно, следует избегать одновременного введения рифампина с КВАЛАКИНОМ.

Ритонавир

У здоровых людей, получавших однократную пероральную дозу сульфата хинина 600 мг с 15^th доза ритонавира (200 мг каждые 12 часов в течение 9 дней), наблюдалось 4-кратное увеличение среднего AUC и Cmax хинина и увеличение среднего периода полувыведения (13,4 часа против 11,2 часа) по сравнению с хинином был дан один. Поэтому следует избегать одновременного приема ритонавира с капсулами QUALAQUIN.

Тетрациклин

У 8 пациентов с острым неосложнением P. falciparum малярия, которую лечили пероральным сульфатом хинина (600 мг каждые 8 часов в течение 7 дней) в сочетании с пероральным тетрациклином (250 мг каждые 6 часов в течение 7 дней), средние концентрации хинина в плазме были примерно в два раза выше, чем у 8 пациентов, которые получил монотерапию хинином. Хотя тетрациклин может одновременно назначаться с КАВАЛАКИНОМ, пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных реакций, связанных с сульфатом хинина.

Теофиллин или аминофиллин

У 20 здоровых субъектов, получавших многократные дозы КАВАЛАКИНА (648 мг каждые 8 часов х 7 дней) с однократной пероральной дозой теофиллина 300 мг, среднее значение Cmax и AUC хинина было увеличено на 13% и 14% соответственно. Хотя никаких изменений в схеме дозировки КАВАЛАКИНА не требуется при одновременном приеме теофиллина или аминофиллина, пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных реакций, связанных с хинином.

Мочевые щелочи (ацетазоламид, бикарбонат натрия)

Мочевые подщелачивающие агенты могут повышать концентрацию хинина в плазме.