Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 25.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Синкона
Хинин
КВАЛАКВИН (сульфат хинина) - противомалярийный препарат, назначаемый только для лечения неосложненных заболеваний. Plasmodium falciparum малярия. Было показано, что сульфат хинина эффективен в географических регионах, где была задокументирована устойчивость к хлорохину.
Пероральные капсулы QUALAQUIN не одобрены для:
- Лечение тяжелых или осложненных P. falciparum малярия.
- Профилактика малярии.
- Лечение или профилактика ночных судорог ног.
Лечение Неосложненной Малярии P. falciparum
Для лечения неосложненных P. falciparum малярия у взрослых: Перорально по 648 мг (две капсулы) каждые 8 часов в течение 7 дней.
КВАЛАКВИН следует принимать с пищей, чтобы свести к минимуму расстройство желудка.
Нарушение функции почек
У пациентов с острой неосложненной малярией и тяжелой хронической почечной недостаточностью рекомендуется следующий режим дозирования: одна нагрузочная доза 648 мг КВАЛАКВИНА с последующей через 12 часов поддерживающей дозой 324 мг каждые 12 часов.
Влияние легкой и умеренной почечной недостаточности на безопасность и фармакокинетику хинина сульфата неизвестно.
Печеночная недостаточность
Коррекция рекомендуемой дозы не требуется при легкой (Чайлд-Пью А) или умеренной (Чайлд-Пью Б) печеночной недостаточности, но пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет побочных эффектов хинина. Хинин не следует назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C).
КВАЛАКВИН противопоказан пациентам со следующими заболеваниями:
- Удлиненный интервал QТ. Один случай фатальной желудочковой аритмии был зарегистрирован у пожилого пациента с удлиненным интервалом QT, который в исходном состоянии, который получал хинин сульфат внутривенно в течение P. falciparum малярия.
- Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD).
- Гемолиз может возникать у пациентов с дефицитом G6PD, получающих хинин.
- Известны реакции гиперчувствительности к хинину.
- К ним относятся, но не ограничиваются ими, следующие :
- Тромбоцитопения Идиопатическая тромбоцитопения пурпура (ИТП) и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Гемолитико-уремический синдром (ГУС) Лихорадка черной воды (острый внутрисосудистый гемолиз, гемоглобинурия и гемоглобинемия)
- К ним относятся, но не ограничиваются ими, следующие :
- Известная гиперчувствительность к мефлохину или хинидину: перекрестная чувствительность к хинину была задокументирована.
- Миастения гравис. Хинин обладает нейромышечной блокирующей активностью и может усиливать мышечную слабость.
- Неврит зрительного нерва. Хинин может обострить активный неврит зрительного нерва.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Применение КВАЛАКВИНА Для Лечения Или Профилактики Ночных Судорог Ног
КВАЛАКВИН может вызывать непредсказуемые серьезные и опасные для жизни гематологические реакции, включая тромбоцитопению и гемолитико-уремический синдром/тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ГУС/ТТП) в дополнение к реакциям гиперчувствительности, удлинению интервала QT, серьезным сердечным аритмиям, включая торсад де пуант, и другим серьезным побочным явлениям, требующим медицинского вмешательства и госпитализации.. Сообщалось также о хронической почечной недостаточности, связанной с развитием ТТП, и летальных исходах. Риск, связанный с применением КВАЛАКВИНА при отсутствии доказательств его эффективности для лечения или профилактики ночных судорог ног, перевешивает любую потенциальную пользу в лечении и/или профилактике этого доброкачественного, самоограничивающегося состояния
Тромбоцитопения
Хинин-индуцированная тромбоцитопения является иммунно-опосредованным расстройством. Сообщалось о тяжелых случаях тромбоцитопении, которые являются смертельными или угрожающими жизни, включая случаи ГУС/ТТП. Сообщалось также о хронической почечной недостаточности, связанной с развитием ТТП. Тромбоцитопения обычно проходит в течение недели после прекращения приема хинина. Если хинин не остановить, пациент рискует получить смертельное кровотечение. При повторном воздействии хинина из любого источника у пациента с хининзависимыми антителами может развиться тромбоцитопения, которая наступает быстрее и тяжелее, чем первоначальный эпизод.
Удлинение Интервала QT И Желудочковые Аритмии
Удлинение интервала QT было последовательным результатом исследований, в которых оценивались электрокардиографические изменения при пероральном или парентеральном введении хинина, независимо от возраста, клинического статуса или тяжести заболевания. Показано, что максимальное увеличение интервала QT соответствует пиковой концентрации хинина в плазме крови. Сульфат хинина редко ассоциировался с потенциально фатальными сердечными аритмиями, включая торсад-де-пуант и фибрилляцию желудочков.
Было показано, что КВАЛАКВИН вызывает концентрационно-зависимое удлинение интервала PR и QRS. В группе особого риска находятся пациенты с лежащими в основе структурными заболеваниями сердца и уже существующими нарушениями проводящей системы, пожилые пациенты с синдромом больного синуса, пациенты с фибрилляцией предсердий с медленным желудочковым ответом, пациенты с ишемией миокарда или пациенты, получающие препараты, которые, как известно, продлевают интервал PR (например, верапамил) или интервал QRS (например, флекаинид или хинидин).
КВАЛАКВИН не рекомендуется применять с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают удлинение интервала QT, включая антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид) и антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид).
Следует избегать применения макролидных антибиотиков, таких как эритромицин, у пациентов, получающих КВАЛАКВИН. Смертельный торсад де пуант был зарегистрирован у пожилого пациента, который одновременно получал хинин, эритромицин и дофамин. Хотя причинно-следственная связь между конкретным препаратом и аритмией в этом случае не была установлена, эритромицин является ингибитором CYP3A4 и, как было показано, повышает уровень хинина в плазме крови при одновременном применении. В фармакокинетическом исследовании было также показано, что родственный макролидный антибиотик, тролеандомицин, увеличивает воздействие хинина.
Хинин может ингибировать метаболизм некоторых препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и, как известно, вызывающих удлинение интервала QT, например астемизола, цизаприда, терфенадина, пимозида, галофантрина и хинидина. Торсадес де пуантес был зарегистрирован у пациентов, получавших одновременно хинин и астемизол. Поэтому следует избегать одновременного применения КВАЛАКВИНА с этими препаратами или препаратами с аналогичными свойствами.
Одновременное применение КВАЛАКВИНА с противомалярийными препаратами, мефлохином или галофантрином, может привести к электрокардиографическим нарушениям, включая удлинение интервала QT, и увеличить риск развития torsades de pointes или других серьезных желудочковых аритмий. Одновременное применение КВАЛАКВИНА и мефлохина также может увеличить риск возникновения судорог.
Следует также избегать применения КВАЛАКВИНА у пациентов с известным удлинением интервала QT и у пациентов с клиническими состояниями, известными для удлинения интервала QT, такими как некорригированная гипокалиемия, брадикардия и некоторые сердечные заболевания.
Одновременное Применение Рифампицина
Неудачи лечения могут быть вызваны одновременным применением рифампицина с КВАЛАКВИНОМ из-за снижения концентрации хинина в плазме крови, и следует избегать одновременного применения этих препаратов.
Одновременное Применение Нейромышечных Блокирующих Агентов
Следует избегать применения нейромышечных блокирующих агентов у пациентов, получающих КВАЛАКВИН. У одного пациента, получавшего панкуроний во время операции, последующее введение хинина приводило к угнетению дыхания и апноэ. Хотя нет клинических сообщений о применении сукцинилхолина или тубокурарина, хинин также может потенцировать нервно-мышечную блокаду при применении этих препаратов.
Гиперчувствительность
Серьезные реакции гиперчувствительности, о которых сообщалось при применении сульфата хинина, включают анафилактический шок, анафилактоидные реакции, крапивницу, серьезную кожную сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, отек лица, бронхоспазм и зуд.
Ряд других серьезных побочных реакций, о которых сообщалось при применении хинина, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), тромбоцитопению, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), лихорадку черной воды, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, лейкопению, нейтропению, гранулематозный гепатит и острый интерстициальный нефрит, также могут быть вызваны реакциями гиперчувствительности.
При появлении каких-либо признаков или симптомов гиперчувствительности прием КВАЛАКВИНА следует прекратить.
Мерцательная Аритмия И Трепетание Предсердий
КВАЛАКВИН следует применять с осторожностью у пациентов с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий. При применении хинина может наблюдаться парадоксальное увеличение частоты желудочковой реакции, аналогичное наблюдаемому при применении хинидина. Если дигоксин используется для предотвращения быстрого желудочкового ответа, следует тщательно контролировать уровень дигоксина в сыворотке крови, поскольку уровень дигоксина может быть повышен при применении хинина.
Гипогликемия
Хинин стимулирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы, и пациенты, особенно беременные женщины, могут испытывать клинически значимую гипогликемию.
Информация о Консультировании Пациентов
Видеть FDA-одобренная маркировка пациентов (Руководство по лекарствам)
Инструкции по дозированию
Пациенты должны быть проинструктированы:
- Принимайте все лекарства по назначению.
- Принимайте не больше лекарства, чем предписано.
- Принимайте с пищей, чтобы свести к минимуму возможное раздражение желудочно-кишечного тракта.
Если доза пропущена, пациенты также должны быть проинструктированы не удваивать следующую дозу. Если с момента пропущенной дозы прошло более 4 часов, пациент должен подождать и принять следующую дозу, как было запланировано ранее.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности
Канцерогенез
Исследования канцерогенности хинина не проводились.
Мутагенез
Исследования генотоксичности хинина были положительными в анализе бактериальной мутации Эймса с метаболической активацией и в анализе обмена сестринских хроматид у мышей. Связанный с полом рецессивный летальный тест, проведенный в Дрозофила, анализ микроядер мышей in vivo и анализ хромосомных аберраций у мышей и китайских хомяков были отрицательными.
Ухудшение фертильности
Опубликованные исследования показывают, что хинин вызывает токсичность яичек у мышей при однократной внутрибрюшинной дозе 300 мг/кг, что соответствует дозе приблизительно 0.75-кратная максимальная рекомендуемая человеческая доза (MRHD, 32 мг/кг/сут) и у крыс при внутримышечной дозе 10 мг/кг/сут, 5 дней в неделю, в течение 8 недель, что соответствует суточной дозе приблизительно 0.05 раз больше MRHD на основе сравнения площади поверхности тела (BSA) . Полученные результаты включают атрофию или дегенерацию семенных канальцев, снижение количества и подвижности сперматозоидов, а также снижение уровня тестостерона в сыворотке крови и семенниках. В исследованиях пероральных доз до 500 мг/кг/сут у мышей и 700 мг/кг/сут у крыс (приблизительно 1.2 и 3.5 раз больше MRHD соответственно на основе сравнений BSA). В опубликованном исследовании у 5 мужчин, получавших 600 мг хинина ТИД в течение одной недели, подвижность сперматозоидов была снижена, а процент сперматозоидов с аномальной морфологией увеличен, количество сперматозоидов и сывороточный тестостерон не были затронуты
Использование В Конкретных Популяциях
Беременность
Беременность Категория С
Существуют обширные опубликованные данные, но мало хорошо контролируемых исследований КВАЛАКВИНА у беременных женщин. Опубликованные данные о более чем 1000 беременностях, подвергшихся воздействию хинина, не показали увеличения тератогенных эффектов по сравнению с фоновым уровнем в общей популяции, однако большинство этих воздействий не было в первом триместре. В исследованиях развития и репродуктивной токсичности у некоторых видов наблюдались аномалии центральной нервной системы (ЦНС) и уха, а также повышенная смертность плода, когда беременные животные получали хинин в дозах, примерно в 1-4 раза превышающих клиническую дозу человека. Хинин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода
P. falciparum малярия несет в себе более высокий риск заболеваемости и смертности среди беременных женщин, чем среди населения в целом. Беременные женщины с P. falciparum малярия приводит к увеличению числа случаев потери плода (включая самопроизвольный аборт и мертворождение), преждевременных родов и родов, задержки внутриутробного роста, низкой массы тела при рождении и материнской смертности. Поэтому лечение малярии во время беременности имеет большое значение.
Гипогликемия, обусловленная повышенной секрецией инсулина поджелудочной железой, была связана с использованием хинина, особенно у беременных женщин.
Хинин проникает через плаценту с измеряемой концентрацией в крови плода. У 8 женщин, родивших живых детей через 1-6 дней после начала терапии хинином, концентрация хинина в плазме пуповины составляла от 1,0 до 4,6 мг/л (в среднем 2,4 мг/л), а среднее (±SD) отношение концентрации хинина в плазме пуповины к концентрации хинина в плазме матери составляло 0,32 ± 0,14. При подозрении на врожденную малярию после родов ребенка следует обследовать и соответствующим образом лечить.
Исследование, проведенное в Таиланде (1999) среди женщин с P. falciparum малярия, получавшая перорально сульфат хинина по 10 мг/кг 3 раза в день в течение 7 дней в любое время беременности, не выявила достоверной разницы в частоте мертворождений на сроке > 28 недель беременности у женщин, получавших хинин (10 из 633 женщин [1.6%]) по сравнению с контрольной группой без малярии или воздействия противомалярийных препаратов во время беременности (40 из 2201 женщины [1.8%]). Общая частота врожденных пороков развития (9 из 633 потомков [1.4%]) не отличалась у женщин, получавших хининсульфат, по сравнению с контрольной группой (38 из 2201 потомства [1.7%]). Частота самопроизвольных абортов была выше в контрольной группе (10.9%), чем у женщин, получавших хининсульфат (3.5%) [ИЛИ = 3.1, 95% ДИ 2.1-4.7]. Эпидемиологическое обследование, включавшее 104 пары мать-ребенок, подвергшиеся воздействию хинина в течение первых 4 месяцев беременности, не выявило повышенного риска структурных врожденных дефектов (2 порока развития плода [1.9%]). Редкие и единичные случаи описывают глухоту и гипоплазию зрительного нерва у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вследствие приема матерью высоких доз хинина
В исследованиях развития животных, проведенных на нескольких видах животных, беременные животные получали хинин подкожным или внутримышечным путем в дозах, аналогичных максимальной рекомендуемой дозе человека (MRHD, 32 мг/кг/сут), основанной на сравнении площади поверхности тела (BSA) .. Наблюдалось увеличение внутриутробной гибели плода у кроликов при материнских дозах ≥ 100 мг/кг/сут и у собак при ≥ 15 мг/кг/сут, что соответствовало уровням дозы приблизительно 0.5 и 0.25 раз больше MRHD соответственно на основе сравнений BSA. Потомство кроликов имело повышенную частоту дегенерации слухового нерва и спирального ганглия, а также повышенную частоту аномалий ЦНС, таких как анэнцефалия и микроцефалия, в дозе 130 мг/кг/сут, что соответствует материнской дозе примерно 1.3 раза больше MRHD на основе сравнения BSA. У потомства морских свинок наблюдалась повышенная частота кровоизлияний и митохондриальных изменений в улитке при материнских дозах 200 мг/кг, что соответствовало уровню дозы примерно 1.в 4 раза больше MRHD на основе сравнения BSA. Не было обнаружено тератогенных результатов у крыс в материнских дозах до 300 мг/кг/сут и у обезьян в дозах до 200 мг/кг/сут, соответствующих дозам, приблизительно в 1 и 2 раза превышающим МРГД соответственно на основе сравнения БСА
В пре-постнатальном исследовании на крысах расчетная пероральная доза сульфата хинина 20 мг/кг/сут, соответствующая примерно в 0,1 раза МРГД на основе сравнения БСА, привела к появлению потомства с нарушением роста, более низкой массой тела при рождении и в период лактации, а также задержкой физического развития прорезывания зубов и открытия глаз в период лактации.
Труд И Доставка
Нет никаких доказательств того, что хинин вызывает сокращения матки в дозах, рекомендуемых для лечения малярии. В дозах, в несколько раз превышающих дозы, используемые для лечения малярии, хинин может стимулировать беременную матку.
Кормящие Матери
Существует ограниченная информация о безопасности хинина у детей, находящихся на грудном вскармливании. В одном исследовании, где 25 кормящим женщинам перорально вводили сульфат хинина (10 мг/кг каждые 8 часов в течение 1-10 дней), токсичность у младенцев не отмечалась. По оценкам этого исследования, грудные дети будут получать менее 2-3 мг хинина в день ( < 0,4% от материнской дозы) через грудное молоко.
Хотя хинин обычно считается совместимым с грудным вскармливанием, следует оценить риски и преимущества для ребенка и матери. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата кормящей женщине.
Если у ребенка есть подозрение на малярию, необходимо провести соответствующее обследование и лечение. Уровень хинина в плазме крови не может быть терапевтическим у младенцев кормящих матерей, получающих КВАЛАКВИН.
Педиатрическое применение
Безопасность и эффективность применения КВАЛАКВИНА у детей в возрасте до 16 лет не установлены.
Гериатрическое использование
Клинические исследования сульфата хинина не включали достаточное количество испытуемых в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они на лечение иначе, чем более молодые испытуемые. Другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами.
Нарушение функции почек
Клиренс хинина снижается у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью. Дозировка и частота дозирования должны быть уменьшены.
Печеночная недостаточность
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) пероральный клиренс хинина (CL/F) снижается, объем распределения (Vd/F) увеличивается, а период полувыведения увеличивается по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Поэтому хинин не показан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и следует назначать альтернативную терапию.
Тщательное наблюдение рекомендуется пациентам с легкой (Чайлд-Пью А) или умеренной (Чайлд-Пью Б) печеночной недостаточностью, поскольку воздействие хинина может быть увеличено по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
В целом
Хинин может отрицательно влиять практически на каждую систему организма. Наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с употреблением хинина, являются скопление симптомов, называемых “цинхонизмом”, который в той или иной степени встречается почти у всех пациентов, принимающих хинин. Симптомы легкого цинхонизма включают головную боль, расширение сосудов и потливость, тошноту, шум в ушах, нарушение слуха, головокружение или головокружение, помутнение зрения и нарушение цветового восприятия. Более тяжелыми симптомами цинхонизма являются рвота, диарея, боль в животе, глухота, слепота и нарушения сердечного ритма или проводимости. Большинство симптомов цинхонизма обратимы и исчезают с прекращением приема хинина.
Сообщалось о следующих ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ при применении хинина сульфата. Поскольку эти реакции были добровольно зарегистрированы в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Общие: лихорадка, озноб, потливость, покраснение, астения, волчаночный синдром и реакции гиперчувствительности.
Гематологические: агранулоцитоз, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, петехии, экхимоз, кровоизлияния, коагулопатия, лихорадка черной воды, лейкопения, нейтропения, панцитопения, апластическая анемия и волчаночный антикоагулянт.
Психоневрологический: головная боль, диплопия, спутанность сознания, изменение психического статуса, судороги, кома, дезориентация, тремор, беспокойство, атаксия, острая дистоническая реакция, афазия и самоубийство.
Дерматологические: кожные высыпания, включая крапивницу, папулезную или скарлатинальную сыпь, зуд, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фиксированную лекарственную сыпь, реакции светочувствительности, аллергический контактный дерматит, акральный некроз и кожный васкулит.
Дыхательный: астма, одышка, отек легких.
Сердечно-сосудистый: боль в груди, вазодилатация, гипотензия, постуральная гипотензия, тахикардия, брадикардия, сердцебиение, обморок, атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, нерегулярный ритм, однофокальные преждевременные сокращения желудочков, узловые побеги, U-волны, удлинение QT, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, торсады пуантов и остановка сердца.
Желудочно-кишечный: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, раздражение желудка и эзофагит.
Гепатобилиарная: гранулематозный гепатит, гепатит, желтуха и аномальные функциональные тесты печени.
Метаболический: гипогликемия и анорексия.
Опорно-двигательный аппарат: миалгии и мышечная слабость.
Почечный: гемоглобинурия, почечная недостаточность, нарушение функции почек и острый интерстициальный нефрит.
Особые Чувства: нарушения зрения, включая помутнение зрения со скотоматами, внезапную потерю зрения, светобоязнь, диплопию, ночную слепоту, уменьшение полей зрения, фиксированное расширение зрачков, нарушение цветового зрения, неврит зрительного нерва, слепоту, головокружение, шум в ушах, нарушение слуха и глухоту.
Передозировка хинина может быть связана с серьезными осложнениями, включая нарушение зрения, гипогликемию, сердечные аритмии и смерть. Нарушения зрения могут варьироваться от затуманенного зрения и дефектного цветовосприятия до сужения поля зрения и постоянной слепоты. Цинхонизм встречается практически у всех пациентов с передозировкой хинина. Симптомы варьируются от головной боли, тошноты, рвоты, боли в животе, диареи, шума в ушах, головокружения, нарушения слуха, потливости, покраснения и помутнения зрения до глухоты, слепоты, серьезных нарушений сердечного ритма, гипотензии и нарушения кровообращения. Токсичность центральной нервной системы (сонливость, нарушения сознания, атаксия, судороги, угнетение дыхания и кома) также отмечалась при передозировке хинина, а также при отеке легких и респираторном дистресс-синдроме взрослых.
Большинство токсических реакций связаны с дозой, однако некоторые реакции могут быть индивидуальными из-за переменной чувствительности пациентов к токсическому воздействию хинина. Летальная доза хинина не была четко определена, но сообщалось о смертельных случаях после приема внутрь от 2 до 8 граммов у взрослых.
Хинин, как и хинидин, обладает антиаритмическими свойствами I класса. Кардиотоксичность хинина обусловлена его отрицательным инотропным действием и влиянием на сердечную проводимость, что приводит к снижению скорости деполяризации и проводимости, а также увеличению потенциала действия и эффективного рефрактерного периода. Изменения ЭКГ, наблюдаемые при передозировке хинина, включают синусовую тахикардию, удлинение PR, инверсию Т-волны, блокаду ветвей пучка гиса, увеличение интервала QT и расширение комплекса QRS. Альфа-блокирующие свойства хинина могут привести к гипотензии и дальнейшему обострению депрессии миокарда за счет снижения коронарной перфузии. Передозировка хинина также была связана с гипотензией, кардиогенным шоком и коллапсом кровообращения, желудочковыми аритмиями, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, идиовентрикулярный ритм и торсады де пуант, а также брадикардию и атриовентрикулярную блокаду.
Хинин быстро всасывается, и попытки удалить остаточный сульфат хинина из желудка путем промывания желудка могут оказаться неэффективными. Было показано, что многократные дозы активированного угля снижают концентрацию хинина в плазме крови.
Форсированный кислотный диурез, гемодиализ, гемоперфузия на угольной колонке и плазмообмен не были признаны эффективными в значительном увеличении элиминации хинина у серии из 16 пациентов.
Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом, многократном дозированном, плацебо-и позитивно-контролируемом перекрестном исследовании у молодых (N=13, от 20 до 39 лет) и пожилых (N=13, от 65 до 78 лет) пациентов. После 7 дней приема КВАЛАКВИНА в дозе 648 мг три раза в день максимальное среднее (95% верхняя доверительная граница) различие QTcI от плацебо после коррекции исходного уровня составило 27,7 (32,2) мс.
Удлинение интервала PR и QRS также отмечалось у испытуемых, получавших КВАЛАКВИН. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в PR от плацебо после базовой коррекции составила 14,5 (18,0) мс. Максимальное среднее (95% верхняя доверительная граница) различие QRS от плацебо после коррекции исходного уровня составило 11,5 (13,3) мс..
Хинин является субстратом P-gp и в основном метаболизируется CYP3A4. Другие ферменты, включая CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1, могут вносить свой вклад в метаболизм хинина.
Антациды
Антациды, содержащие алюминий и/или магний, могут задерживать или снижать всасывание хинина. Следует избегать одновременного применения этих антацидов с КВАЛАКВИНОМ.
Противоэпилептические средства (АЭП) (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин)
Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин являются индукторами CYP3A4 и могут снижать концентрацию хинина в плазме крови при одновременном применении с КВАЛАКВИНОМ.
Холестирамин
У 8 здоровых испытуемых, получавших 600 мг хинина сульфата с 8 г холестираминовой смолы или без нее, не наблюдалось достоверной разницы в фармакокинетических параметрах хинина.
Курение сигарет (индуктор CYP1A2)
У здоровых мужчин-заядлых курильщиков средняя AUC хинина после однократной дозы 600 мг была на 44% ниже, средняя Cmax-на 18% ниже, а период полувыведения был короче (7.5 часов против 12 часов), чем у их некурящих коллег. Однако у больных малярией, получавших полный 7-дневный курс хининотерапии, курение сигарет приводило лишь к снижению медианы AUC хинина на 25% и 16.Снижение медианы Cmax на 5% позволяет предположить, что уже сниженный клиренс хинина при острой малярии мог уменьшить метаболический индукционный эффект курения.. Поскольку курение, по-видимому, не влияло на терапевтический исход у больных малярией, нет необходимости увеличивать дозу хинина при лечении острой малярии у заядлых курильщиков сигарет
Грейпфрутовый сок (ингибитор P-gp/CYP3A4)
В фармакокинетическом исследовании с участием 10 здоровых испытуемых введение однократной дозы хинина сульфата в дозе 600 мг с грейпфрутовым соком (полной или половинной силы) существенно не изменяло фармакокинетические параметры хинина. КВАЛАКИН можно принимать с грейпфрутовым соком.
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов [циметидин, ранитидин (неспецифические ингибиторы CYP450)]
У здоровых пациентов, получавших однократную пероральную дозу хинина сульфата в дозе 600 мг после предварительной обработки циметидином (200 мг три раза в день и 400 мг перед сном в течение 7 дней) или ранитидином (150 мг два раза в день в течение 7 дней), видимый пероральный клиренс хинина снижался, а средний период полувыведения значительно увеличивался при приеме циметидина, но не ранитидина.. По сравнению с необработанным контролем средняя AUC хинина увеличилась на 20% при применении ранитидина и на 42% при применении циметидина (р < 0.05) без существенного изменения среднего значения Cmax хинина. При одновременном назначении хинина с блокатором гистаминовых Н2-рецепторов предпочтительнее использовать ранитидин, чем циметидин. Хотя циметидин и ранитидин могут применяться одновременно с КВАЛАКВИНОМ, пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с хинином
Изониазид
Предварительная обработка изониазидом 300 мг/сут в течение 1 недели существенно не изменяла значения фармакокинетических параметров хинина. Коррекция дозы КВАЛАКВИНА не требуется при одновременном назначении изониазида.
Кетоконазол (ингибитор CYP3A4)
В перекрестном исследовании здоровые субъекты (N=9), получавшие однократную пероральную дозу хинина гидрохлорида (500 мг) одновременно с кетоконазолом (100 мг два раза в день в течение 3 дней), имели среднюю AUC хинина, которая была выше на 45%, и средний пероральный клиренс хинина, который был на 31% ниже, чем после приема только хинина. Хотя при одновременном применении кетоконазола изменение режима дозирования КВАЛАКВИНА не требуется, пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с хинином.
Макролидные антибиотики (эритромицин, тролеандомицин) (ингибиторы CYP3A4)
В перекрестном исследовании (N=10) здоровые испытуемые, получавшие однократно перорально 600 мг сульфата хинина с макролидным антибиотиком тролеандомицином (500 мг каждые 8 часов), демонстрировали на 87% более высокую среднюю AUC хинина, на 45% более низкий средний пероральный клиренс хинина и на 81% более низкий клиренс образования основного метаболита, 3-гидроксихинина, чем при приеме только хинина.
Было показано, что эритромицин ингибирует искусственный метаболизм хинина в микросомах печени человека-наблюдение, подтвержденное исследованием взаимодействия in vivo. В перекрестном исследовании (N=10) здоровые испытуемые, получавшие однократную пероральную дозу 500 мг сульфата хинина с эритромицином (600 мг каждые 8 часов в течение четырех дней), показали снижение перорального клиренса хинина (CL/F), увеличение периода полувыведения и снижение отношения AUC метаболита (3-гидроксихинина) к хинину по сравнению с тем, когда хинин давали вместе с плацебо.
Поэтому следует избегать одновременного применения макролидных антибиотиков, таких как эритромицин или тролеандомицин, с КВАЛАКВИНОМ.
Оральные контрацептивы (эстроген, прогестин)
У 7 здоровых женщин, применявших однокомпонентные прогестиновые или комбинированные эстрогенсодержащие оральные контрацептивы, фармакокинетические параметры однократной дозы хинина сульфата в дозе 600 мг не изменялись по сравнению с таковыми, наблюдавшимися у 7 сопоставимых по возрасту женщин контрольной группы, не применявших оральные контрацептивы.
Рифампин (индуктор CYP3A4)
У больных с неосложненными P. falciparum у больных малярией, получавших хинин сульфат 10 мг/кг одновременно с рифампицином 15 мг/кг/сут в течение 7 дней (N=29), медиана AUC хинина между 3-м и 7-м днями терапии была на 75% ниже по сравнению с теми, кто получал монотерапию хинином. У здоровых испытуемых (N=9), получавших однократно перорально 600 мг сульфата хинина после 2 недель предварительной обработки рифампицином 600 мг/сут, средние значения AUC и Cmax хинина снизились на 85% и 55% соответственно. Поэтому следует избегать одновременного применения рифампицина с КВАЛАКВИНОМ.
Ритонавир
У здоровых испытуемых, получавших однократно перорально 600 мг дозы сульфата хинина с 15th в дозе ритонавира (200 мг каждые 12 часов в течение 9 дней) наблюдалось 4-кратное увеличение средних значений AUC и Cmax хинина, а также увеличение среднего периода полувыведения (13,4 часа против 11,2 часа) по сравнению с тем, когда хинин давался отдельно. Поэтому следует избегать одновременного применения ритонавира с капсулами КВАЛАКВИНА.
Тетрациклин
У 8 больных с острым неосложненным P. falciparum у больных малярией, получавших пероральный хининсульфат (600 мг каждые 8 часов в течение 7 дней) в комбинации с пероральным тетрациклином (250 мг каждые 6 часов в течение 7 дней), средние концентрации хинина в плазме крови были примерно в два раза выше, чем у 8 пациентов, получавших монотерапию хинином. Хотя тетрациклин может назначаться одновременно с КВАЛАКВИНОМ, пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных реакций, связанных с хининсульфатом.
Теофиллин Или Аминофиллин
У 20 здоровых испытуемых, получавших многократные дозы КВАЛАКВИНА (648 мг каждые 8 часов х 7 дней) с однократной пероральной дозой теофиллина 300 мг, средние значения Cmax и AUC хинина были увеличены на 13% и 14% соответственно. Хотя при одновременном применении теофиллина или аминофиллина изменение режима дозирования КВАЛАКВИНА не требуется, пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с хинином.
Мочевые щелочи (ацетазоламид, бикарбонат натрия)
Подщелачивающие мочевые средства могут повышать концентрацию хинина в плазме крови.