Cholib (Fenofibrate_Simvastatin)

Cholib 145 мг/40 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Одна таблетка, покрытая пленкой, содержит 145 мг фенофибрата и 40 мг симвастатина.

Наполнитель(ы) с известным эффектом:

Одна таблетка, покрытая пленкой, содержит 194,7 мг лактозы (в виде моногидрата), 145 мг сахарозы и 0,8 мг лецитина (полученного из сои (Е322)).

Таблетка, покрытая пленкой (таблетка).

Овальная, двояковыпуклая, кирпично-красного цвета, покрытая пленкой таблетка размером 19,3 х 9,3 мм со скошенными краями и надписью 145/40 на одной стороне и логотипом Abbott " a " на другой.

Холиб показан в качестве дополнительной терапии к диете и физическим упражнениям у взрослых пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском со смешанной дислипидемией для снижения уровня триглицеридов и повышения уровня ЛПВП, когда уровень ЛПНП адекватно контролируется соответствующей дозой монотерапии симвастатином.

Вторичные причины гиперлипидемии, такие как неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивная болезнь печени, фармакологическое лечение (например, пероральные эстрогены), алкоголизм должны быть адекватно обработаны, прежде чем рассматривать терапию Холибом и пациенты должны быть помещены на стандартную диету, снижающую уровень холестерина и триглицеридов, которая должна быть продолжена во время лечения.

Дозировка

Рекомендуемая доза-одна таблетка в день. Грейпфрутового сока следует избегать.

Ответ на терапию следует контролировать путем определения показателей липидов сыворотки крови (общий холестерин (ТС), ЛПНП-С, триглицериды (ТГ)).

Пожилые пациенты (> 65 лет)

Никакой коррекции дозы не требуется. Рекомендуется обычная доза, за исключением снижения функции почек с расчетной скоростью клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м² там, где Холиб противопоказан.

Пациенты с нарушением функции почек

Холиб противопоказан пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, у которых расчетная скорость клубочковой фильтрации составляет < 60 мл/мин/1,73 м² .

Холиб следует применять с осторожностью у пациентов с легкой почечной недостаточностью, у которых расчетная скорость клубочковой фильтрации составляет от 60 до 89 мл/мин/1,73 м² .

Пациенты с печеночной недостаточностью

Холиб не изучался у пациентов с печеночной недостаточностью и поэтому противопоказан в этой популяции.

Педиатрическая популяция

Холиб противопоказан детям и подросткам до 18 лет..

Способ применения

Каждая таблетка должна быть проглочена целиком со стаканом воды. Таблетки не следует измельчать или жевать. Их можно принимать с пищей или без нее.

- ()

- Известная фотоаллергическая или фототоксическая реакция при лечении фибратами или кетопрофеном

- Активное заболевание печени или необъяснимое стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз

- Известное заболевание желчного пузыря

- Хронический или острый панкреатит, за исключением острого панкреатита, обусловленного тяжелой гипертриглицеридемией.

- Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2)

- Одновременное применение фибратов, статинов, даназола, циклоспорина или мощных ингибиторов цитохрома Р450 (CYP) 3А4

- Педиатрическое население (возраст до 18 лет)

- Беременность и кормление грудью

- Наличие в личном анамнезе миопатии и/или рабдомиолиза при применении статинов и/или фибратов или подтвержденное повышение уровня креатинфосфокиназы выше 5-кратного верхнего предела нормы (ВГН) при предыдущем лечении статинами

- Одновременное применение амиодарона, верапамила, амлодипина или дилтиазема

Мускул

Сообщалось о токсичности скелетных мышц, включая редкие случаи рабдомиолиза с почечной недостаточностью или без нее, при применении гиполипидемических веществ, таких как фибраты и статины. Известно, что риск развития миопатии при применении статинов и фибратов связан с дозой каждого компонента и природой фибрата.

Снижение функции транспортных белков

Снижение функции печеночных транспортных белков ОВП может увеличить системное воздействие симвастатина и увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может происходить в результате ингибирования взаимодействующими лекарственными средствами (например, циклоспорином) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 c.521T>C.

Пациенты, несущие аллель гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующий менее активный белок OATP1B1, имеют повышенное системное воздействие симвастатина и повышенный риск развития миопатии. Риск развития высокой дозы (80 мг) симвастатина, связанной с миопатией, составляет около 1% в целом, без генетического тестирования. Основываясь на результатах ПОИСКОВОГО исследования, носители гомозиготного аллеля С (также называемого CC), получавшие 80 мг, имеют 15% - ный риск развития миопатии в течение одного года, в то время как риск у носителей гетерозиготного аллеля С (CT) составляет 1,5%. Соответствующий риск составляет 0,3% у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ).

Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИМНМ)

Были очень редкие сообщения об иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИМНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИМНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием лекарственных средств

Риск мышечной токсичности может быть повышен, если Холиб вводят вместе с другим фибратом, статином, ниацином, фузидовой кислотой или другими специфическими сопутствующими веществами. Врачи, планирующие комбинированную терапию Холибом и липидомодифицирующими дозами (> 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или лекарственными средствами, содержащими ниацин, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски и тщательно следить за пациентами на предмет любых признаков и симптомов мышечной боли, болезненности или слабости, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого лекарственного средства.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами (CYP) 3A4.

Холиб не следует назначать одновременно с фузидовой кислотой. Имеются сообщения о рабдомиолизе (включая некоторые летальные исходы) у пациентов, получавших статины в комбинации с фузидовой кислотой. У пациентов, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой. Пациенту следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если он испытывает какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненности.

Терапия статинами может быть возобновлена через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения Холиба и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Измерение креатинфосфокиназы

Креатинкиназу не следует измерять после интенсивных физических упражнений или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию значения. Если уровень креатинкиназы значительно повышен на исходном уровне (> 5 x ULN), его следует повторно измерить в течение 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед началом лечения

Всем пациентам, начинающим терапию или получающим повышенную дозу симвастатина, следует сообщить о риске развития миопатии и незамедлительно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с предрасполагающими факторами к рабдомиолизу. Чтобы установить референтное исходное значение, уровень креатинкиназы должен быть измерен перед началом лечения в следующих ситуациях:

- Пожилого возраста > 65 лет

- Женский пол

- Нарушение функции почек

- Неконтролируемый гипотиреоз

- Гипоальбуминемия

- Личный или семейный анамнез наследственных мышечных расстройств

- Предыдущая история мышечной токсичности статином или фибратом

- Злоупотребление алкоголем

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать в связи с возможной пользой, и рекомендуется клинический мониторинг.

Для установления референтного исходного значения необходимо измерить уровень креатинфосфокиназы и рекомендовать клинический мониторинг.

Если пациент ранее испытывал мышечное расстройство на фибрате или статине, лечение другим представителем этого класса следует начинать только с осторожностью. Если уровень креатинкиназы значительно повышен на исходном уровне (> 5 x ULN), лечение не следует начинать.

При подозрении на миопатию по какой-либо другой причине лечение следует прекратить.

Терапию препаратом Холиб следует временно прекратить за несколько дней до плановой крупной операции и при наступлении любого серьезного медицинского или хирургического состояния.

Печеночные расстройства

Сообщалось о повышении уровня трансаминаз у некоторых пациентов, получавших симвастатин или фенофибрат. В большинстве случаев эти подъемы были преходящими, незначительными и бессимптомными без необходимости прекращения лечения.

Уровень трансаминаз необходимо контролировать до начала лечения, каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев лечения и затем периодически. Следует обратить внимание на пациентов, у которых развивается повышение уровня трансаминаз, и терапию следует прекратить, если уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или также известной как сывороточная глутаминовая оксалоуксусная трансаминаза (СГОТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) или также известной как сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (СГПТ) повышается более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона.

При появлении симптомов гепатита (например, желтухи, зуда) и подтверждении диагноза лабораторными исследованиями терапию Холибом следует прекратить.

Холиб следует применять с осторожностью у пациентов, потребляющих значительное количество алкоголя.

Панкреатит

Сообщалось о панкреатите у пациентов, принимающих фенофибрат. Это явление может представлять собой недостаточную эффективность у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, индуцированным повышением ферментов поджелудочной железы или вторичным явлением, опосредованным образованием камней в желчных путях или осадка с обструкцией общего желчного протока.

Функция почек

Холиб противопоказан при умеренной и тяжелой почечной недостаточности.

Холиб следует применять с осторожностью у пациентов с легкой почечной недостаточностью, у которых расчетная скорость клубочковой фильтрации составляет от 60 до 89 мл/мин/1,73 м² .

Сообщалось о обратимом повышении уровня креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших монотерапию фенофибратом или одновременное применение со статинами. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови, как правило, было стабильным с течением времени без каких-либо доказательств дальнейшего повышения уровня креатинина в сыворотке крови при длительной терапии и имело тенденцию возвращаться к исходному уровню после прекращения лечения.

В ходе клинических испытаний у 10% пациентов наблюдалось повышение креатинина от исходного уровня более 30 Мкмоль/л при совместном применении фенофибрата и симвастатина по сравнению с 4,4% при монотерапии статинами. У 0,3% пациентов, получавших совместное применение, наблюдалось клинически значимое повышение креатинина до значений > 200 Мкмоль/л.

Лечение следует прервать, когда уровень креатинина на 50% превышает верхнюю границу нормы. Рекомендуется измерять уровень креатинина в течение первых 3 месяцев после начала лечения и периодически после него.

Интерстициальная болезнь легких

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких при применении некоторых статинов и фенофибрата, особенно при длительной терапии. Характерные признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (усталость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию Холибом следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета в будущем могут вызывать уровень гипергликемии там, где формальное лечение диабета является целесообразным. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска при приеме статинов и поэтому не должен быть причиной прекращения лечения статинами. Пациенты группы риска (глюкоза натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м², повышенные триглицериды, гипертоническая болезнь) следует контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными руководящими принципами.

Вено-тромбоэмболические события

В ПОЛЕВОМ исследовании было зарегистрировано статистически значимое увеличение частоты тромбоэмболии легочной артерии (0,7% в группе плацебо против 1,1% в группе фенофибрата, р=0,022) и статистически значимое увеличение тромбоза глубоких вен (плацебо 1,0% 48/4900 пациентов) против фенофибрата 1,4% (67/4895), р=0,074. Повышенный риск венозных тромботических событий может быть связан с повышенным уровнем гомоцистеина, фактором риска тромбоза и другими неопознанными факторами. Клиническое значение этого не ясно. Поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии в анамнезе.

Вспомогательные вещества

Поскольку это лекарственное средство содержит лактозу, пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать это лекарственное средство.

Поскольку это лекарственное средство содержит сахарозу, пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать это лекарство.

Исследования взаимодействия с Холибом не проводились.

Взаимодействия, имеющие отношение к монотерапии

Ингибиторы CYP 3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома Р450 3А4.

Мощные ингибиторы цитохрома Р450 3А4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза за счет повышения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови при терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир) и нефазодон.

Противопоказана комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, нелфинавиром), эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном. Если лечение итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, эритромицином, кларитромицином или телитромицином неизбежно, терапия Холибом должна быть приостановлена во время курса лечения. Следует соблюдать осторожность при сочетании Холиба с некоторыми другими менее сильнодействующими препаратами.

Ингибиторы CYP 3A4: флуконазол, верапамил или дилтиазем.

Даназол

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с симвастатином. Доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки у пациентов, принимающих даназол. Поэтому одновременное применение Холиба с даназолом противопоказано.

Циклоспорин

Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина с симвастатином. Хотя этот механизм до конца не изучен, было показано, что циклоспорин увеличивает плазменную экспозицию (AUC) симвастатиновой кислоты, предположительно частично из-за ингибирования транспортера CYP 3A4 и OATP-1B1. Поскольку доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки у пациентов, принимающих циклоспорин, одновременное применение Холиба с циклоспорином противопоказано.

Амиодарон, амлодипин, дилтиазем и верапамил

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, дилтиазема или верапамила с симвастатином в дозе 40 мг в сутки.

В клиническом исследовании миопатия была зарегистрирована у 6% пациентов, получавших симвастатин 80 мг и амиодарон, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших только симвастатин 80 мг.

Одновременное применение амлодипина и симвастатина вызывало увеличение экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза.

Одновременное применение дилтиазема и симвастатина вызывало увеличение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, предположительно из-за ингибирования CYP 3A4.

Одновременное применение верапамила и симвастатина приводило к 2,3-кратному увеличению воздействия симвастатиновой кислоты в плазме крови, предположительно частично обусловленному ингибированием CYP 3A4.

Поэтому доза Холиба не должна превышать 145 мг/20 мг в сутки у пациентов, принимающих амиодарон, амлодипин, дилтиазем или верапамил.

Другие статины и фибраты

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет ингибирования пути глюкуронидации. Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении гемфиброзила с симвастатином. Риск рабдомиолиза также повышается у пациентов, одновременно получающих другие фибраты или статины. Поэтому совместное применение Холиба с гемфиброзилом, другими фибратами или статинами противопоказано.

Ниацин (никотиновая кислота)

Случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным приемом статинов и ниацина (никотиновой кислоты) в липидомодифицирующих дозах (> 1 г/сут), зная, что ниацин и статины могут вызывать миопатию при приеме в одиночку.

Врачи, планирующие комбинированную терапию Холибом и липидомодифицирующими дозами (> 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или лекарственными средствами, содержащими ниацин, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски и тщательно следить за пациентами на предмет любых признаков и симптомов мышечной боли, болезненности или слабости, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого лекарственного средства.

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Одновременное применение этой комбинации может вызвать повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм этого взаимодействия (будь то фармакодинамика или фармакокинетика, или и то, и другое) пока неизвестен. Имеются сообщения о рабдомиолизе (включая некоторые летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если лечение фузидовой кислотой необходимо, лечение Холибом следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой..

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок ингибирует CYP 3A4. Одновременный прием большого количества (более 1 литра в день) грейпфрутового сока и симвастатина приводил к 7-кратному увеличению воздействия симвастатиновой кислоты в плазме крови. Прием 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также приводил к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в плазме крови в 1,9 раза. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения Холибом.

Колхицин

Имеются сообщения о миопатии и рабдомиолизе при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, принимающими колхицин и Холиб.

Антагонисты витамина К

Фенофибрат и симвастатин усиливают действие антагонистов витамина К и могут увеличить риск кровотечения. Рекомендуется, чтобы доза этих пероральных антикоагулянтов была снижена примерно на одну треть в начале лечения, а затем при необходимости постепенно корректировалась в соответствии с мониторингом МНО (Международного нормализованного отношения).. МНО следует определять до начала приема Холиба и достаточно часто во время ранней терапии, чтобы убедиться в отсутствии значительных изменений МНО. После того, как стабильное МНО было задокументировано, его можно контролировать с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, принимающих эти пероральные антикоагулянты. Если доза Холиба изменена или прекращена, то ту же процедуру следует повторить. Терапия Холибом не была связана с кровотечением у пациентов, не принимающих антикоагулянты

Глитазоны

Сообщалось о некоторых случаях обратимого парадоксального снижения уровня ЛПВП при одновременном применении фенофибрата и глитазонов. Поэтому рекомендуется контролировать уровень ЛПВП, если Холиб назначается совместно с глитазоном, и прекращать любую терапию, если уровень ЛПВП слишком низок.

Рифампицин

Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP 3A4, который нарушает метаболизм симвастатина, пациенты, проводящие длительную терапию рифампицином (например, лечение туберкулеза), могут испытывать потерю эффективности симвастатина. У нормальных добровольцев воздействие симвастатиновой кислоты в плазме крови снижалось на 93% при одновременном применении рифампицина.

Влияние на фармакокинетику других лекарственных средств

Фенофибрат и симвастатин не являются ингибиторами или индукторами CYP 3A4. Поэтому ожидается, что Холиб не будет влиять на концентрацию в плазме веществ, метаболизируемых через CYP 3A4.

Фенофибрат и симвастатин не являются ингибиторами CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 1A2. Фенофибрат является мягким или умеренным ингибитором CYP 2C9 и слабым ингибитором CYP 2C19 и CYP 2A6.

Пациенты, получающие одновременное применение Холиба и препаратов, метаболизируемых CYP 2C19, CYP 2A6 или особенно CYP 2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и при необходимости рекомендуется коррекция дозы этих препаратов.

Взаимодействие симвастатина и фенофибрата

Влияние повторного введения фенофибрата на фармакокинетику однократных или многократных доз симвастатина было исследовано в двух небольших исследованиях (n=12), за которыми последовало более крупное (n= 85) у здоровых испытуемых.

В одном исследовании AUC симвастатиновой кислоты (SVA), основного активного метаболита симвастатина, была снижена на 42% (90% ДИ 24% -56%), когда однократная доза 40 мг симвастатина сочеталась с повторным введением фенофибрата 160 мг. В другом исследовании [Bergman et al, 2004] повторное совместное введение как симвастатина 80 мг, так и фенофибрата 160 мг привело к снижению AUC СВА на 36% (90% ДИ 30% -42%). В более крупном исследовании снижение AUC SVA на 21% (90% ДИ 14% -27%) наблюдалось после повторного совместного приема симвастатина 40 мг и фенофибрата 145 мг вечером. Это существенно не отличалось от 29% (90% ДИ 22% -35%) снижения AUC SVA, наблюдавшегося при совместном применении с интервалом 12 часов: симвастатин 40 мг вечером и фенофибрат 145 мг утром.

Влияние фенофибрата на другие активные метаболиты симвастатина не изучалось.

Точный механизм взаимодействия неизвестен. По имеющимся клиническим данным, влияние на снижение уровня ХС ЛПНП не считалось существенно отличающимся от монотерапии симвастатином при контроле уровня ХС ЛПНП в момент начала лечения.

Повторное введение симвастатина в дозе 40 или 80 мг, самой высокой из зарегистрированных доз, не влияло на уровень фенофибриновой кислоты в плазме крови в стационарном состоянии.

Беременность

Чолиб

Поскольку симвастатин противопоказан во время беременности (см. далее), Холиб противопоказан во время беременности.

Фенофибрат

Адекватных данных о применении фенофибрата у беременных женщин нет. Исследования на животных показали эмбриотоксические эффекты в дозах, находящихся в диапазоне материнской токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому фенофибрат следует применять только во время беременности после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Симвастатин

Симвастатин противопоказан во время беременности. Безопасность у беременных женщин не установлена. Лечение матери симвастатином может снизить уровень мевалоната у плода, который является предшественником биосинтеза холестерина. По этим причинам симвастатин не следует применять женщинам, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение симвастатином должно быть приостановлено на время беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяются ли фенофибрат, симвастатин и/или их метаболиты с грудным молоком. Поэтому Холиб противопоказан во время грудного вскармливания.

Плодовитость

У животных наблюдалось обратимое влияние на фертильность.

Клинические данные о фертильности при применении Холиба отсутствуют.

Фенофибрат не оказывает никакого или незначительного влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами.

В постмаркетинговом опыте применения симвастатина редко сообщалось о головокружении. Эта побочная реакция должна приниматься во внимание при вождении транспортных средств или использовании машин в условиях терапии Холибом.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто регистрируемыми побочными лекарственными реакциями (АДР) во время терапии Холибом являются повышение уровня креатинина крови, инфекция верхних дыхательных путей, повышение количества тромбоцитов, гастроэнтерит и повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Табличный список побочных реакций

В ходе четырех двойных слепых клинических исследований продолжительностью 24 недели 1237 пациентов получали лечение совместно введенными фенофибратом и симвастатином. В объединенном анализе этих четырех исследований частота прекращения лечения из-за возникающих побочных реакций составила 5,0% (51 субъект на 1012) после 12 недель лечения фенофибратом и симвастатином 145 мг/20 мг в день и 1,8% (4 субъекта на 225) после 12 недель лечения фенофибратом и симвастатином 145 мг/40 мг в день.

Эмерджентные побочные реакции, отмеченные у пациентов, получающих совместное применение фенофибрата и симвастатина, перечислены ниже по классу системных органов и частоте.

Побочные реакции Холиба соответствуют тому, что известно из его двух активных веществ: фенофибрата и симвастатина.

Частоты побочных реакций ранжируются следующим образом: очень распространенные (> 1/10), распространенные (от> 1/100 до < 1/10), необычные (от> 1/1 000 до < 1/100), редкие (от> 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000) и неизвестные (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Побочные реакции, наблюдаемые при одновременном применении фенофибрата и симвастатина (Холиба)

Описание отдельных побочных реакций

Повышение креатинина крови: у 10% пациентов наблюдалось повышение креатинина от исходного уровня более 30 Мкмоль/л при одновременном применении фенофибрата и симвастатина по сравнению с 4,4% при монотерапии статинами. У 0,3% пациентов, получавших совместное введение, наблюдалось клинически значимое повышение креатинина до значений >200 Мкмоль/л.

Дополнительная информация об отдельных активных веществах фиксированной комбинации доз

Ниже перечислены дополнительные побочные реакции, связанные с применением лекарственных средств, содержащих симвастатин или фенофибрат, наблюдаемые в клинических испытаниях и постмаркетинговом опыте, которые потенциально могут возникнуть при применении Холиба. Частотные категории основаны на информации, доступной из краткого описания характеристик продукта симвастатина и фенофибрата, доступного в ЕС.

Описание отдельных побочных реакций

Панкреатит

* В ПОЛЕВОМ исследовании, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, статистически значимое увеличение случаев панкреатита наблюдалось у пациентов, получавших фенофибрат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,8% против 0,5%, р=0,031).

Тромбоэмболия

* В ПОЛЕВОМ исследовании было зарегистрировано статистически значимое увеличение частоты тромбоэмболии легочной артерии (0,7% [32/4900 пациентов] в группе плацебо против 1,1% [53/4895 пациентов] в группе фенофибрата, р = 0,022) и статистически незначимое увеличение тромбозов глубоких вен (плацебо: 1,0% [48/4900 пациентов] против 1,4% [67/4895 пациентов], р=0,074).

Миопатия

** В клиническом исследовании миопатия чаще встречалась у пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг/сут, по сравнению с пациентами, получавшими 20 мг/сут (1,0% против 0,02% соответственно).

Синдром гиперчувствительности

*** Редко сообщалось о явном синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из следующих признаков: ангионевротический отек, волчаночный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, покраснение, одышка и недомогание.

Сахарный диабет

****Сахарный диабет: Пациенты группы риска (глюкоза натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м², повышенные триглицериды, гипертоническая болезнь) следует контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными руководящими принципами.

Повышенный уровень гомоцистеина в крови

***** В ПОЛЕВОМ исследовании среднее повышение уровня гомоцистеина в крови у пациентов, получавших фенофибрат, составило 6,5 Мкмоль/л и было обратимым при прекращении лечения фенофибратом.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Чолиб

Специфического противоядия не известно. При подозрении на передозировку следует проводить симптоматическое лечение и соответствующие поддерживающие меры по мере необходимости.

Фенофибрат

Получены лишь единичные случаи передозировки фенофибрата. В большинстве случаев никаких симптомов передозировки не наблюдалось. Фенофибрат не может быть выведен с помощью гемодиализа.

Симвастатин

Сообщалось о нескольких случаях передозировки симвастатина, максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоравливали без осложнений. Специфического лечения в случае передозировки не существует. В этом случае следует принимать симптоматические и поддерживающие меры.

Фармакотерапевтическая группа: Липидомодифицирующие вещества, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими липидомодифицирующими веществами, код АТС: C10BA04

Механизм действия

Фенофибрат

Фенофибрат-производное фибриновой кислоты, липидомодифицирующие эффекты которого, как сообщается у человека, опосредуются активацией активированного пролифератором пероксисом рецептора альфа-типа (PPARα).

Через активацию PPARα фенофибрат активирует выработку липопротеиновой липазы и снижает выработку апопротеина CIII. Активация PPARα также индуцирует увеличение синтеза апопротеинов AI и AII.

Симвастатин

Симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется в печени до соответствующей активной бета-гидроксикислой формы, которая обладает мощной активностью в ингибировании ГМГ-КоА - редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат-раннюю и ограничивающую скорость стадию биосинтеза холестерина.

Чолиб:

Холиб содержит фенофибрат и симвастатин, которые имеют различные режимы действия, как описано выше.

Фармакодинамические эффекты

Фенофибрат

Исследования с фенофибратом на липопротеиновых фракциях показывают снижение уровня холестерина ЛПНП и ЛПОНП (ЛПОНП-С). Уровень ЛПВП-С часто повышается. Триглицериды ЛПНП и ЛПОНП снижаются. Общий эффект заключается в снижении соотношения липопротеидов низкой и очень низкой плотности к липопротеидам высокой плотности.

Фенофибрат также оказывает урикозурическое действие, приводящее к снижению уровня мочевой кислоты примерно на 25%.

Симвастатин

Было показано, что симвастатин снижает как нормальную, так и повышенную концентрацию ЛПНП-С. ЛПНП образуется из белка очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется преимущественно высокоаффинным рецептором ЛПНП. Механизм действия симвастатина на снижение уровня ЛПНП может включать как снижение концентрации ЛПОНП-С, так и индукцию рецептора ЛПНП, что приводит к снижению продукции и усилению катаболизма ЛПНП-С. Аполипопротеин В также существенно снижается во время лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень ЛПВП и снижает уровень ТГ в плазме. В результате этих изменений отношения ТС к ЛПВП и ЛПНП к ЛПВП снижаются.

Чолиб

Соответствующие эффекты симвастатина и фенофибрата являются взаимодополняющими.

Клиническая эффективность и безопасность

Чолиб

В рамках клинической программы было проведено четыре ключевых клинических исследования. В целом 7 583 пациента со смешанной дислипидемией вступили в 6-недельный период приема статинов. Из них 2474 пациента были рандомизированы на 24-недельное лечение, 1237 пациентов получали совместное введение фенофибрата и симвастатина и 1230 пациентов получали монотерапию статинами, все они назначались вечером.

Тип и используемая доза статинов:

Cholib 145/40

В исследовании 0502 оценивалась постоянная доза комбинации фенофибрат-симвастатин и компаратора статинов в течение 24-недельного двойного слепого периода. Основным критерием эффективности являлось превосходство комбинации фенофибрата 145 и симвастатина 40 мг по сравнению с симвастатином 40 мг по снижению ТГ и ХС ЛПНП и повышению ХС ЛПВП через 12 недель.

Через 12 и 24 недели комбинация фенофибрата 145 мг и симвастатина 40 мг (F145/S40) показала превосходство над симвастатином 40 мг (S40) в снижении ТГ и повышении уровня ЛПВП.

Комбинация F145/S40 показала превосходство над S40 в снижении уровня ЛПНП только через 24 недели от незначительного дополнительного снижения уровня ЛПНП на 1,2% через 12 недель до статистически значимого снижения на 7,2% через 24 недели.

*Сравнение лечения состоит из разницы между LS-средними для Feno 145 Simva 40 и Simva 40, а также соответствующего 95% ДИ.

Результаты по биологическим параметрам, представляющим интерес в течение 24 недель, представлены в таблице ниже.

F145/S40 продемонстрировал статистически значимое превосходство по всем параметрам, кроме увеличения апоА1.

*Сравнение лечения состоит из разницы между LS-средними для Feno 145 Simva 40 и Simva 40, а также соответствующего 95% ДИ. LS (меньше среднего квадрата) SD (стандартное отклонение)

Cholib 145/20

В исследовании 0501 оценивались 2 различные дозы комбинации фенофибрат-симвастатин по сравнению с симвастатином 40 мг в течение 24-недельного двойного слепого периода. Основным критерием эффективности являлось превосходство комбинации фенофибрата 145 и симвастатина 20 мг по сравнению с симвастатином 40 мг по снижению ТГ и повышению ХС ЛПВП и неполноценность по снижению ХС ЛПНП через 12 недель.

*Сравнение лечения: разница между средними значениями LS для Feno 145 Simva 20 и Simva 40, а также соответствующий 95% доверительный интервал

После первых 12 недель лечения комбинация фенофибрата 145 мг и симвастатина 20 мг показала превосходство над симвастатином 40 мг в снижении ТГ и повышении ХС ЛПВП, но не соответствовала критериям неполноценности по ХС ЛПНП. Комбинация фенофибрата 145 мг с симвастатином 20 мг продемонстрировала статистически значимое превосходство по увеличению апоА1 и снижению фибриногена по сравнению с симвастатином 40 мг.

Вспомогательные исследования

Липидное исследование Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 5518 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат в дополнение к симвастатину. Фенофибрат плюс терапия симвастатином не выявили каких-либо существенных различий по сравнению с монотерапией симвастатином в комбинированном первичном исходе нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и сердечно-сосудистой смерти (отношение рисков [HR] 0.92, 95% ДИ 0.79-1.08, p = 0.32, абсолютное снижение риска: 0.74%). В предварительно указанной подгруппе пациентов с дислипидемией, определяемой как находящиеся в самом низком тертиле ЛПВП-С (â‰≈ 34 мг/дл или 0.88 ммоль/л) и самый высокий тертиль ТГ (> 204 мг/дл или 2.3 ммоль/л) в исходном состоянии терапия фенофибратом плюс симвастатином продемонстрировала относительное снижение на 31% по сравнению с монотерапией симвастатином для комбинированного первичного исхода (отношение рисков [HR] 0.69, 95% ДИ 0.49-0.97, р=0.03, абсолютное снижение риска: 4.95%). Другой предвиденный анализ подгрупп выявил статистически значимое взаимодействие лечения по полу (р=0.01) , указывающий на возможную терапевтическую пользу комбинированной терапии у мужчин (р=0.037), но потенциально более высокий риск первичного исхода у женщин, получавших комбинированную терапию по сравнению с монотерапией симвастатином (р=0.069). Это не наблюдалось в вышеупомянутой подгруппе пациентов с дислипидемией, но также не было четких доказательств пользы у женщин с дислипидемией, получавших фенофибрат плюс симвастатин, и возможный вредный эффект в этой подгруппе не мог быть исключен

Педиатрическая популяция

Средние геометрические соотношения и 90% CIs для сравнения AUC, AUC(0-t) и C_{максимум} для фенофибриновой кислоты симвастатин и симвастатиновая кислота фиксированной комбинации доз Cholib 145 мг/40 мг таблетки и одновременное введение отдельных 145 мг фенофибрата и 40 мг симвастатина таблетки, используемые в клинической программе, были все в пределах интервала биоэквивалентности 80-125%.

Поглощение

Максимальная концентрация в плазме (C_{максимум}) фенофибрата возникают в течение 2-4 часов после перорального приема. Концентрация в плазме стабильна во время непрерывного лечения у любого конкретного человека.

Фенофибрат нерастворим в воде и должен приниматься с пищей для облегчения всасывания. Использование микронизированного фенофибрата и технологии Nanocrystal® для приготовления таблетки фенофибрата 145 мг повышает ее абсорбцию.

В отличие от предыдущих препаратов фенофибрата, максимальная концентрация в плазме крови и общее воздействие этого препарата не зависят от приема пищи.

Исследование пищевого эффекта, включающее введение этого препарата таблеток фенофибрата 145 мг здоровым мужчинам и женщинам в условиях голодания и с высоким содержанием жира, показало, что воздействие (AUC и C_{максимум}) на фенофибриновую кислоту не влияет пища.

Поэтому фенофибрат в Холибе можно принимать независимо от приема пищи.

Кинетические исследования после введения однократной дозы и непрерывного лечения показали, что препарат не накапливается.

Симвастатин-это неактивный лактон, который легко гидролизуется in vivo до соответствующей бета-гидроксикислоты, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит в основном в печени, скорость гидролиза в плазме крови человека очень медленная.

Симвастатин хорошо всасывается и подвергается обширной экстракции из печени первого прохода. Извлечение в печени зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. Было обнаружено, что доступность бета-гидроксикислоты для системного кровообращения после перорального приема симвастатина составляет менее 5% от дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается примерно через 1-2 часа после введения симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на всасывание.

Фармакокинетика однократных и многократных доз симвастатина показала, что после многократных доз накопления лекарственного средства не происходит.

Распределение

Фенофибриновая кислота прочно связывается с альбумином плазмы (более 99%).

Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками составляет > 95%.

Биотрансформация и Элиминация

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами до активного метаболита фенофибриновой кислоты. Неизмененный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. Фенофибрат не является субстратом для CYP 3A4. Печеночный микросомальный метаболизм не участвует.

Препарат выводится в основном с мочой. Практически весь препарат выводится в течение 6 дней. Фенофибрат в основном выводится в виде фенофибриновой кислоты и ее глюкуронидного конъюгата. У пожилых пациентов кажущийся общий клиренс фенофибриновой кислоты в плазме крови не изменяется.

Кинетические исследования после введения однократной дозы и непрерывного лечения показали, что препарат не накапливается. Фенофибриновая кислота не выводится при гемодиализе.

Средний период полувыведения из плазмы: период полувыведения фенофибриновой кислоты из плазмы составляет приблизительно 20 часов.

Симвастатин является субстратом CYP 3A4. Симвастатин активно всасывается в гепатоциты транспортером OATP1B1. Основными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После перорального приема человеку радиоактивного симвастатина 13% радиоактивности выводилось с мочой и 60% - с калом в течение 96 часов. Количество выделенного в кале представляет собой абсорбированные эквиваленты лекарственного средства, выделенные с желчью, а также неабсорбированные лекарственные средства.. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составил в среднем 1 час..9 часов. В среднем всего 0.3% внутривенной дозы выводилось с мочой в виде ингибиторов

Влияние повторного введения фенофибрата на фармакокинетику однократных или многократных доз симвастатина было исследовано в двух небольших исследованиях (n=12), за которыми последовало более крупное (n=85) у здоровых испытуемых.

В одном исследовании AUC симвастатиновой кислоты (SVA), основного активного метаболита симвастатина, была снижена на 42% (90% ДИ 24% -56%), когда однократная доза 40 мг симвастатина сочеталась с повторным введением фенофибрата 160 мг. В другом исследовании [Bergman et al, 2004] повторное совместное введение как симвастатина 80 мг, так и фенофибрата 160 мг привело к снижению AUC СВА на 36% (90% ДИ 30% -42%). В более крупном исследовании снижение AUC SVA на 21% (90% ДИ 14% -27%) наблюдалось после повторного совместного приема симвастатина 40 мг и фенофибрата 145 мг вечером. Это существенно не отличалось от 29% (90% ДИ 22% -35%) снижения AUC SVA, наблюдавшегося при совместном применении с интервалом 12 часов: симвастатин 40 мг вечером и фенофибрат 145 мг утром.

Влияние фенофибрата на другие активные метаболиты симвастатина не изучалось.

Точный механизм взаимодействия неизвестен. По имеющимся клиническим данным, влияние на снижение уровня ХС ЛПНП не считалось существенно отличающимся от монотерапии симвастатином при контроле уровня ХС ЛПНП в момент начала лечения.

Повторное введение симвастатина в дозе 40 или 80 мг, самой высокой из зарегистрированных доз, не влияло на уровень фенофибриновой кислоты в плазме крови в стационарном состоянии.

Особые группы населения

Носителями гена SLCO1B1 С. 521T>C для аллеля имеют меньшую активности OATP1B1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита симвастатиновой кислоты составляет 120% у носителей гетерозигот (CT) аллеля С и 221% у носителей гомозигот (CC) по сравнению с таковой у пациентов с наиболее распространенным генотипом (TT). Частота аллеля С в европейской популяции составляет 18%. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенного воздействия симвастатина, что может привести к повышенному риску развития рабдомиолиза.

Липидомодифицирующие вещества, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими липидомодифицирующими веществами, код АТС: C10BA04

Доклинические исследования комбинации фиксированных доз Холиба не проводились.

Фенофибрат

Исследования острой токсичности не дали релевантной информации о специфической токсичности фенофибрата.

В трехмесячном пероральном неклиническом исследовании на крысах с фенофибриновой кислотой, активным метаболитом фенофибрата, токсичность для скелетных мышц (особенно богатых медленными окислительными миофибрами типа I) и сердечная дегенерация, анемия и снижение массы тела наблюдались при уровнях воздействия >50-кратного воздействия на человека для скелетной токсичности и >15-кратного для кардиомиотоксичности.

Обратимые язвы и эрозии в желудочно-кишечном тракте возникали у собак, получавших лечение в течение 3 месяцев при экспозициях, примерно в 7 раз превышающих клиническую AUC.

Исследования мутагенности фенофибрата были отрицательными.

В исследованиях канцерогенности у крыс и мышей были обнаружены опухоли печени, которые объясняются пролиферацией пероксисом. Эти изменения специфичны для грызунов и не наблюдались у других видов при сопоставимых уровнях дозы. Это не имеет никакого отношения к терапевтическому применению у человека.

Исследования на мышах, крысах и кроликах не выявили никакого тератогенного эффекта. Эмбриотоксические эффекты наблюдались при дозах в диапазоне материнской токсичности. При высоких дозах наблюдалось удлинение срока беременности и трудности при родоразрешении.

В неклинических исследованиях репродуктивной токсичности, проведенных с фенофибратом, не было обнаружено никакого влияния на фертильность. Однако обратимая гипоспермия, вакуолизация яичек и незрелость яичников наблюдались при повторном исследовании токсичности фенофибриновой кислоты у молодых собак.

Симвастатин

Основываясь на общепринятых исследованиях на животных, касающихся фармакодинамики, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенности, нет никаких других рисков для пациента, чем можно было бы ожидать в связи с фармакологическим механизмом. В максимально переносимых дозах как у крыс, так и у кроликов симвастатин не вызывал пороков развития плода и не оказывал влияния на фертильность, репродуктивную функцию или развитие новорожденных.

Ядро таблетки:

Бутилгидроксианизол (Е320)

Моногидрат лактозы

Лаурилсульфат натрия

Крахмал предварительно желатинизированный (кукуруза)

Докузат натрия

Сахароза

Моногидрат лимонной кислоты (Е330)

Гипромеллоза (Е464)

Кросповидон (Е1202)

Стеарат магния (Е572)

Силицированная микрокристаллическая целлюлоза (состоящая из целлюлозы, микрокристаллического и кремнезема, коллоидная безводная)

Аскорбиновая кислота (Е300)

Пленочное покрытие:

Поли (виниловый спирт), частично гидролизованный (Е1203)

Диоксид титана (Е171)

Тальк (E553b)

Лецитин (полученный из сои (Е322))

Ксантановая камедь (Е415)

Оксид железа красный (E172)

Непригодный.

2 года.

Хранить при температуре ниже 30°C.

Алюминий/алюминиевые блистеры

Размеры упаковки: 10, 30 и 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Не все размеры упаковки могут быть проданы.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Mylan Products Ltd.,

20 Станция Близко,

Гончарный бар, EN6 1TL

Объединенное Королевство

ЕС/1/13/866/003-004

ЕС/1/13/866/006

Дата первой авторизации: 26 августа 2013 года

21 Октября 2016 года