Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 16.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Дозировка форм и сильных сторон
CEREBYX Injection - это прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор, доступный в виде 50 мг фенитоина натрия эквиваленты (PE) на мл в:
- 10 мл флаконов для инъекций в однократной дозе, каждый из которых содержит 500 мг фенитоина натриевого эквивалента
- 2 мл флакона для инъекций с одной дозой, каждый из которых содержит 100 мг фенитоина натриевых эквивалентов
Хранение и обработка
Как поставлено
CEREBYX Injection - это прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор, поставляемый следующим образом:
мг фенитоина натриевых эквивалентов (PE) на флакон | Объем на флакон (МЛ) |
Конфигурация пакета | NDC |
500 мг PE / 10 мл флакон | 10 мл на флакон | Упаковка содержит 10 флаконов NDC 0069-6001-10 | NDC 0069-6001-21 |
100 мг ПЭ / 2 мл флакон | 2 мл на флакон | Упаковка содержит 25 флаконов NDC 0069-6001-02 | NDC 0069-6001-25 |
Флаконы обоих размеров содержат трометамин, USP (TRIS), соляную кислоту, NF или гидроксид натрия, NF и воду для инъекций, USP .
CEREBYX всегда следует назначать в фенитоинных эквивалентах натрия (PE).
1,5 мг фосфенитоина натрия эквивалентно 1 мг фенитоина натрия и называется 1 мг ПЭ. Количество и концентрация фосфенитоина всегда выражается в мг фенитоина натриевых эквивалентов (PE). Вес фосфенитоина выражается в эквивалентах фенитоина натрия, чтобы избежать необходимости выполнять корректировки на основе молекулярной массы при замене фосфенитоина фенитоином или наоборот.
Хранение и обработка
Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° C (от 36 до 46 ° F). Продукт не следует хранить при комнатной температуре более 48 часов. Флаконы, которые развивают твердые частицы, не должны использоваться.
Флаконы для инъекций только однократные. После вскрытия любой неиспользованный продукт следует выбросить.
Распространено: Pfizer Labs., Дивизия Pfizer., Нью-Йорк, Нью-Йорк 10017. Пересмотрено: октябрь 2017 г
CEREBYX показан для лечения генерализованного тонико-клонического эпилептического статуса, а также для профилактики и лечения судорог, возникающих во время нейрохирургии. CEREBYX также может быть заменен кратковременным пероральным фенитоином. CEREBYX следует использовать только тогда, когда пероральное введение фенитоина невозможно.
Важные инструкции по администрированию, чтобы избежать ошибок дозирования
Будьте осторожны при администрировании CEREBYX из-за риска ошибок дозирования.
Фенитоин Натрий Эквиваленты (PE)
Доза, концентрация и скорость инфузии CEREBYX всегда должны выражаться в виде фенитоин-эквивалентов натрия (PE). Нет необходимости выполнять корректировки на основе молекулярной массы при преобразовании между дозами фосфенитоина и фенитоина натрия. CEREBYX всегда следует назначать и распределять в единицах, эквивалентных фенитоину (PE). Количество и концентрация фосфенитоина всегда выражается в мг фенитоина натриевых эквивалентов (мг ПЭ).
Концентрация 50 мг ПЭ / мл
Не путайте концентрацию CEREBYX с общим количеством препарата во флаконе.
Ошибки, в том числе смертельные передозировки, произошли, когда концентрация флакона (50 мг ПЭ / мл) было неверно истолковано как означающее, что общее содержание флакона составляло 50 мг ПЭ. Эти ошибки привели к двукратному или десятикратному передозировке CEREBYX, поскольку каждый из флаконов фактически содержит в общей сложности 100 мг PE (2 мл флакон) или 500 мг ПЭ (10 мл флакон). Убедитесь, что соответствующий объем CEREBYX извлекается из флакона при приготовлении дозы для введения. Внимание к этим деталям может предотвратить некоторые ошибки при приеме лекарств CEREBYX.
Подготовка
До внутривенного введения (Внутривенно) инфузия, разбавить CEREBYX 5% декстрозой или 0,9% физиологическим раствором для инъекций до концентрации от 1,5 до 25 мг PE / мл. Максимальная концентрация CEREBYX в любом растворе должна составлять 25 мг PE / мл. Когда CEREBYX вводится в виде внутривенной инфузии, CEREBYX необходимо разбавлять и вводить только со скоростью, не превышающей 150 мг PE / мин.
Парентеральные лекарственные средства следует проверять визуально на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрации, когда это позволяют раствор и контейнер.
Только для однократной дозы. После вскрытия любой неиспользованный продукт следует выбросить.
Статус Эпилептик
- Из-за риска гипотонии и сердечной аритмии скорость введения для IV CEREBYX должна быть не более 150 мг PE / мин у взрослых и 2 мг PE / кг / мин (или 150 мг PE / мин, в зависимости от того, что медленнее) у педиатрических пациентов. Необходим постоянный мониторинг электрокардиограммы, артериального давления и дыхательной функции, и пациент должен наблюдаться в течение периода, когда происходят максимальные концентрации фенитоина в сыворотке, примерно через 10-20 минут после окончания инфузий CEREBYX.
- Поскольку полный противоэпилептический эффект фенитоина, будь то CEREBYX или парентеральный фенитоин, не является немедленным, другие меры, включая одновременный прием бензодиазепина IV, обычно необходимы для контроля эпилептического статуса.
- За нагрузочной дозой должны следовать поддерживающие дозы CEREBYX или фенитоина.
- Если введение CEREBYX не прекращает судороги, следует рассмотреть возможность использования других противосудорожных средств и других соответствующих мер.
Дозировка для взрослых
Загрузочная доза CEREBYX составляет от 15 до 20 мг PE / кг при дозе от 100 до 150 мг PE / мин.
Несмотря на то, что загрузочные дозы CEREBYX были даны маршрутом IM для других указаний при доступе в IV невозможно, IM CEREBYX обычно не следует использовать при лечении эпилептического статуса, потому что терапевтические концентрации фенитоина могут быть достигнуты не так быстро, как при внутривенном введении.
Дозировка детей от рождения до <17 лет
Загрузочная доза CEREBYX составляет от 15 до 20 мг PE / кг со скоростью 2 мг PE / кг / мин (или 150 мг PE / мин, в зависимости от того, что медленнее).
Внутримышечное введение CEREBYX обычно не следует применять у педиатрических пациентов. Когда доступ в IV был невозможен, загрузочные дозы CEREBYX были даны по маршруту IM.
Дозировка не-возникающей загрузки и технического обслуживания
- Из-за риска гипотонии и сердечной аритмии скорость введения для IV CEREBYX должна быть не более 150 мг PE / мин у взрослых. Для нагрузочных доз у педиатрических пациентов скорость не должна превышать 2 мг ПЭ / кг / мин (или 150 мг ПЭ / мин, в зависимости от того, что медленнее). Для поддерживающих доз у педиатрических пациентов скорость не должна превышать от 1 до 2 мг PE / кг / мин (или 100 мг PE / мин, в зависимости от того, что медленнее). Необходим постоянный мониторинг электрокардиограммы, артериального давления и дыхательной функции, и пациент должен наблюдаться в течение периода, когда происходят максимальные концентрации фенитоина в сыворотке (приблизительно через 10-20 минут после окончания инфузий CEREBYX).
- После начальной поддерживающей дозы последующие поддерживающие дозы следует индивидуализировать путем мониторинга концентраций фенитоина в сыворотке для достижения целевой терапевтической концентрации фенитоина.
Дозировка для взрослых
Из-за риска сердечной и местной токсичности, связанной с внутривенным введением CEREBYX, пероральный фенитоин должен использоваться по возможности.
Загрузка дозы
Невозвратная нагрузочная доза CEREBYX составляет от 10 до 20 мг PE / кг при введении IV или IM
Поддерживающая доза
После нагрузки на статус эпилептика или не возникающей ситуации начальная суточная поддерживающая доза CEREBYX составляет от 4 до 6 мг PE / кг / день в разделенных дозах со скоростью не более 150 мг PE / мин. После введения нагрузочной дозы поддерживающие дозы следует начинать со следующего определенного интервала дозирования.
Дозировка детей от рождения до <17 лет
Из-за риска сердечной и локальной токсичности, связанного с внутривенным введением CEREBYX, пероральный фенитоин следует использовать по возможности. Внутримышечное введение CEREBYX обычно не следует применять у педиатрических пациентов.
Загрузка дозы
Не возникающая нагрузочная доза CEREBYX составляет от 10 до 15 мг PE / кг со скоростью от 1 до 2 мг PE / кг / мин (или 150 мг PE / мин, в зависимости от того, что медленнее).
Поддерживающая доза
После нагрузки либо для состояния эпилептика, либо для не-возникающей ситуации, начальная поддерживающая доза CEREBYX составляет от 2 до 4 мг PE / кг, которую следует вводить через 12 часов после нагрузки, а затем продолжать каждые 12 часов (От 4 до 8 мг ПЭ / кг / день в разделенных дозах) со скоростью от 1 до 2 мг ПЭ / кг / мин (или 100 мг ПЭ / мин, в зависимости от того, что медленнее).
Лабораторные тесты и уровни мониторинга
Лабораторные тесты
Дозы CEREBYX (или фенитоина) обычно выбираются для достижения терапевтических концентраций фенитоина в сыворотке от 10 до 20 мкг / мл (несвязанные концентрации фенитоина от 1 до 2 мкг / мл). После введения CEREBYX рекомендуется концентрация фенитоина не контролироваться до тех пор, пока конверсия в фенитоин не будет по существу завершена. Это происходит в течение приблизительно 2 часов после окончания инфузии IV и 4 часа после внутримышечной (IM) инъекции. До полного преобразования обычно используются иммуноаналитические методы, такие как TDx®/ TDxFLx ™ (флуоресцентная поляризация) и Emit® 2000 (умножение фермента) может значительно переоценить концентрации фенитоина в сыворотке из-за перекрестной реактивности с фосфенитоином. Ошибка зависит от концентрации фенитоина и фосфенитоина в сыворотке (под влиянием дозы CEREBYX, пути и скорости введения, а также времени отбора проб относительно дозировки) и аналитического метода. Методы хроматографического анализа точно определяют концентрации фенитоина в биологических жидкостях в присутствии фосфенитоина. До полного преобразования образцы крови для мониторинга фенитоина должны быть собраны в пробирки, содержащие ЭДТА в качестве антикоагулянта для минимизации ex vivo превращение фосфенитоина в фенитоин. Однако даже при использовании конкретных методов анализа концентрации фенитоина, измеренные до завершения конверсии фосфенитоина, не будут отражать концентрации фенитоина, достигнутые в конечном итоге.
Уровни мониторинга
Уровни корыта предоставляют информацию о клинически эффективном диапазоне уровня сыворотки и получены непосредственно перед следующей запланированной дозой пациента. Пиковые уровни указывают порог индивидуума для появления побочных эффектов, связанных с дозой, и получены во время ожидаемой пиковой концентрации. Терапевтический эффект без клинических признаков токсичности чаще встречается при концентрации общего фенитоина в сыворотке от 10 до 20 мкг / мл (несвязанные концентрации фенитоина от 1 до 2 мкг / мл), хотя некоторые легкие случаи тонико-клонической (большой) эпилепсии могут контролироваться с более низкими уровнями фенитоина в сыворотке. У пациентов с почечной или печеночной болезнью или у пациентов с гипоальбуминемией мониторинг концентраций несвязанного фенитоина может быть более актуальным.
Парентеральная замена для пероральной фенитоинтерапии
Когда лечение пероральным фенитоином невозможно, CEREBYX можно заменить пероральным фенитоином в той же общей суточной дозе фенитоина натриевых эквивалентов (PE). Капсулы дилантина примерно на 90% биодоступны пероральным путем. Фенитоин, полученный при введении CEREBYX, на 100% биодоступен как по маршрутам IM, так и по IV. По этой причине концентрации фенитоина в сыворотке могут незначительно увеличиваться, когда IM или IV CEREBYX заменяет пероральную терапию фенитоином натрия. Скорость введения для IV CEREBYX должна составлять не более 150 мг PE / мин у взрослых и 2 мг PE / кг / мин (или 150 мг PE / мин, в зависимости от того, что медленнее) у педиатрических пациентов. В контролируемых исследованиях IM CEREBYX вводили в виде однократной суточной дозы с использованием 1 или 2 мест инъекций. Некоторым пациентам может потребоваться более частая дозировка. Внутримышечное введение CEREBYX обычно не следует применять у педиатрических пациентов.
Дозирование у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью или гипоальбуминемией
Поскольку фракция несвязанного фенитоина (активного метаболита CEREBYX) увеличивается у пациентов с почечной или печеночной болезнью или у пациентов с гипоальбуминемией, мониторинг уровней фенитоина в сыворотке следует основывать на несвязанной фракции у этих пациентов. После внутривенного введения CEREBYX пациентам с почечной и / или печеночной болезнью или пациентам с гипоальбуминемией клиренс фосфенитоина фенитоина может быть увеличен без аналогичного увеличения клиренса фенитоина. Это может увеличить частоту и серьезность нежелательных явлений.
Дозирование в гериатрике
Клиренс фенитоина (активного метаболита CEREBYX) немного уменьшается у пожилых пациентов, и может потребоваться более низкая или менее частая дозировка.
Дозирование во время беременности
Снижение концентрации фенитоина в сыворотке (активного метаболита CEREBYX) может происходить во время беременности из-за изменения фармакокинетики фенитоина. Периодическое измерение концентрации фенитоина в сыворотке следует проводить во время беременности, а дозировку CEREBYX следует корректировать по мере необходимости. Послеродовое восстановление первоначальной дозы, вероятно, будет указано. Из-за потенциальных изменений связывания белка во время беременности мониторинг уровня фенитоина в сыворотке должен основываться на несвязанной фракции.
CEREBYX противопоказан пациентам, которые имеют продемонстрирована гиперчувствительность к CEREBYX или его ингредиентам, или к фенитоину или другие гидантоины. Из-за влияния парентерального фенитоина на желудочковый автоматичность, CEREBYX противопоказан пациентам с синусовой брадикардией сино-предсердный блок, блок A-V второй и третьей степени и Адамс-Стокс синдром.
Совместное управление CEREBYX противопоказано с делавирдин из-за потенциальной потери вирусологического ответа и возможен устойчивость к делавирдину или к классу ненуклеозидной обратной транскриптазы ингибиторы.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Дозирование ошибок
Фенитоин Натрий Эквиваленты (PE)
Не путайте количество препарата, вводимого в ПЭ, с концентрацией препарата во флаконе.
Дозы CEREBYX всегда выражаются в миллиграммах фенитоин-эквивалентов натрия (мг ПЭ). 1 мг ПЭ эквивалентно 1 мг фенитоина натрия.
Поэтому не вносите никаких корректировок в рекомендуемые дозы при замене CEREBYX на фенитоин натрия или наоборот. Например, если пациент получает 1000 мг ПЭ CEREBYX, это эквивалентно 1000 мг фенитоина натрия.
Концентрация 50 мг ПЭ / мл
Ошибки при приеме лекарств, связанные с CEREBYX, привели к тому, что пациенты получали неправильную дозу фосфенитоина. CEREBYX продается в 2 мл флаконах, содержащих в общей сложности 100 мг PE и 10 мл флаконов, содержащих в общей сложности 500 мг PE. Концентрация каждого флакона составляет 50 мг PE / мл. Ошибки произошли, когда концентрация флакона (50 мг ПЭ / мл) было неверно истолковано как означающее, что общее содержание флакона составляло 50 мг ПЭ. Эти ошибки привели к двукратным или десятикратным передозировкам CEREBYX, поскольку каждый флакон фактически содержит в общей сложности 100 мг PE или 500 мг PE. В некоторых случаях, десятикратные передозировки были связаны с летальными исходами. Чтобы свести к минимуму путаницу, предписанная доза CEREBYX всегда должна быть выражена в миллиграммах эквивалентов фенитоина (мг ПЭ). Кроме того, при заказе и хранении CEREBYX рассмотрите возможность отображения общего содержания лекарственного средства (т.е.100 мг PE / 2 мл или 500 мг PE / 10 мл) вместо концентрации в компьютерных системах, предварительно напечатанных заказах и базах данных автоматизированного дозирующего шкафа, чтобы гарантировать, что общее содержание лекарственного средства может быть четко идентифицировано. Следует позаботиться о том, чтобы при приготовлении препарата для введения из флакона был извлечен соответствующий объем CEREBYX. Внимание к этим деталям может предотвратить некоторые ошибки при приеме лекарств CEREBYX.
Сердечно-сосудистый риск, связанный с быстрым инфузией
Быстрое внутривенное введение CEREBYX увеличивает риск побочных сердечно-сосудистых реакций, включая тяжелую гипотензию и сердечные аритмии. Сердечные аритмии включают брадикардию, блокаду сердца, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков, которые привели к асистоле, остановке сердца и смерти. Тяжелые осложнения чаще всего встречаются у критически больных пациентов, пожилых пациентов и пациентов с гипотонией и тяжелой недостаточностью миокарда. Однако сердечный события также были зарегистрированы у взрослых и детей без основного заболевания сердца или сопутствующих заболеваний и при рекомендуемых дозах и скорости инфузии.
Скорость внутривенного введения CEREBYX не должна превышать 150 мг фенитоина натриевых эквивалентов (PE) в минуту у взрослых и 2 мг PE / кг / мин (или 150 мг PE / мин, в зависимости от того, что медленнее) у педиатрических пациентов.
Хотя риск сердечно-сосудистой токсичности увеличивается с частотой инфузий выше рекомендуемой скорости инфузии, об этих событиях также сообщалось с или ниже рекомендуемой скорости инфузии.
В качестве неэкстренной терапии внутривенное введение CEREBYX следует вводить медленнее. Из-за риска сердечной и местной токсичности, связанной с IV CEREBYX, пероральный фенитоин следует использовать по возможности.
Поскольку побочные сердечно-сосудистые реакции возникали во время и после инфузий, необходим тщательный мониторинг сердца и дыхания во время и после введения внутривенного CEREBYX. Может потребоваться снижение скорости введения или прекращение дозирования.
Изъятие осажденного припадка, статус эпилептика
Противоэпилептические препараты не следует внезапно прекращать из-за возможности увеличения частоты приступов, включая эпилептический статус. Когда, по мнению врача, возникает необходимость в снижении дозировки, прекращении или замене альтернативных противоэпилептических препаратов, это следует делать постепенно. Однако в случае аллергической реакции или реакции гиперчувствительности может потребоваться быстрая замена альтернативной терапии. В этом случае альтернативная терапия должна быть противоэпилептическим препаратом, не относящимся к химическому классу гидантоина.
Серьезные дерматологические реакции
Сообщалось о серьезных и иногда смертельных дерматологических реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз (TEN) и синдром Стивенса-Джонсона (SJS) при лечении фенитоином (активным метаболитом CEREBYX). Начало симптомов обычно в течение 28 дней, но может произойти позже. CEREBYX следует прекратить при первых признаках сыпи, если только сыпь явно не связана с наркотиками. Если признаки или симптомы указывают на SJS / TEN, использование этого препарата не следует возобновлять и следует рассмотреть альтернативную терапию. Если возникает сыпь, пациент должен быть оценен на наличие признаков и симптомов лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Исследования на пациентах китайского происхождения обнаружили сильную связь между риском развития SJS / TEN и наличием HLA-B * 1502, наследственного аллельного варианта гена HLA B, у пациентов, использующих карбамазепин. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что HLA-B * 1502 может быть фактором риска развития SJS / TEN у пациентов азиатского происхождения, принимающих другие противоэпилептические препараты, связанные с SJS / TEN, включая фенитоин. Следует рассмотреть возможность отказа от CEREBYX в качестве альтернативы для пациентов с карбамазепином, положительных по HLA-B * 1502.
Использование генотипирования HLA-B * 1502 имеет важные ограничения и никогда не должно заменять соответствующую клиническую бдительность и управление пациентами. Роль других возможных факторов в развитии и заболеваемости от SJS / TEN, таких как доза противоэпилептического препарата (AED), соблюдение, сопутствующие препараты, сопутствующие заболевания и уровень дерматологического мониторинга, не изучались.
Реакция лекарств с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) / мультиорганная гиперчувствительность
Реакция лекарств на эозинофилию и системные симптомы (DRESS), также известные как мультиорганная гиперчувствительность, была зарегистрирована у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, включая фенитоин и CEREBYX
Некоторые из этих событий были смертельными или опасными для жизни. ПЛАТЬЕ, как правило, хотя и не исключительно, сопровождается лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и / или отеком лица в сочетании с другими поражениями системы органов, такими как гепатит, нефрит, гематологические нарушения, миокардит или миозит, иногда напоминающие острую вирусную инфекцию. Эозинофилия часто присутствует. Поскольку это расстройство является переменным по своему выражению, могут быть задействованы другие системы органов, не отмеченные здесь. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать, даже если сыпь не очевидна. Если такие признаки или симптомы присутствуют, пациент должен быть оценен немедленно. CEREBYX следует прекратить, если альтернативная этиология признаков или симптомов не может быть установлена.
Гиперчувствительность
CEREBYX и другие гидантоины противопоказаны пациентам с повышенной чувствительностью фенитоина. Кроме того, рассмотрим альтернативы структурно сходным препаратам, таким как карбоксамиды (например,., карбамазепин), барбитураты, сукцинимиды и оксазолидиндионы (например,.триметадион) у тех же пациентов. Точно так же, если в анамнезе были реакции гиперчувствительности к этим структурно сходным препаратам у пациента или ближайших членов семьи, рассмотрите альтернативы CEREBYX
Печеночная травма
Сообщалось о случаях острой гепатотоксичности, включая нечастые случаи острой печеночной недостаточности с фенитоином (активным метаболитом CEREBYX). Эти события могут быть частью спектра DRESS или могут происходить изолированно. Другие распространенные проявления включают желтуху, гепатомегалию, повышенные уровни сывороточной трансаминазы, лейкоцитоз и эозинофилию. Клинический курс острой фенитоин-гепатотоксичности варьируется от быстрого выздоровления до летальных исходов. У этих пациентов с острой гепатотоксичностью CEREBYX следует немедленно прекратить и не вводить повторно.
Гематопоэтические осложнения
Гематопоэтические осложнения, некоторые смертельные, иногда отмечались в связи с введением фенитоина (активного метаболита CEREBYX). К ним относятся тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения с подавлением костного мозга или без него.
Было много сообщений, в которых предлагалась связь между фенитоином и развитием лимфаденопатии (локальной или генерализованной), включая доброкачественную гиперплазию лимфатических узлов, псевдолимфому, лимфому и болезнь Ходжкина. Хотя причинно-следственная связь не установлена, возникновение лимфаденопатии указывает на необходимость дифференцировать такое состояние от других типов патологии лимфатических узлов. Участие лимфатических узлов может происходить с симптомами или без них и признаками, напоминающими DRESS
Во всех случаях лимфаденопатии указывается последующее наблюдение в течение длительного периода, и следует приложить все усилия для достижения контроля судорог с использованием альтернативных противоэпилептических препаратов.
Сенсорные нарушения
О сильном жжении, зуде и / или парестезии сообщили 7 из 16 нормальных добровольцев, которым вводили IV CEREBYX в дозе 1200 мг PE при максимальной скорости введения (150 мг PE / мин). Тяжелые сенсорные нарушения длились от 3 до 50 минут у 6 из этих субъектов и в течение 14 часов у седьмого субъекта. В некоторых случаях более легкие сенсорные нарушения сохранялись в течение 24 часов. Расположение дискомфорта варьировалось среди субъектов с пахом, упоминаемым чаще всего как область дискомфорта. В отдельной когорте из 16 нормальных добровольцев (взятых из 2 других исследований), которым вводили IV CEREBYX в дозе 1200 мг PE при максимальной скорости введения (150 мг PE / мин), ни один не испытывал серьезных нарушений, но большинство испытывал легкие или умеренный зуд или покалывание. Пациенты вводили CEREBYX в дозах Ожидается, что 20 мг ПЭ / кг при 150 мг ПЭ / мин будут испытывать дискомфорт в некоторой степени. Возникновение и интенсивность дискомфорта могут быть уменьшены путем замедления или временного прекращения инфузии. Эффект продолжения инфузии без изменений в присутствии этих ощущений неизвестен. До сих пор не было зарегистрировано никаких постоянных последствий. Фармакологическая основа этих положительных сенсорных явлений неизвестна, но другие фосфатные эфирные препараты, которые доставляют меньшие фосфатные нагрузки, были связаны с жжением, зудом и / или покалыванием преимущественно в области паха.
Локальная токсичность (включая синдром пурпурной перчатки)
Отек, обесцвечивание и боль, дистальные к месту инъекции (описанные как «синдром пурпурной перчатки»), также сообщалось после периферической внутривенной инъекции CEREBYX. Это может или не может быть связано с экстравазацией. Синдром может не развиваться в течение нескольких дней после инъекции.
Фосфатная нагрузка
Фосфатная нагрузка, обеспечиваемая CEREBYX (0,0037 ммоль фосфата / мг PE CEREBYX), должна учитываться при лечении пациентов, которым требуется ограничение фосфатов, например пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Почечная или печеночная болезнь или гипоальбуминемия
Поскольку фракция несвязанного фенитоина (активного метаболита CEREBYX) увеличивается у пациентов с почечной или печеночной болезнью или у пациентов с гипоальбуминемией, мониторинг уровней фенитоина в сыворотке следует основывать на несвязанной фракции у этих пациентов. После внутривенного введения пациентам с заболеваниями почек и / или печени или пациентам с гипоальбуминемией клиренс фосфенитоина к фенитоину может быть увеличен без аналогичного увеличения клиренса фенитоина. Это может увеличить частоту и серьезность нежелательных явлений.
Обострение порфирии
Ввиду отдельных сообщений, связывающих фенитоин (активный метаболит CEREBYX) с обострением порфирии, следует соблюдать осторожность при использовании CEREBYX у пациентов, страдающих этим заболеванием.
Тератогенность и другой вред новорожденному
CEREBYX может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Пренатальное воздействие фенитоина (активного метаболита CEREBYX) может увеличить риск врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития.
Увеличение частоты основных пороков развития (такие как орофациальные расщелины и сердечные дефекты) и аномалии, характерные для синдрома гидантоина плода, в том числе дисморфный череп и черты лица, гипоплазия ногтей и цифр, нарушения роста (в том числе микроцефалия) и когнитивные нарушения, были зарегистрированы среди детей, рожденных от эпилептических женщин, которые принимали фенитоин отдельно или в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами во время беременности. Было зарегистрировано несколько случаев злокачественных новообразований, включая нейробластому.
У новорожденных, подвергшихся воздействию фенитоина, может возникнуть потенциально опасное для жизни нарушение свертываемости крови, связанное со снижением уровня витамина К-зависимых факторов свертывания крови в утробе матери Это лекарственное состояние можно предотвратить при введении витамина К матери до родов и новорожденному после рождения.
Медленные метаболизаторы фенитоина
Было показано, что небольшой процент людей, которых лечили фенитоином (активным метаболитом CEREBYX), медленно метаболизируют препарат. Медленный метаболизм может быть вызван ограниченной доступностью ферментов и отсутствием индукции; кажется, генетически определено. Если развиваются ранние признаки токсичности центральной нервной системы (ЦНС), связанной с дозой, уровни сыворотки следует проверить немедленно.
Гипергликемия
Сообщалось о гипергликемии, возникающей в результате ингибирующего действия фенитоина (активного метаболита CEREBYX) на высвобождение инсулина. Фенитоин может также повышать концентрацию глюкозы в сыворотке у пациентов с диабетом.
Уровни фенитоина в сыворотке выше терапевтического диапазона
Уровни фенитоина в сыворотке (активного метаболита CEREBYX), поддерживаемые выше терапевтического диапазона, могут вызывать спутанные состояния, называемые «делирием», «психозом» или «энцефалопатией», или редко необратимой мозжечковой дисфункцией и / или атрофией мозжечка. Соответственно, при первых признаках острой токсичности уровни сыворотки должны быть немедленно проверены. Снижение дозы CEREBYX указывается, если уровень сыворотки чрезмерен; если симптомы сохраняются, введение CEREBYX следует прекратить.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Канцерогенез
Канцерогенный потенциал фосфенитоина не оценивался. В исследованиях канцерогенности фенитоин (активный метаболит фосфенитоина) вводили в рационе мышам (10, 25 или 45 мг / кг / день) и крысам (25, 50 или 100 мг / кг / день) в течение 2 лет. Частота гепатоцеллюлярных опухолей была увеличена у мышей мужского и женского пола в самой высокой дозе. У крыс не наблюдалось увеличения частоты опухолей. Самые высокие дозы, проверенные в этих исследованиях, были связаны с пиковыми уровнями фенитоина в плазме ниже терапевтических концентраций человека.
В исследованиях канцерогенности, о которых сообщалось в литературе, фенитоин вводили в рацион в течение 2 лет в дозах до 600 ppm (приблизительно 90 мг / кг / день) мышам и до 2400 ppm (приблизительно 120 мг / кг / день) крысам. ,. Частота гепатоцеллюлярных опухолей была увеличена у самок мышей вообще, кроме самой низкой дозы. У крыс не наблюдалось увеличения частоты опухолей.
Мутагенез
Увеличение структурных хромосомных аберраций наблюдалось в культивируемых клетках легких китайского хомячка V79, подвергшихся воздействию фосфенитоина в присутствии метаболической активации. Никаких признаков мутагенности не наблюдалось у бактерий (тест Эймса) или клеток легких китайского хомячка in vitroи никаких доказательств кластогенной активности не наблюдалось в in vivo анализ микроядер костного мозга мыши.
Нарушение плодородия
Фосфенитоин вводили самцам и самкам крыс во время спаривания и продолжали у самок на протяжении всего периода беременности и кормления грудью в дозах 50 мг ПЭ / кг или выше. У мужчин не наблюдалось влияния на фертильность. У женщин во всех дозах наблюдались измененные эстрозные циклы, отсроченное спаривание, длительная продолжительность беременности и токсичность для развития, которые были связаны с материнской токсичностью. Самая низкая испытанная доза составляет приблизительно 40% от максимальной нагрузки на человека в мг / м2 основа.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Реестр воздействия беременности
Существует реестр воздействия беременности, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию противоэпилептических средств лекарства (AED), такие как CEREBYX, во время беременности. Врачам рекомендуется рекомендовать эту беременность пациенты, принимающие CEREBYX, регистрируются в реестре беременности североамериканских противоэпилептических препаратов (NAAED). Это можно сделать, позвонив по бесплатному номеру 1-888-233-2334, и это должны сделать сами пациенты. Информацию о реестре также можно найти на сайте http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Сводка рисков
У людей пренатальное воздействие фенитоина (активного метаболита CEREBYX) может увеличить риск врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Воздействие пренатального фенитоина связано с увеличением частоты серьезных пороков развития, включая орофациальные расщелины и дефекты сердца. Дополнительно, синдром гидантоина плода, картина аномалий, включая дисморфный череп и черты лица, гипоплазия ногтей и цифр, нарушения роста (в том числе микроцефалия) и когнитивный дефицит был зарегистрирован среди детей, рожденных эпилептическими женщинами, которые принимали фенитоин отдельно или в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами во время беременности. Было зарегистрировано несколько случаев злокачественных новообразований, включая нейробластому, у детей, матери которых получали фенитоин во время беременности.
Введение фенитоина беременным животным привело к увеличению частоты пороков развития плода и других проявлений токсичности развития (включая гибель эмбриона, нарушение роста и поведенческие нарушения) у нескольких видов в клинически значимых дозах.
В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен.
Клинические соображения
Связанный с болезнью материнский риск
Увеличение частоты приступов может происходить во время беременности из-за изменения фармакокинетики фенитоина. Периодическое измерение концентрации фенитоина в сыворотке может быть полезным для лечения беременных женщин в качестве руководства по надлежащей корректировке дозировки. Тем не менее, послеродовое восстановление первоначальной дозы, вероятно, будет указано.
Фетальные / неонатальные побочные реакции
У новорожденных, подвергшихся воздействию фенитоина, может возникнуть потенциально опасное для жизни нарушение свертываемости крови, связанное со снижением уровня витамина К-зависимых факторов свертывания крови в утробе матери Это лекарственное состояние можно предотвратить при введении витамина К матери до родов и новорожденному после рождения.
Данные
Человеческие данные
Мета-анализы с использованием данных опубликованных обсервационных исследований и реестров оценили примерно в 2,4 раза повышенный риск развития каких-либо серьезных пороков развития у детей с пренатальным воздействием фенитоина по сравнению с контрольной группой. Сообщалось о повышенном риске сердечных дефектов, расщепления лица и цифровой гипоплазии. Синдром гидантоина плода представляет собой образец врожденных аномалий, включая черепно-лицевые аномалии, гипоплазию ногтей и цифровых зубов, дефицит пренатального роста и недостатки развития нервной системы.
Данные о животных
Введение фенитоина беременным крысам, кроликам и мышам во время органогенеза привело к гибели эмбриона, порокам развития плода и снижению роста плода. Пороки развития (включая черепно-лицевые, сердечно-сосудистые, нервные, конечные и цифровые нарушения) наблюдались у крыс, кроликов и мышей в дозах до 100, 75 и 12,5 мг / кг соответственно.
Лактация
Сводка рисков
Неизвестно, выделяется ли фосфенитоин в грудное молоко. После введения фенитоина (активного метаболита CEREBYX) фенитоин выделяется в грудное молоко. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в CEREBYX и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от CEREBYX или от основного состояния матери.
Детская использования
CEREBYX показан для лечения генерализованного эпилептического тонико-клонического статуса, а также для профилактики и лечения судорог, возникающих во время нейрохирургии во всех педиатрических возрастных группах. Поскольку быстрое внутривенное введение CEREBYX увеличивает риск побочных сердечно-сосудистых реакций, скорость введения не должна превышать 2 мг PE / кг / мин (или 150 мг PE / мин, в зависимости от того, что медленнее) у педиатрических пациентов.
Гериатрическое использование
Не было проведено систематических исследований у гериатрических пациентов. Клиренс фенитоина имеет тенденцию уменьшаться с увеличением возраста. Может потребоваться более низкая или менее частая дозировка.
Почечная и / или печеночная недостаточность, или гипоальбуминемия
Печень является местом биотрансформации. Пациенты с нарушениями функции печени, пожилые пациенты или тяжело больные могут проявлять раннюю токсичность.
Поскольку фракция несвязанного фенитоина (активного метаболита CEREBYX) увеличивается у пациентов с почечной или печеночной болезнью или у пациентов с гипоальбуминемией, мониторинг уровней фенитоина в сыворотке следует основывать на несвязанной фракции у этих пациентов.
После внутривенного введения пациентам с заболеваниями почек и / или печени или пациентам с гипоальбуминемией клиренс фосфенитоина к фенитоину может быть увеличен без аналогичного увеличения клиренса фенитоина. Это может увеличить частоту и серьезность нежелательных явлений.
БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ
Следующие серьезные побочные реакции описаны в другом месте маркировки:
- Сердечно-сосудистый риск, связанный с быстрым инфузией
- Изъятие осажденного припадка, статус эпилептика
- Серьезные дерматологические реакции
- Реакция лекарств на эозинофилию и системные симптомы (DRESS) / мультиорганная гиперчувствительность
- Гиперчувствительность
- Печеночная травма
- Гематопоэтические осложнения
- Сенсорные нарушения
- Локальная токсичность (включая синдром пурпурной перчатки)
- Обострение порфирии
- Тератогенность и другой вред новорожденному
- Гипергликемия
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Более важными побочными клиническими реакциями, вызванными внутривенным использованием CEREBYX или фенитоина, являются сердечно-сосудистый коллапс и / или депрессия ЦНС. Гипотония может возникнуть, когда любой препарат быстро вводится внутривенно. Скорость введения очень важна; для CEREBYX он не должен превышать 150 мг PE / мин. Побочными реакциями, наиболее часто наблюдаемыми при использовании CEREBYX в клинических испытаниях, были нистагм, головокружение, зуд, сонливость и атаксия. За одним исключением, эти реакции обычно связаны с введением IV фенитоина. Зуд, однако, наблюдался гораздо чаще после введения CEREBYX и чаще встречался при внутривенном введении CEREBYX, чем при администрировании IM CEREBYX. Эти реакции были связаны с дозой и частотой; большинство пациентов с повышенной проходимостью (41 из 64; 64%), которым вводили дозы ≥15 мг PE / кг при 150 мг PE / мин, испытывали некоторый дискомфорт. Эти ощущения, обычно описываемые как зуд, жжение или покалывание, обычно не были на инфузионный сайт. Расположение дискомфорта варьировалось в зависимости от паха, который чаще всего упоминался как место участия. Парестезия и зуд были переходными событиями, которые происходили в течение нескольких минут после начала инфузии и обычно разрешались в течение 10 минут после завершения инфузии CEREBYX. Некоторые пациенты испытывали симптомы в течение нескольких часов. Эти реакции не увеличивались в степени тяжести при повторном введении. Одновременные побочные эффекты или клинические лабораторные изменения, свидетельствующие о аллергическом процессе, не наблюдались. Приблизительно 2% из 859 пациентов, получавших CEREBYX в предварительных клинических испытаниях, прекратили лечение из-за неблагоприятного события. Неблагоприятными явлениями, чаще всего связанными с абстиненцией, были зуд (0,5%), гипотония (0,3%) и брадикардия (0,2%).
Доза и зависимость от частоты побочных реакций после IV CEREBYX
Частота побочных реакций имела тенденцию к увеличению при увеличении дозы и скорости инфузии. В частности, при дозах ≥15 мг ПЭ / кг и скоростях ≥150 мг ПЭ / мин преходящий зуд, шум в ушах, нистагм, сонливость и атаксия возникали в 2-3 раза чаще, чем при более низких дозах или скоростях.
Заболеваемость в контролируемых клинических испытаниях
Все побочные эффекты были зарегистрированы во время испытаний клиническими исследователями с использованием терминологии по их собственному выбору. Подобные типы событий были сгруппированы в стандартизированные категории с использованием измененной терминологии словаря COSTART. Эти категории используются в таблицах и списках ниже с частотами, представляющими долю лиц, подвергшихся воздействию CEREBYX или сравнительной терапии.
Заболеваемость контролируемыми клиническими исследованиями - IV введение взрослым пациентам с эпилепсией или нейрохирургическими пациентами:
В таблице 1 перечислены побочные реакции, которые произошли по меньшей мере у 2% пациентов, получавших IV CEREBYX при максимальной дозе и частоте в рандомизированном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании, где показатели приема фенитоина и CEREBYX привели бы к эквивалентному системному воздействию. фенитоину.
ТАБЛИЦА 1. Частота побочных реакций после внутривенного введения при максимальной дозе и частоте для взрослых пациентов с эпилепсией или нейрохирургическими пациентами
(События как минимум у 2% пациентов, получавших CEREBYX)
СИСТЕМА ТЕЛА Неблагоприятное событие |
IM CEREBYX N = 90 |
Оральный фенитоин1 N = 22 |
ТЕЛО КАК ВСЕ | ||
Тазовая боль | 4 | 0 |
Астения | 2 | 0 |
Боль в спине | 2 | 0 |
Головная боль | 2 | 5 |
CARDIOVASCULAR | ||
Гипотония | 8 | 9 |
Вазодилатация | 6 | 5 |
Тахикардия | 2 | 0 |
DIGESTIVE | ||
Тошнота | 9 | 14 |
Нарушение языка | 4 | 0 |
Сухой рот | 4 | 5 |
Рвота | 2 | 9 |
НЕРВНЫЙ | ||
Nystagmus | 44 | 59 |
Головокружение | 31 | 27 |
Сонливость | 20 | 27 |
Ataxia | 11 | 18 |
Ступор | 8 | 5 |
Неповиновение | 4 | 5 |
Парестезия | 4 | 0 |
Экстрапирамидный синдром | 4 | 0 |
Tremor | 3 | 9 |
Агитация | 3 | 0 |
Гипестезия | 2 | 9 |
Dysarthria | 2 | 0 |
Головокружение | 2 | 0 |
Отек мозга | 2 | 5 |
КОЖА И ПРИЛОЖЕНИЯ | ||
Зуд | 49 | 5 |
ОСОБЫЕ ЧУВСТВА | ||
Звон в ушах | 9 | 9 |
Диплопия | 3 | 0 |
Вкус извращения | 3 | 0 |
Amblyopia | 2 | 9 |
Глухота | 2 | 0 |
1 Исследование не было предназначено для оценки сравнительной безопасности. |
Заболеваемость клиническими испытаниями - IV введение педиатрическим пациентам с эпилепсией или нейрохирургическими пациентами:
Общая частота побочных реакций и типы наблюдаемых побочных реакций были одинаковыми у детей и взрослых, получавших CEREBYX. В открытой этикетке, безопасность, переносимость, и фармакокинетическое исследование фосфенитоина у детей (новорожденным до 16 лет) следующие побочные реакции возникали с частотой не менее 5% у 96 субъектов, получавших внутривенный CEREBYX: рвота (21%) нистагм (18%) атаксия (10%) лихорадка (8%) нервозность (7%) зуд (6%) сонливость (6%) гипотония (5%) и сыпь (5%).
Заболеваемость контролируемыми исследованиями - введение IM взрослым пациентам с эпилепсией :
В таблице 2 перечислены побочные реакции, которые произошли по меньшей мере у 2% пациентов, получавших CEREBYX, в двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании взрослых пациентов с эпилепсией, получавших либо IM CEREBYX, заменяющий пероральный фенитоин, либо продолжающий пероральный фенитоин. Оба лечения проводились в течение 5 дней.
ТАБЛИЦА 2. Частота побочных реакций после замены IM CEREBYX для перорального фенитоина у взрослых пациентов с эпилепсией (события у не менее 2% пациентов, получавших CEREBYX)
СИСТЕМА ТЕЛА Неблагоприятное событие |
IM CEREBYX N = 179 |
Оральный фенитоин1 N = 61 |
ТЕЛО КАК ВСЕ | ||
Головная боль | 9 | 5 |
Астения | 9 | 3 |
DIGESTIVE | ||
Тошнота | 5 | 0 |
Рвота | 3 | 0 |
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ И ЛИМФАТИЧЕСКИЙ | ||
Экхимоз | 7 | 5 |
НЕРВНЫЙ | ||
Nystagmus | 15 | 8 |
Tremor | 10 | 13 |
Ataxia | 8 | 8 |
Неповиновение | 8 | 5 |
Сонливость | 7 | 10 |
Головокружение | 5 | 3 |
Парестезия | 4 | 3 |
Рефлексы уменьшены | 3 | 5 |
КОЖА И ПРИЛОЖЕНИЯ | ||
Зуд | 3 | 0 |
1 Исследование не было предназначено для оценки сравнительной безопасности. |
Неблагоприятные события во время клинических испытаний у взрослых и детей
CEREBYX был введен приблизительно 900 лицам во время клинических испытаний. Неблагоприятные события, наблюдаемые как минимум дважды, перечислены ниже, за исключением тех, которые уже включены в предыдущие таблицы и списки. События далее классифицируются по категориям систем организма и перечисляются в порядке уменьшения частоты с использованием следующих определений: частые неблагоприятные события определяются как события, происходящие более чем у 1/100 человек; нечастые неблагоприятные события происходят у 1/100-1/1000 человек.
Тело как целое : Частый: лихорадка, реакция в месте инъекции, инфекция, озноб, отек лица, боль в месте инъекции; Нечасто: сепсис, воспаление в месте инъекции, отек в месте инъекции, кровоизлияние в месте инъекции, синдром гриппа, недомогание, генерализованный отек, шок, реакция светочувствительности, кахексия, криптококкоз.
Сердечно-сосудистые: Частый: гипертония; Нечасто: остановка сердца, мигрень, обморок, кровоизлияние в мозг, сердцебиение, синусовая брадикардия, трепетание предсердий, блокада пучка, кардиомегалия, инфаркт головного мозга, постуральная гипотензия, тромбоэмболия легочного интервала, удлинение интервала QT, тромбофлебит, экстрасистолия желудочков, застойная сердечная недостаточность.
Пищеварительный : Частый: запор; Нечасто: диспепсия, диарея, анорексия, желудочно-кишечные кровоизлияния, повышенное слюноотделение, нарушения функции печени, тенезмы, отек языка, дисфагия, метеоризм, гастрит, подвздошная кишка.
Эндокринная : Нечасто: несахарный диабет.
Гематологический и лимфатический: Нечасто: тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, цианоз, гипохромическая анемия, лейкопения, лимфаденопатия, петехия.
Лабораторный тест ненормальности: Фенитоин (активный метаболит CEREBYX) может вызывать повышение уровня глюкозы и щелочной фосфатазы в сыворотке.
Метаболический и пищевой : Частый: гипокалиемия ; Нечасто: гипергликемия, гипофосфатемия, алкалоз, ацидоз, дегидратация, гиперкалиемия, кетоз.
Скелетно-мышечная система: Частый: миастения; Нечасто: миопатия, судороги ног, артралгия, миалгия.
Нервный: Частый: рефлексы увеличены, нарушение речи, дизартрия, внутричерепная гипертензия, ненормальное мышление, нервозность ; Нечасто: спутанность сознания, подергивание, признаки Бабинского, околооральная парестезия, гемиплегия, гипотония, судороги, экстрапирамидный синдром, бессонница, менингит, деперсонализация, ЦНС депрессия, депрессия, гипокинезия, гиперкинезия, паралич, психоз, афазия, эмоциональная лабильность, кома, гиперестезия, миоклонус, расстройство личности, острый мозговой синдром, энцефалит, субдуральная гематома, энцефалопатия, враждебность, акатизия, амнезия, невроз.
Респираторный: Частый: пневмония; Нечасто: фарингит, синусит, гипервентиляция, ринит, апноэ, аспирационная пневмония, астма, одышка, ателектаз, усиление кашля, повышение мокроты, носовое кровотечение, гипоксия, пневмоторакс, кровохарканье, бронхит.
Кожа и придатки: Частый: сыпь; Нечасто: макулопапулезная сыпь, крапивница, потоотделение, изменение цвета кожи, контактный дерматит, пустулезная сыпь, кожные узлы.
Особые чувства: Нечасто: дефект поля зрения, боль в глазах, конъюнктивит, светобоязнь, гиперакуз, мидриаз, паросмия, боль в ухе, потеря вкуса.
Urogenital: Нечасто: задержка мочи, олигурия, дизурия, вагинит, альбуминурия, отек половых органов, почечная недостаточность, полиурия, боль в уретрале, недержание мочи, вагинальный монилиаз.
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования фосфенитоина после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.
Тело как целое : Анафилаксия
Лабораторный тест ненормальности: Фенитоин или CEREBYX могут снижать концентрации T4 в сыворотке. Он также может давать более низкие, чем обычно, значения для тестов на дексаметазон или метирапон. Фенитоин также может вызывать повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы в сыворотке (ГГТ).
Расстройства нервной системы: Дискинезия
НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Фосфенитоин широко связан с белками плазмы человека. Препараты, сильно связанные с альбумином, могут увеличить несвязанную долю фосфенитоина. Хотя неизвестно, может ли это привести к клинически значимым эффектам, следует соблюдать осторожность при введении CEREBYX с другими лекарственными средствами, которые значительно связываются с сывороточным альбумином. Ожидается, что наиболее значительные лекарственные взаимодействия после введения CEREBYX будут происходить с лекарственными средствами, которые взаимодействуют с фенитоином. Фенитоин широко связан с белками плазмы сыворотки и подвержен конкурентному смещению. Фенитоин метаболизируется печеночными ферментами цитохрома P450 CYP2C9 и CYP2C19 и особенно восприимчив к ингибирующим лекарственным взаимодействиям, поскольку он подвержен насыщающему метаболизму. Ингибирование метаболизма может привести к значительному увеличению концентрации циркулирующего фенитоина и повысить риск токсичности лекарственного средства. Мониторинг уровня фенитоина в сыворотке рекомендуется при подозрении на взаимодействие препарата.
Фенитоин или CEREBYX является мощным индуктором печеночных метаболизирующих ферментов.
Наркотики, которые влияют на фенитоин или CEREBYX
Таблица 3 включает часто встречающиеся лекарственные взаимодействия, которые влияют на концентрации фенитоина (активного метаболита CEREBYX). Однако этот список не предназначен для того, чтобы быть всеобъемлющим или всеобъемлющим. Следует проконсультироваться с индивидуальной информацией о назначении соответствующих лекарств.
Добавление или отмена этих агентов у пациентов, получающих терапию фенитоином, может потребовать корректировки дозы фенитоина для достижения оптимального клинического результата.
Таблица 3. Препараты, которые влияют на концентрации фенитоина
Взаимодействующий агент | Примеры |
Препараты, которые могут повышать уровень фенитоина в сыворотке | |
Противоэпилептические препараты | Этосуксимид, фелбамат, окскарбазепин, метсуксимад, топирамат |
Азолы | Флуконазол, кетоконазол, итраконазол, миконазол, вориконазол |
Противоопухолевые препараты | Капецитабин, фторурацил |
Антидепрессанты | Флуоксетин, флувоксамин, сертралин |
Желудочно-кишечные восстановители | H2 антагонисты (циметидин), омепразол |
Сульфонамиды | Сульфаметизол, сульфафеназол, сульфадиазин, сульфаметоксазолетриметоприм |
Другой | Острое потребление алкоголя, амиодарон, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, дисульфирам, эстроген, флувастатин, изониазид, метилфенидат, фенотиазины, салицилаты, тиклопидин, толбутамид, тразодон, варфарин |
Препараты, которые могут снижать уровень фенитоина в сыворотке | |
Противоопухолевые препараты обычно в комбинации | Блеомицин, карбоплатин, цисплатин, доксорубицин, метотрексат |
Противовирусные препараты | Фосампренавир, нелфинавир, ритонавир |
Противоэпилептические препараты | Карбамазепин, вигабатрин |
Другой | Хроническое злоупотребление алкоголем, диазепам, диазоксид, фолиевая кислота, резерпин, рифампин, св. Зверобойa теофиллин |
Препараты, которые могут либо увеличивать, либо снижать уровень фенитоина в сыворотке | |
Противоэпилептические препараты | Фенобарбитал, вальпроат натрия, вальпроевая кислота |
a Индукционная активность св. Зверобой может сильно различаться в зависимости от подготовки. |
Наркотики, пораженные фенитоином или CEREBYX
Таблица 4 включает часто встречающиеся лекарственные взаимодействия, на которые влияет фенитоин (активный метаболит CEREBYX). Однако этот список не предназначен для того, чтобы быть всеобъемлющим или всеобъемлющим. Следует обратиться к отдельным вкладышам с лекарственной упаковкой. Добавление или отмена фенитоина во время сопутствующей терапии этими агентами может потребовать корректировки дозы этих агентов для достижения оптимального клинического результата.
Таблица 4: Наркотики, пораженные фенитоином
Взаимодействующий агент | Примеры |
Препараты, эффективность которых нарушается фенитоином | |
Азолы | Флуконазол, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол |
Противоопухолевые препараты | Иринотекан, паклитаксел, тенипозид |
Delavirdine | Фенитоин может существенно снизить концентрацию делавирдина. Это может привести к потере вирусологического ответа и возможной устойчивости. |
Нервно-мышечные блокирующие агенты | Цизатракурий, панкуроний, рокуроний и векуроний: устойчивость к нервно-мышечному блокирующему действию недеполяризующих нервно-мышечных блокирующих агентов наблюдалась у пациентов, хронически вводимых фенитоин. Независимо от того, оказывает ли фенитоин такое же влияние на другие не деполяризирующие агенты, неизвестно. Профилактика или управление: Пациенты должны тщательно контролироваться для более быстрого восстановления после нервно-мышечной блокады, чем ожидалось, и требования к скорости инфузии могут быть выше. |
Варфарин | Сообщалось об увеличении и уменьшении ответов PT / INR при одновременном назначении фенитоина с варфарином. |
Другой | Кортикостероиды, доксициклин, эстрогены, фуросемид, оральные контрацептивы, пароксетин, хинидин, рифампин, сертралин, теофиллин и витамин D |
Препараты, уровень которых снижается при фенитоине | |
Противоэпилептические препаратыa | Карбамазепин, фелбамат, ламотриджин, топирамат, окскарбазепин |
Антилипидемические агенты | Аторвастатин, флувастатин, симвастатин |
Противовирусные препараты | Эфавиренц, лопинавир / ритонавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир Фосампренавир: фенитоин при приеме только с фосампренавиром может снизить концентрацию ампренавира, активного метаболита. Фенитоин при приеме с комбинацией фосампренавира и ритонавира может увеличить концентрацию ампренавира |
Блокаторы кальциевых каналов | Нифедипин, нимодипин, нисолдипин, верапамил |
Другой | Альбендазол (уменьшает активный метаболит), хлорпропамид, клозапин, циклоспорин, дигоксин, дисопирамид, фолиевая кислота, метадон, мексилетин, празиквантел, кветиапин |
a Влияние фенитоина на уровень фенобарбитала, вальпроевой кислоты и вальпроата натрия в сыворотке непредсказуемо |
Наркотиков / Лабораторных Тестовых Взаимодействий
Следует соблюдать осторожность при использовании иммуноаналитических методов для измерения концентрации фенитоина в сыворотке после введения CEREBYX.
Реестр воздействия беременности
Существует реестр воздействия беременности, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию противоэпилептических средств лекарства (AED), такие как CEREBYX, во время беременности. Врачам рекомендуется рекомендовать эту беременность пациенты, принимающие CEREBYX, регистрируются в реестре беременности североамериканских противоэпилептических препаратов (NAAED). Это можно сделать, позвонив по бесплатному номеру 1-888-233-2334, и это должны сделать сами пациенты. Информацию о реестре также можно найти на сайте http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Сводка рисков
У людей пренатальное воздействие фенитоина (активного метаболита CEREBYX) может увеличить риск врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Воздействие пренатального фенитоина связано с увеличением частоты серьезных пороков развития, включая орофациальные расщелины и дефекты сердца. Дополнительно, синдром гидантоина плода, картина аномалий, включая дисморфный череп и черты лица, гипоплазия ногтей и цифр, нарушения роста (в том числе микроцефалия) и когнитивный дефицит был зарегистрирован среди детей, рожденных эпилептическими женщинами, которые принимали фенитоин отдельно или в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами во время беременности. Было зарегистрировано несколько случаев злокачественных новообразований, включая нейробластому, у детей, матери которых получали фенитоин во время беременности.
Введение фенитоина беременным животным привело к увеличению частоты пороков развития плода и других проявлений токсичности развития (включая гибель эмбриона, нарушение роста и поведенческие нарушения) у нескольких видов в клинически значимых дозах.
В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен.
Клинические соображения
Связанный с болезнью материнский риск
Увеличение частоты приступов может происходить во время беременности из-за изменения фармакокинетики фенитоина. Периодическое измерение концентрации фенитоина в сыворотке может быть полезным для лечения беременных женщин в качестве руководства по надлежащей корректировке дозировки. Тем не менее, послеродовое восстановление первоначальной дозы, вероятно, будет указано.
Фетальные / неонатальные побочные реакции
У новорожденных, подвергшихся воздействию фенитоина, может возникнуть потенциально опасное для жизни нарушение свертываемости крови, связанное со снижением уровня витамина К-зависимых факторов свертывания крови в утробе матери Это лекарственное состояние можно предотвратить при введении витамина К матери до родов и новорожденному после рождения.
Данные
Человеческие данные
Мета-анализы с использованием данных опубликованных обсервационных исследований и реестров оценили примерно в 2,4 раза повышенный риск развития каких-либо серьезных пороков развития у детей с пренатальным воздействием фенитоина по сравнению с контрольной группой. Сообщалось о повышенном риске сердечных дефектов, расщепления лица и цифровой гипоплазии. Синдром гидантоина плода представляет собой образец врожденных аномалий, включая черепно-лицевые аномалии, гипоплазию ногтей и цифровых зубов, дефицит пренатального роста и недостатки развития нервной системы.
Данные о животных
Введение фенитоина беременным крысам, кроликам и мышам во время органогенеза привело к гибели эмбриона, порокам развития плода и снижению роста плода. Пороки развития (включая черепно-лицевые, сердечно-сосудистые, нервные, конечные и цифровые нарушения) наблюдались у крыс, кроликов и мышей в дозах до 100, 75 и 12,5 мг / кг соответственно.
Следующие серьезные побочные реакции описаны в другом месте маркировки:
- Сердечно-сосудистый риск, связанный с быстрым инфузией
- Изъятие осажденного припадка, статус эпилептика
- Серьезные дерматологические реакции
- Реакция лекарств на эозинофилию и системные симптомы (DRESS) / мультиорганная гиперчувствительность
- Гиперчувствительность
- Печеночная травма
- Гематопоэтические осложнения
- Сенсорные нарушения
- Локальная токсичность (включая синдром пурпурной перчатки)
- Обострение порфирии
- Тератогенность и другой вред новорожденному
- Гипергликемия
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Более важными побочными клиническими реакциями, вызванными внутривенным использованием CEREBYX или фенитоина, являются сердечно-сосудистый коллапс и / или депрессия ЦНС. Гипотония может возникнуть, когда любой препарат быстро вводится внутривенно. Скорость введения очень важна; для CEREBYX он не должен превышать 150 мг PE / мин. Побочными реакциями, наиболее часто наблюдаемыми при использовании CEREBYX в клинических испытаниях, были нистагм, головокружение, зуд, сонливость и атаксия. За одним исключением, эти реакции обычно связаны с введением IV фенитоина. Зуд, однако, наблюдался гораздо чаще после введения CEREBYX и чаще встречался при внутривенном введении CEREBYX, чем при администрировании IM CEREBYX. Эти реакции были связаны с дозой и частотой; большинство пациентов с повышенной проходимостью (41 из 64; 64%), которым вводили дозы ≥15 мг PE / кг при 150 мг PE / мин, испытывали некоторый дискомфорт. Эти ощущения, обычно описываемые как зуд, жжение или покалывание, обычно не были на инфузионный сайт. Расположение дискомфорта варьировалось в зависимости от паха, который чаще всего упоминался как место участия. Парестезия и зуд были переходными событиями, которые происходили в течение нескольких минут после начала инфузии и обычно разрешались в течение 10 минут после завершения инфузии CEREBYX. Некоторые пациенты испытывали симптомы в течение нескольких часов. Эти реакции не увеличивались в степени тяжести при повторном введении. Одновременные побочные эффекты или клинические лабораторные изменения, свидетельствующие о аллергическом процессе, не наблюдались. Приблизительно 2% из 859 пациентов, получавших CEREBYX в предварительных клинических испытаниях, прекратили лечение из-за неблагоприятного события. Неблагоприятными явлениями, чаще всего связанными с абстиненцией, были зуд (0,5%), гипотония (0,3%) и брадикардия (0,2%).
Доза и зависимость от частоты побочных реакций после IV CEREBYX
Частота побочных реакций имела тенденцию к увеличению при увеличении дозы и скорости инфузии. В частности, при дозах ≥15 мг ПЭ / кг и скоростях ≥150 мг ПЭ / мин преходящий зуд, шум в ушах, нистагм, сонливость и атаксия возникали в 2-3 раза чаще, чем при более низких дозах или скоростях.
Заболеваемость в контролируемых клинических испытаниях
Все побочные эффекты были зарегистрированы во время испытаний клиническими исследователями с использованием терминологии по их собственному выбору. Подобные типы событий были сгруппированы в стандартизированные категории с использованием измененной терминологии словаря COSTART. Эти категории используются в таблицах и списках ниже с частотами, представляющими долю лиц, подвергшихся воздействию CEREBYX или сравнительной терапии.
Заболеваемость контролируемыми клиническими исследованиями - IV введение взрослым пациентам с эпилепсией или нейрохирургическими пациентами:
В таблице 1 перечислены побочные реакции, которые произошли по меньшей мере у 2% пациентов, получавших IV CEREBYX при максимальной дозе и частоте в рандомизированном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании, где показатели приема фенитоина и CEREBYX привели бы к эквивалентному системному воздействию. фенитоину.
ТАБЛИЦА 1. Частота побочных реакций после внутривенного введения при максимальной дозе и частоте для взрослых пациентов с эпилепсией или нейрохирургическими пациентами
(События как минимум у 2% пациентов, получавших CEREBYX)
СИСТЕМА ТЕЛА Неблагоприятное событие |
IM CEREBYX N = 90 |
Оральный фенитоин1 N = 22 |
ТЕЛО КАК ВСЕ | ||
Тазовая боль | 4 | 0 |
Астения | 2 | 0 |
Боль в спине | 2 | 0 |
Головная боль | 2 | 5 |
CARDIOVASCULAR | ||
Гипотония | 8 | 9 |
Вазодилатация | 6 | 5 |
Тахикардия | 2 | 0 |
DIGESTIVE | ||
Тошнота | 9 | 14 |
Нарушение языка | 4 | 0 |
Сухой рот | 4 | 5 |
Рвота | 2 | 9 |
НЕРВНЫЙ | ||
Nystagmus | 44 | 59 |
Головокружение | 31 | 27 |
Сонливость | 20 | 27 |
Ataxia | 11 | 18 |
Ступор | 8 | 5 |
Неповиновение | 4 | 5 |
Парестезия | 4 | 0 |
Экстрапирамидный синдром | 4 | 0 |
Tremor | 3 | 9 |
Агитация | 3 | 0 |
Гипестезия | 2 | 9 |
Dysarthria | 2 | 0 |
Головокружение | 2 | 0 |
Отек мозга | 2 | 5 |
КОЖА И ПРИЛОЖЕНИЯ | ||
Зуд | 49 | 5 |
ОСОБЫЕ ЧУВСТВА | ||
Звон в ушах | 9 | 9 |
Диплопия | 3 | 0 |
Вкус извращения | 3 | 0 |
Amblyopia | 2 | 9 |
Глухота | 2 | 0 |
1 Исследование не было предназначено для оценки сравнительной безопасности. |
Заболеваемость клиническими испытаниями - IV введение педиатрическим пациентам с эпилепсией или нейрохирургическими пациентами:
Общая частота побочных реакций и типы наблюдаемых побочных реакций были одинаковыми у детей и взрослых, получавших CEREBYX. В открытой этикетке, безопасность, переносимость, и фармакокинетическое исследование фосфенитоина у детей (новорожденным до 16 лет) следующие побочные реакции возникали с частотой не менее 5% у 96 субъектов, получавших внутривенный CEREBYX: рвота (21%) нистагм (18%) атаксия (10%) лихорадка (8%) нервозность (7%) зуд (6%) сонливость (6%) гипотония (5%) и сыпь (5%).
Заболеваемость контролируемыми исследованиями - введение IM взрослым пациентам с эпилепсией :
В таблице 2 перечислены побочные реакции, которые произошли по меньшей мере у 2% пациентов, получавших CEREBYX, в двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании взрослых пациентов с эпилепсией, получавших либо IM CEREBYX, заменяющий пероральный фенитоин, либо продолжающий пероральный фенитоин. Оба лечения проводились в течение 5 дней.
ТАБЛИЦА 2. Частота побочных реакций после замены IM CEREBYX для перорального фенитоина у взрослых пациентов с эпилепсией (события у не менее 2% пациентов, получавших CEREBYX)
СИСТЕМА ТЕЛА Неблагоприятное событие |
IM CEREBYX N = 179 |
Оральный фенитоин1 N = 61 |
ТЕЛО КАК ВСЕ | ||
Головная боль | 9 | 5 |
Астения | 9 | 3 |
DIGESTIVE | ||
Тошнота | 5 | 0 |
Рвота | 3 | 0 |
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ И ЛИМФАТИЧЕСКИЙ | ||
Экхимоз | 7 | 5 |
НЕРВНЫЙ | ||
Nystagmus | 15 | 8 |
Tremor | 10 | 13 |
Ataxia | 8 | 8 |
Неповиновение | 8 | 5 |
Сонливость | 7 | 10 |
Головокружение | 5 | 3 |
Парестезия | 4 | 3 |
Рефлексы уменьшены | 3 | 5 |
КОЖА И ПРИЛОЖЕНИЯ | ||
Зуд | 3 | 0 |
1 Исследование не было предназначено для оценки сравнительной безопасности. |
Неблагоприятные события во время клинических испытаний у взрослых и детей
CEREBYX был введен приблизительно 900 лицам во время клинических испытаний. Неблагоприятные события, наблюдаемые как минимум дважды, перечислены ниже, за исключением тех, которые уже включены в предыдущие таблицы и списки. События далее классифицируются по категориям систем организма и перечисляются в порядке уменьшения частоты с использованием следующих определений: частые неблагоприятные события определяются как события, происходящие более чем у 1/100 человек; нечастые неблагоприятные события происходят у 1/100-1/1000 человек.
Тело как целое : Частый: лихорадка, реакция в месте инъекции, инфекция, озноб, отек лица, боль в месте инъекции; Нечасто: сепсис, воспаление в месте инъекции, отек в месте инъекции, кровоизлияние в месте инъекции, синдром гриппа, недомогание, генерализованный отек, шок, реакция светочувствительности, кахексия, криптококкоз.
Сердечно-сосудистые: Частый: гипертония; Нечасто: остановка сердца, мигрень, обморок, кровоизлияние в мозг, сердцебиение, синусовая брадикардия, трепетание предсердий, блокада пучка, кардиомегалия, инфаркт головного мозга, постуральная гипотензия, тромбоэмболия легочного интервала, удлинение интервала QT, тромбофлебит, экстрасистолия желудочков, застойная сердечная недостаточность.
Пищеварительный : Частый: запор; Нечасто: диспепсия, диарея, анорексия, желудочно-кишечные кровоизлияния, повышенное слюноотделение, нарушения функции печени, тенезмы, отек языка, дисфагия, метеоризм, гастрит, подвздошная кишка.
Эндокринная : Нечасто: несахарный диабет.
Гематологический и лимфатический: Нечасто: тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, цианоз, гипохромическая анемия, лейкопения, лимфаденопатия, петехия.
Лабораторный тест ненормальности: Фенитоин (активный метаболит CEREBYX) может вызывать повышение уровня глюкозы и щелочной фосфатазы в сыворотке.
Метаболический и пищевой : Частый: гипокалиемия ; Нечасто: гипергликемия, гипофосфатемия, алкалоз, ацидоз, дегидратация, гиперкалиемия, кетоз.
Скелетно-мышечная система: Частый: миастения; Нечасто: миопатия, судороги ног, артралгия, миалгия.
Нервный: Частый: рефлексы увеличены, нарушение речи, дизартрия, внутричерепная гипертензия, ненормальное мышление, нервозность ; Нечасто: спутанность сознания, подергивание, признаки Бабинского, околооральная парестезия, гемиплегия, гипотония, судороги, экстрапирамидный синдром, бессонница, менингит, деперсонализация, ЦНС депрессия, депрессия, гипокинезия, гиперкинезия, паралич, психоз, афазия, эмоциональная лабильность, кома, гиперестезия, миоклонус, расстройство личности, острый мозговой синдром, энцефалит, субдуральная гематома, энцефалопатия, враждебность, акатизия, амнезия, невроз.
Респираторный: Частый: пневмония; Нечасто: фарингит, синусит, гипервентиляция, ринит, апноэ, аспирационная пневмония, астма, одышка, ателектаз, усиление кашля, повышение мокроты, носовое кровотечение, гипоксия, пневмоторакс, кровохарканье, бронхит.
Кожа и придатки: Частый: сыпь; Нечасто: макулопапулезная сыпь, крапивница, потоотделение, изменение цвета кожи, контактный дерматит, пустулезная сыпь, кожные узлы.
Особые чувства: Нечасто: дефект поля зрения, боль в глазах, конъюнктивит, светобоязнь, гиперакуз, мидриаз, паросмия, боль в ухе, потеря вкуса.
Urogenital: Нечасто: задержка мочи, олигурия, дизурия, вагинит, альбуминурия, отек половых органов, почечная недостаточность, полиурия, боль в уретрале, недержание мочи, вагинальный монилиаз.
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования фосфенитоина после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.
Тело как целое : Анафилаксия
Лабораторный тест ненормальности: Фенитоин или CEREBYX могут снижать концентрации T4 в сыворотке. Он также может давать более низкие, чем обычно, значения для тестов на дексаметазон или метирапон. Фенитоин также может вызывать повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы в сыворотке (ГГТ).
Расстройства нервной системы: Дискинезия
Тошнота, рвота, вялость тахикардия, брадикардия, асистола, остановка сердца, гипотония, обморок гипокальциемия, метаболический ацидоз и смерть были зарегистрированы в случаях передозировка фосфенитоином.
Средняя смертельная доза фосфенитоин дан Внутривенноу мышей и крыс было 156 мг ПЭ / кг и приблизительно 250 мг PE / кг, или около 0,6 и 2 раза, соответственно, максимум нагрузочная доза для человека в мг / м². Признаки острой токсичности у животных включает атаксию, затрудненное дыхание, птоз и гипоактивность.
Потому что CEREBYX является пролекарством фенитоин, следующая информация может быть полезной. Начальные симптомы острого токсичность фенитоина - нистагм, атаксия и дисартрия. Другие признаки включают тремор гиперрефлексия, вялость, невнятная речь, тошнота, рвота, кома и др гипотония. Необратимая мозжечковая дисфункция и атрофия были сообщили.
Депрессия дыхательных путей и системы кровообращения приводят к смерти. Есть заметные различия между индивидуумы в отношении концентрации фенитоина в плазме, где токсичность происходит. Боковой нистагм обычно появляется при 20 мкг / мл, атаксия при 30 мкг / мл, а также дисартрия и летаргия появляются при концентрации в плазме более 40 мкг / мл. Однако концентрации фенитоина достигают 50 мкг / мл были зарегистрированы без доказательств токсичности. В 25 раз больше была принята терапевтическая доза фенитоина, что привело к концентрации фенитоина в плазме более 100 мкг / мл, с полным восстановлением.
Лечение неспецифично с тех пор нет известного противоядия от передозировки CEREBYX или фенитоина. Адекватность дыхательная и кровеносная системы должны тщательно соблюдаться, и соответствующие меры поддержки. Гемодиализ можно рассматривать как фенитоин не полностью связан с белками плазмы. Общий обмен переливания был используется при лечении тяжелой интоксикации у детей. При острой передозировке возможность других депрессантов ЦНС, включая алкоголь, должна быть включена в разум.
Формировать и фосфаты есть метаболиты фосфенитоина и, следовательно, могут способствовать признакам токсичности после передозировки. Признаки токсичности формиата аналогичны признакам токсичность метанола и связана с тяжелым анион-заплавковым метаболическим ацидозом. Большие количества фосфата, доставляемые быстро, могут потенциально вызвать гипокальциемия с парестезией, мышечные спазмы и судороги. Ионизированный свободный уровни кальция могут быть измерены и, если они низкие, использованы для руководства лечением.
Fosphenytoin
Поглощение
Внутривенно:
Когда CEREBYX вводится внутривенно, максимальные концентрации фосфенитоина в плазме достигаются в конце инфузии.
Внутримышечно:
Фосфенитоин полностью биодоступен после введения CEREBYX в режиме реального времени. Пиковые концентрации происходят примерно через 30 минут после введения дозы. Концентрации фосфенитоина в плазме после введения IM ниже, но более устойчивы, чем концентрации после введения IV, из-за времени, необходимого для поглощения фосфенитоина из места инъекции.
Распределение
Фосфенитоин широко связан (от 95% до 99%) с белками плазмы человека, прежде всего с альбумином. Связывание с белками плазмы насыщается, в результате чего процентное соотношение уменьшается по мере увеличения общей концентрации фосфенитоина. Фосфенитоин вытесняет фенитоин из сайтов связывания с белками. Объем распределения фосфенитоина увеличивается с дозой и скоростью CEREBYX и колеблется от 4,3 до 10,8 литров.
Ликвидация
Период полувыведения фосфенитоина в фенитоин составляет приблизительно 15 минут.
Метаболизм
После парентерального введения CEREBYX фосфенитоин превращается в противосудорожный фенитоин. Механизм конверсии фосфенитоина не был определен, но фосфатазы, вероятно, играют важную роль. Фосфенитоин метаболизируется до фенитоина, фосфата и формиата. На каждый ммоль вводимого фосфенитоина вырабатывается один ммоль фенитоина. Гидролиз фосфенитоина и фенитоина дает два метаболита, фосфат и формальдегид. Формальдегид впоследствии превращается в формиат, который, в свою очередь, метаболизируется через фолат-зависимый механизм. Хотя фосфат и формальдегид (формат) имеют потенциально важные биологические эффекты, эти эффекты обычно возникают в концентрациях, значительно превышающих концентрации, полученные при введении CEREBYX в условиях использования, рекомендованных при этой маркировке.
Экскреция
Фосфенитоин не выводится с мочой.
Фенитоин (после администрирования CEREBYX)
В целом, введение CEREBYX в IM генерирует системные концентрации фенитоина, которые достаточно похожи на пероральный фенитоин натрия, чтобы обеспечить практически взаимозаменяемое использование. Фармакокинетика фосфенитоина после внутривенного введения CEREBYX, однако, сложна и при использовании в чрезвычайных ситуациях (например,.эпилептический статус), различия в скорости доступности фенитоина могут быть критическими. Поэтому исследования эмпирически определили скорость инфузии для CEREBYX, которая дает скорость и степень системной доступности фенитоина, аналогичную таковой при инфузии фенитоина натрия 50 мг / мин. Доза от 15 до 20 мг PE / кг CEREBYX, инфузированная в дозе от 100 до 150 мг PE / мин, дает концентрации фенитоина в плазме с течением времени, которые приближаются к тем, которые достигаются при эквивалентной дозе фенитоина натрия (например,.Парентеральный ДИЛАНТИН®) вводится в дозе 50 мг / мин.
РИСУНОК 1. Средние концентрации несвязанного фенитоина в плазме после внутривенного введения 1200 мг PE CEREBYX, вводимого в дозе 100 мг PE / мин (треугольники) или 150 мг PE / мин (квадраты) и 1200 мг Дилантина, вводимого здоровым субъектам в дозе 50 мг / мин (алмазы) = 12). Настройка показывает временной курс на весь 96-часовой период отбора проб.
После введения однократных IV доз CEREBYX от 400 до 1200 мг PE средние максимальные общие концентрации фенитоина увеличиваются пропорционально дозе, но не изменяются заметно с изменениями скорости инфузии. Напротив, средние максимальные концентрации несвязанного фенитоина увеличиваются как с дозой, так и с частотой.
Поглощение
Фосфенитоин полностью превращается в фенитоин после внутривенного введения с периодом полураспада примерно 15 минут. Фосфенитоин также полностью превращается в фенитоин после введения IM и пиковые концентрации фенитоина в плазме примерно за 3 часа.
Распределение
Фенитоин тесно связан с белками плазмы, прежде всего с альбумином, хотя и в меньшей степени, чем фосфенитоин.
При отсутствии фосфенитоина приблизительно 12% от общего количества фенитоина в плазме не связаны с клинически соответствующий диапазон концентраций. Однако фосфенитоин вытесняет фенитоин из сайтов связывания с белками плазмы. Это увеличивает долю фенитоина несвязанным (до 30% несвязанным) в течение периода, необходимого для превращение фосфенитоина в фенитоин (приблизительно от 0,5 до 1 часа после инфузии).
Ликвидация
Средние значения общего периода полураспада фенитоина (от 12,0 до 28,9 часа) после введения CEREBYX в этих дозах аналогичны тем, которые после равных доз парентерального дилантина и имеют тенденцию быть больше при более высоких фенитоинах плазмы концентрации.
Метаболизм
Фенитоин, полученный при введении CEREBYX, интенсивно метаболизируется в печени цитохромом Ферменты P450 CYP2C9 и CYP2C19. Фенитоин метаболизм печени насыщается и следует введение однократных IV доз CEREBYX от 400 до 1200 мг PE, общие и несвязанные значения AUC фенитоина увеличить непропорционально с дозой.
Экскреция
Фенитоин, полученный при введении CEREBYX, выводится с мочой главным образом в виде 5- (п-гидроксифенил) -5фенилгидантоина и его глюкуронида; мало неизмененный фенитоин (от 1% до 5% от дозы CEREBYX) восстанавливается в моче.