Bactrim (Oral)

Дозировка форм и сильных сторон

BACTRIM выпускается в виде инъекции, содержащей 80 мг / мл сульфаметоксазола и 16 мг / мл триметоприма в 10 мл однократных и 30 мл флаконах с несколькими дозами.

Хранение и обработка

BACTRIM ™ (сульфаметоксазол и триметоприм) инъекция поставляется следующим образом:

Флаконы по 10 мл, содержащий 160 мг триметоприма (16 мг / мл) и 800 мг сульфаметоксазола (80 мг / мл) для инфузии с 5% декстрозой в воде.

• 10 мл флакон: NDC 49708-001-42
• Флакон на 10 мл (коробка из 10): NDC 49708-001-45

30 мл флаконы с несколькими дозами, каждый 5 мл, содержащий 80 мг триметоприма (16 мг / мл) и 400 мг сульфаметоксазола (80 мг / мл) для инфузии с 5% декстрозой в воде.

• Флакон на 30 мл (коробка из 1): NDC 49708-002-47

Хранить при комнатной температуре (15 ° C - 30 ° C или 59 ° F - 86 ° F). НЕ ХОЛОДИЛЬНО .

ССЫЛКИ

1. Уинстон DJ, Lau WK, Gale RP, Young LS. Триметоприм-сульфаметоксазол для лечения Pneumocystis carinii пневмония. Энн Интерн Мед Июнь 1980 года; 92: 762-769.

Распространяется: Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Крэнбери, Нью-Джерси 08512. Пересмотрено: март 2017 г

Пневмоцистис Jirovecii Пневмония

BACTRIM указывается при лечении Пневмоцистис джировеция пневмония у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте двух месяцев и старше.

Shigellosis

BACTRIM показан при лечении энтерита, вызванного восприимчивыми штаммами Shigella flexneri а также Шигелла Сонней у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте двух месяцев и старше.

Инфекции мочевых путей

BACTRIM показан при лечении тяжелых или осложненных инфекций мочевыводящих путей у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте двух месяцев и старше из-за восприимчивых штаммов Escherichia coli, Klebsiella виды, Enterobacter виды, Морганелла Морган а также Proteus виды, когда пероральное введение BACTRIM невозможно и когда организм не восприимчив к антибактериальным препаратам с одним агентом, эффективным в мочевыводящих путях.

Использование

Чтобы уменьшить развитие лекарственно-устойчивых бактерий и сохранить эффективность BACTRIM и других антибактериальных препаратов, BACTRIM следует использовать только для лечения или предотвращения инфекций, которые, как доказано или сильно подозреваются, вызваны восприимчивыми бактериями. Когда информация о культуре и восприимчивости доступна, их следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. При отсутствии таких данных местная эпидемиология и паттерны восприимчивости могут способствовать эмпирическому выбору терапии.

Хотя следует проводить соответствующие исследования культуры и восприимчивости, терапия может быть начата в ожидании результатов этих исследований.

Дозировка у взрослых и педиатрических пациентов (два месяца и старше)

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 60 мл (960 мг триметоприма) в день.

Таблица 1: Дозировка у взрослых и педиатрических пациентов (два месяца и старше) по показаниям

Модификации дозировки у пациентов с нарушениями функции почек

При нарушении почечной функции следует применять пониженную дозировку, как показано в таблице 2.

Таблица 2: Рекомендации по дозировке нарушенной функции почек

Важные инструкции по администрированию

Администрирование раствора путем внутривенной инфузии в течение 60-90 минут. Избегайте введения путем быстрой инфузии или болюсной инъекции. Делать НЕ вводить BACTRIM внутримышечно.

Визуально проверяйте парентеральные лекарственные средства на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрации, когда это позволяют раствор и контейнер.

Способ приготовления

Разведение одно- и многодозовых флаконов

BACTRIM должен быть разбавлен. Каждые 5 мл следует добавлять в 125 мл 5% декстрозы в воде. После разбавления 5% декстрозой в воде раствор не следует охлаждать и следует использовать в течение 6 часов.

Если требуется разбавление 5 мл на 100 мл 5% декстрозы в воде, его следует использовать в течение 4 часов.

В тех случаях, когда желательно ограничение жидкости, каждые 5 мл можно добавлять к 75 мл 5% декстроза в воде. При таких обстоятельствах решение должно быть смешано непосредственно перед использованием и должно вводить в течение 2 часов.

Если при визуальном осмотре есть облачность или признаки кристаллизации после смешивания, раствор следует выбросить и приготовить свежий раствор.

Делать НЕ смешайте Bactrim в 5% декстрозе в воде с лекарственными средствами или растворами в том же контейнере.

Многодозовые флаконы (справка)

После первоначального входа во флакон оставшееся содержимое должно быть использовано в течение 48 часов.

Инфузионные системы для внутривенного введения

Следующие инфузионные системы были проверены и признаны удовлетворительными: стеклянные контейнеры с единичной дозой; единичные дозы поливинилхлорида и полиолефина. Никакие другие системы не были проверены и поэтому никакие другие не могут быть рекомендованы.

BACTRIM противопоказан в следующем:

• Известна гиперчувствительность к триметоприму или сульфонамидам
• История лекарственной индуцированной иммунной тромбоцитопении с использованием триметоприма и / или сульфонамиды
• Пациенты с документированной мегалобластной анемией из-за дефицита фолата
• Педиатрические пациенты в возрасте до двух месяцев
• Отмечено повреждение печени
• Тяжелая почечная недостаточность, когда почечная функция не может контролироваться
• Одновременный прием с дофетилидом2,3

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Эмбрио-фетальная токсичность

Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что воздействие BACTRIM во время беременности может быть связано с повышенным риском врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, пороков развития сердечно-сосудистой системы, дефектов мочевыводящих путей, оральных расщелин и стопы клубной стопы. Если BACTRIM используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальных опасностях для плода.

Гиперчувствительность и другие фатальные реакции

Смертность, связанная с введением сульфонамидов, произошла из-за тяжелых реакций, в том числе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, молниеносного некроза печени, агранулоцитоза, апластической анемии и других дискразий в крови.

Сульфонамиды, включая сульфонамидсодержащие продукты, такие как BACTRIM, следует прекратить при первом появлении кожной сыпи или любых признаков побочной реакции. Клинические признаки, такие как сыпь, боль в горле, лихорадка, артралгия, кашель, одышка, бледность, пурпура или желтуха, могут быть ранними признаками серьезных реакций. Кожная сыпь может сопровождаться более серьезными реакциями, такими как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз печени или серьезное заболевание крови. Полный анализ крови следует часто проводить у пациентов, получающих сульфонамиды. Кашель, одышка и легочные инфильтраты - это реакции гиперчувствительности дыхательных путей, о которых сообщалось в связи с лечением сульфонамидом.

Тромбоцитопения

БАКТРИМ-индуцированная тромбоцитопения может быть иммунным расстройством. Сообщалось о тяжелых случаях тромбоцитопении, которые являются смертельными или опасными для жизни. Мониторинг пациентов на предмет гематологической токсичности. Тромбоцитопения обычно проходит в течение недели после прекращения приема BACTRIM

Стрептококковые инфекции и ревматическая лихорадка

Избегайте использования BACTRIM при лечении стрептококкового фарингита. Клинические исследования показали, что пациенты с β-гемолитическим стрептококковым тонзиллофарингитом группы А имеют большую частоту бактериологической недостаточности при лечении BACTRIM, чем пациенты, получавшие пенициллин, о чем свидетельствует неспособность уничтожить этот организм из области тонзиллофарингеального канала. Поэтому BACTRIM не предотвратит такие последствия, как ревматическая лихорадка.

Clostridium Difficile-связанная диарея

Clostridium difficile ассоциированная диарея (CDAD) была отмечена с использованием почти всех антибактериальных средств, включая BACTRIM, и может варьироваться по степени тяжести от легкой диареи до смертельного колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту C. difficile.

C. difficile производит токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Производящие гипертоксин штаммы C. difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть невосприимчивы к антимикробной терапии и могут потребовать колэктомии. CDAD следует учитывать у всех пациентов с диареей после антибактериального применения. Тщательная история болезни необходима, поскольку CDAD, как сообщалось, происходит через два месяца после введения антибактериальных средств.

Если CDAD подозревается или подтверждается, продолжающееся антибактериальное использование не направлено против C. difficile может потребоваться прекратить. Надлежащее управление жидкостью и электролитами, добавление белка, антибактериальное лечение C. difficileи хирургическая оценка должна быть начата, как указано клинически.

Чувствительность к сульфиту

BACTRIM содержит метабисульфит натрия, сульфит, который может вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые астматические эпизоды у некоторых восприимчивых людей. Общая распространенность чувствительности сульфитов среди населения в целом неизвестна. Чувствительность к сульфиту наблюдается чаще у астматиков, чем у неастматических людей.

Бензиловый спирт Токсичность у детей («синдром задыхания»)

BACTRIM содержит бензиловый спирт в качестве консерванта. Серьезные и фатальные побочные реакции, включая «синдром задыхания», могут возникать у новорожденных и детей с низкой массой тела при рождении, получавших препараты, консервированные бензиловым спиртом, в инфузионных растворах, включая BACTRIM. «Синдром задыхания» характеризуется депрессией центральной нервной системы, метаболическим ацидозом и дыханием. BACTRIM противопоказан педиатрическим пациентам в возрасте до двух месяцев.

При назначении BACTRIM у педиатрических пациентов (двухмесячного возраста и старше) учитывайте комбинированную суточную метаболическую нагрузку бензилового спирта из всех источников, включая BACTRIM (содержит 10 мг бензилового спирта на мл) и другие препараты, содержащие бензиловый спирт.

Минимальное количество бензилового спирта, при котором могут возникнуть серьезные побочные реакции, неизвестно.

Риск, связанный с одновременным использованием лейковорина для пневмоциста Jirovecii Pneumonia

Неудача лечения и избыточная смертность наблюдались при одновременном применении BACTRIM с лейковорином для лечения ВИЧ-положительных пациентов Пневмоцистис джировеция пневмония в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.⁴ Избегайте совместного введения BACTRIM и лейковорина во время лечения Пневмоцистис джировеция пневмония.

Фолат Дефицит

Избегайте использования BACTRIM у пациентов с нарушениями функции почек или печени, у пациентов с возможным дефицитом фолата (например,.пожилые люди, хронические алкоголики, пациенты, получающие противосудорожную терапию, пациенты с синдромом мальабсорбции и пациенты с недоеданием) и пациенты с тяжелой аллергией или бронхиальной астмой.

Гематологические изменения, свидетельствующие о дефиците фолиевой кислоты, могут возникать у пожилых пациентов или у пациентов с ранее существовавшим дефицитом фолиевой кислоты или почечной недостаточностью. Эти эффекты обратимы при терапии фолиновой кислотой.

Гемолиз

У людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может возникнуть гемолиз. Эта реакция часто связана с дозой.

Инфузионные реакции

Местное раздражение и воспаление из-за внесосудистой инфильтрации инфузии наблюдались с BACTRIM. Если это произойдет, инфузию следует прекратить и возобновить в другом месте.

Гипогликемия

Были замечены случаи гипогликемии у пациентов без диабета, получавших BACTRIM, обычно возникающие после нескольких дней терапии. Пациенты с почечной дисфункцией, заболеваниями печени, недоеданием или пациенты, получающие высокие дозы BACTRIM, особенно подвержены риску.

Нарушенный метаболизм фенилаланина

Триметоприм, компонент BACTRIM, как было отмечено, нарушает метаболизм фенилаланина, но это не имеет значения у пациентов с фенилкетонуриком при соответствующих диетических ограничениях.

Порфирия и гипотиреоз

Как и другие препараты, содержащие сульфонамиды, BACTRIM может вызвать кризис порфирии и гипотиреоз. Избегайте использования BACTRIM у пациентов с порфирией или дисфункцией щитовидной железы.

Потенциальный риск при лечении пневмоциста Jirovecii Пневмония у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Пациенты со СПИДом могут не переносить и не реагировать на BACTRIM так же, как пациенты без СПИДа. Частота побочных реакций, особенно сыпи, лихорадки, лейкопении и повышенных значений аминотрансферазы (трансаминазы), при терапии BACTRIM у пациентов со СПИДом, которые проходят лечение Пневмоцистис джировеция Сообщалось, что пневмония значительно возросла по сравнению с частотой, обычно связанной с использованием BACTRIM у пациентов, не больных СПИДом. Если у пациента развивается кожная сыпь или какие-либо признаки неблагоприятной реакции, переоцените терапию BACTRIM

Избегайте совместного введения BACTRIM и лейковорина во время лечения Пневмоцистис джировеция пневмония.

Нарушения электролита

Высокая дозировка триметоприма, как используется у пациентов с П. Джировеция пневмония вызывает прогрессирующее, но обратимое повышение концентрации калия в сыворотке у значительного числа пациентов. Даже лечение рекомендуемыми дозами может вызвать гиперкалиемию, когда триметоприм вводится пациентам с основными нарушениями метаболизма калия, с почечной недостаточностью или если одновременно назначаются препараты, вызывающие гиперкалиемию. Тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови оправдан у этих пациентов.

Тяжелая и симптоматическая гипонатриемия может возникнуть у пациентов, получающих BACTRIM, особенно для лечения П. Джировеция пневмония. Оценка гипонатриемии и соответствующая коррекция необходимы у пациентов с симптомами, чтобы предотвратить опасные для жизни осложнения.

Во время лечения обеспечьте достаточное потребление жидкости и мочеиспускание, чтобы предотвратить кристаллурию. Пациенты с «медленным ацетилатором» могут быть более склонны к специфическим реакциям на сульфонамиды.

Мониторинг лабораторных испытаний

Полный анализ крови следует часто проводить у пациентов, получающих BACTRIM. Прекратите BACTRIM, если отмечено значительное снижение количества любого сформированного элемента крови. Выполняйте писсуары с тщательным микроскопическим обследованием и анализом почечной функции во время терапии, особенно для пациентов с нарушениями функции почек.

Развитие лекарственно-устойчивых бактерий

Назначение BACTRIM в отсутствие доказанной или сильно подозреваемой бактериальной инфекции или профилактического показания вряд ли принесет пользу пациенту и увеличит риск развития лекарственно-устойчивых бактерий.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Сульфаметоксазол не был канцерогенным при оценке в 26-недельном исследовании онкогенных мышей (Tg-rasH2) в дозах до 400 мг / кг / день сульфаметоксазола; эквивалентно 2-кратному системному воздействию на человека (при суточной дозе 800 мг сульфаметоксазола b.i.d. (два раза в день).

Мутагенез

In vitro бактериальные тесты с обратной мутацией в соответствии со стандартным протоколом не проводились с сульфаметоксазолом и триметопримом в комбинации. Ан in vitro тест хромосомной аберрации в лимфоцитах человека с сульфаметоксазолом / триметопримом был отрицательным. В in vitro а также in vivo тесты на видах животных, сульфаметоксазол / триметоприм не повредили хромосомы. In vivo анализы микроядер были положительными после перорального введения сульфаметоксазола / триметоприма. Наблюдения за лейкоцитами, полученными от пациентов, получавших сульфаметоксазол и триметоприм, не выявили хромосомных нарушений.

Один сульфаметоксазол был положительным в in vitro бактериальный анализ обратной мутации и в in vitro микроядерные анализы с использованием культивируемых человеческих лимфоцитов.

Один триметоприм был отрицательным in vitro бактериальные анализы с обратной мутацией и в in vitro анализы хромосомной аберрации с яичницей или клетками легких китайского хомяка с активацией S9 или без нее. В in vitro Анализы комет, микроядер и хромосомного повреждения с использованием культивируемых лимфоцитов человека, триметоприм был положительным. У мышей после перорального введения триметоприма не было зарегистрировано повреждения ДНК в анализах кометы печени, почек, легких, селезенки или костного мозга.

Нарушение плодородия

Никаких неблагоприятных воздействий на фертильность или общие репродуктивные функции у крыс, получавших пероральные дозы до 350 мг / кг / день сульфаметоксазола плюс 70 мг / кг / день триметоприма, дозы примерно в два раза превышают рекомендуемую суточную дозу для человека на основе площади поверхности тела.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

BACTRIM может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что воздействие BACTRIM во время беременности может быть связано с повышенным риском врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, сердечно-сосудистых нарушений, дефектов мочевыводящих путей, оральных расщелин и стопы клубной стопы.

Одно из 3 исследований на крысах показало расщелину неба в дозах, примерно в 5 раз превышающих рекомендуемую дозу для человека на основе площади поверхности тела; другие 2 исследования не показали тератогенности в аналогичных дозах. Исследования на беременных кроликах показали повышенную потерю плода примерно в 6 раз больше дозы для человека на основе площади поверхности тела.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно. Консультирование беременных женщин о потенциальном вреде BACTRIM для плода.

Клинические соображения

Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск

Инфекция мочевыводящих путей во время беременности связана с неблагоприятными перинатальными исходами, такими как преждевременные роды, низкая масса тела при рождении и преэклампсия, а также повышенная смертность для беременной женщины. П. Джировеция пневмония при беременности связана с преждевременными родами и повышенной заболеваемостью и смертностью для беременной женщины. BACTRIM следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Данные

Человеческие данные

Хотя нет крупных проспективных, хорошо контролируемых исследований у беременных женщин и их детей, некоторые ретроспективные эпидемиологические исследования предполагают связь между воздействием BACTRIM в первом триместре с повышенным риском врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, сердечно-сосудистых нарушений, мочевыводящих путей. дефекты, оральные расщелины и клубная нога. Эти исследования, однако, были ограничены небольшим количеством выявленных случаев и отсутствием корректировки для нескольких статистических сравнений и нарушителей. Эти исследования дополнительно ограничены отзывами, отбором и смещениями информации, а также ограниченной обобщаемостью их результатов. Наконец, показатели результатов варьировались между исследованиями, ограничивая перекрестные сравнения.

Альтернативно, другие эпидемиологические исследования не выявили статистически значимых связей между воздействием BACTRIM и конкретными пороками развития. Брумфитт и Перселл¹⁰ в ретроспективном исследовании сообщалось о результатах 186 беременностей, во время которых мать получала либо плацебо, либо пероральный триметоприм и сульфаметоксазол. Частота врожденных аномалий составила 4,5% (3 из 66) у тех, кто получал плацебо, и 3,3% (4 из 120) у тех, кто получал триметоприм и сульфаметоксазол. Не было никаких отклонений у 10 детей, матери которых получали препарат в течение первого триместра.

В отдельном опросе Brumfitt и Pursell также не обнаружили врожденных аномалий у 35 детей, чьи матери получали оральный триметоприм и сульфаметоксазол во время зачатия или вскоре после этого.

Данные о животных

У крыс пероральные дозы 533 мг / кг сульфаметоксазола или 200 мг / кг триметоприма вызывали тератологические эффекты, проявляющиеся главным образом в виде расщелины неба. Эти дозы примерно в 5 и 6 раз превышают рекомендуемую суточную дозу для человека на основе площади поверхности тела. В двух исследованиях на крысах тератология не наблюдалась, когда 512 мг / кг сульфаметоксазола использовалось в комбинации с 128 мг / кг триметоприма. В некоторых исследованиях на кроликах общее увеличение потери плода (мертвые и резорбированные концепции) было связано с дозами триметоприма, в 6 раз превышающими терапевтическую дозу для человека в зависимости от площади поверхности тела.

Лактация

Сводка рисков

Уровни BACTRIM в грудном молоке составляют приблизительно от 2 до 5% от рекомендуемой суточной дозы для педиатрических пациентов старше двух месяцев. Нет информации о влиянии BACTRIM на грудного ребенка или влиянии на производство молока. Из-за потенциального риска смещения билирубина и ядерного нерва у ребенка на грудном вскармливании советуйте женщинам избегать грудного вскармливания во время лечения BACTRIM

Детская использования

BACTRIM противопоказан педиатрическим пациентам младше двух месяцев из-за потенциального риска смещения билирубина и ядер.

Серьезные побочные реакции, включая фатальные реакции и «синдром задыхания», возникали у недоношенных новорожденных и детей с низкой массой тела при рождении в отделении интенсивной терапии новорожденных, которые получали бензиловый спирт в качестве консерванта в инфузионных растворах. В этих случаях дозировки бензилового спирта от 99 до 234 мг / кг / день вызывали высокие уровни бензилового спирта и его метаболитов в крови и моче (уровни бензилового спирта в крови составляли от 0,61 до 1,378 ммоль / л). Дополнительные побочные реакции включали постепенное неврологическое ухудшение, судороги, внутричерепное кровоизлияние, гематологические нарушения, разрушение кожи, печеночную и почечную недостаточность, гипотензию, брадикардию и сердечно-сосудистый коллапс. Преждевременные дети с низким весом при рождении могут с большей вероятностью развивать эти реакции, поскольку они могут быть менее способны метаболизировать бензиловый спирт.

При назначении BACTRIM у педиатрических пациентов учитывайте комбинированную суточную метаболическую нагрузку бензилового спирта из всех источников, включая BACTRIM (BACTRIM содержит 10 мг бензилового спирта на мл) и другие препараты, содержащие бензиловый спирт. Минимальное количество бензилового спирта, при котором могут возникнуть серьезные побочные реакции, неизвестно.

Гериатрическое использование

Клинические исследования BACTRIM не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые.

Может быть повышенный риск серьезных побочных реакций у пожилых пациентов, особенно при наличии осложняющих состояний, например,.нарушение функции почек и / или печени или одновременное использование других препаратов.

Тяжелые кожные реакции, генерализованное подавление костного мозга, специфическое снижение тромбоцитов (с пурпурой или без нее) и гиперкалиемия являются наиболее часто встречающимися тяжелыми побочными реакциями у пожилых пациентов.

У тех, кто одновременно получает определенные диуретики, в первую очередь тиазиды, отмечается повышенная частота тромбоцитопении с пурпурой. Повышенный уровень дигоксина в крови может наблюдаться при сопутствующей терапии BACTRIM, особенно у пожилых пациентов. Уровни дигоксина в сыворотке следует контролировать.

Гематологические изменения, свидетельствующие о дефиците фолиевой кислоты, могут происходить у пожилых пациентов. Эти эффекты обратимы при терапии фолиновой кислотой. Соответствующие корректировки дозировки должны быть сделаны для пациентов с нарушенной функцией почек, и продолжительность использования должна быть как можно короче, чтобы минимизировать риск нежелательных реакций.

Компонент триметоприма BACTRIM может вызывать гиперкалиемию при введении пациентам с основными нарушениями метаболизма калия, с почечной недостаточностью или при приеме одновременно с препаратами, которые, как известно, вызывают гиперкалиемию, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови оправдан у этих пациентов. Прекращение лечения BACTRIM рекомендуется, чтобы помочь снизить уровень сыворотки калия.

Параметры фармакокинетики сульфаметоксазола были одинаковыми для гериатрических субъектов и более молодых взрослых субъектов. Средняя максимальная концентрация триметоприма в сыворотке была выше, а средний почечный клиренс триметоприма был ниже у гериатрических субъектов по сравнению с более молодыми субъектами.

ССЫЛКИ

4. Сафрин С., Ли БЛ., Санде М.А. Адъюнктивная фолиновая кислота с триметоприм-сульфаметоксазолом для Pneumocystis carinii пневмония у больных СПИДом связана с повышенным риском терапевтической недостаточности и смерти. J Infect Dis Октябрь 1994; 170 (4): 912-7.

10. Brumfitt W, Pursell R. Trimetoprim / Sulfamethoxazole в лечении бактериурии у женщин. J Infect Dis. Ноябрь 1973 года; 128 (Suppl): S657-S663.

БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ

Следующие серьезные побочные реакции описаны в другом месте маркировки:

• Эмбрио-фетальная токсичность
• Гиперчувствительность и другие фатальные реакции
• Тромбоцитопения
• Диарея, связанная с диффицилом Clostridium
• Чувствительность к сульфиту
• Риск, связанный с одновременным использованием лейковорина для Пневмоцистис джировеция Пневмония
• Инфузионные реакции
• Гипогликемия
• Нарушения электролита

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Наиболее распространенными побочными реакциями являются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота и анорексия) и аллергические кожные реакции (такие как сыпь и крапивница).

Местная реакция, боль и небольшое раздражение при внутривенном (IV) введении встречаются нечасто. Тромбофлебит наблюдался.

Таблица 3: Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось с BACTRIM

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования BACTRIM после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно из группы населения неопределенного размера, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков:

• Тромботическая тромбоцитопения пурпура
• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
• Продление QT, приводящее к желудочковой тахикардии и пуантах де torsade

НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Потенциал для BACTRIM, чтобы повлиять на другие лекарства

Триметоприм является ингибитором CYP2C8, а также переносчиком OCT2. Сульфаметоксазол является ингибитором CYP2C9. Избегайте совместного введения BACTRIM с лекарственными средствами, которые являются субстратами CYP2C8 и 2C9 или OCT2.

Таблица 4: Наркотиков взаимодействий с BACTRIM

Взаимодействие с лабораторным или диагностическим тестированием

BACTRIM, в частности компонент триметоприма, может мешать анализу метотрексата в сыворотке, как определено методом конкурентного связывания белка (CBPA), когда бактериальная дигидрофолатредуктаза используется в качестве связывающего белка. Однако никаких помех не возникает, если метотрексат измеряется радиоиммуноанализом (RIA).

Присутствие BACTRIM также может повлиять на анализ щелочной пикратной реакции Jaffé на креатинин, что приводит к завышению около 10% в диапазоне нормальных значений.

ССЫЛКИ

2. Аль-Хатиб С.М., ЛаПуант Н., Крамер Дж. М., Калифф Р.М. Что клиницисты должны знать о интервалах QT. JAMA 2003; 289 (16): 2120-2127.

3. Бойер EW, Аист С, Ван Р.Ю. Обзор: Фармакология и токсикология дофетилида. Int J Med Toxicol. 2001; 4 (2): 16.

5. Лондон, Нью-Джерси, Гарг С.Дж., Мурти Р.С., Каннингем ЭТ. Наркотиков, вызванный увеитом. J офтальмологический инфламент. 2013; 3: 43.

6. Маринелла М.А. Триметоприм-индуцированная гиперкалиемия: анализ зарегистрированных случаев. Gerontol 1999; 45: 209-212.

7. Margassery S, Bastani B. Гипералемия, угрожающая жизни, и ацидоз, вторичный по отношению к лечению триметопримсульфаметоксазолом. Дж. Нефрол 2001; 14 (5): 410-414.

8. Moh R, et al. Гематологические изменения у взрослых, получающих зидовудин-содержащий режим ВААРТ в сочетании с котримоксазолом в Кот-д’Ивуаре. Антивир Тер 2005; 10 (5): 615-24.

9. Kosoglou T, Rocci ML Jr, Vlasses PH. Trimethoprim изменяет расположение прокаинамида и нацетилпрокаинамида. Clin Pharmacol Ther Октябрь 1988 года; 44 (4): 467-77.

Сводка рисков

BACTRIM может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что воздействие BACTRIM во время беременности может быть связано с повышенным риском врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, сердечно-сосудистых нарушений, дефектов мочевыводящих путей, оральных расщелин и стопы клубной стопы.

Одно из 3 исследований на крысах показало расщелину неба в дозах, примерно в 5 раз превышающих рекомендуемую дозу для человека на основе площади поверхности тела; другие 2 исследования не показали тератогенности в аналогичных дозах. Исследования на беременных кроликах показали повышенную потерю плода примерно в 6 раз больше дозы для человека на основе площади поверхности тела.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно. Консультирование беременных женщин о потенциальном вреде BACTRIM для плода.

Клинические соображения

Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск

Инфекция мочевыводящих путей во время беременности связана с неблагоприятными перинатальными исходами, такими как преждевременные роды, низкая масса тела при рождении и преэклампсия, а также повышенная смертность для беременной женщины. П. Джировеция пневмония при беременности связана с преждевременными родами и повышенной заболеваемостью и смертностью для беременной женщины. BACTRIM следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Данные

Человеческие данные

Хотя нет крупных проспективных, хорошо контролируемых исследований у беременных женщин и их детей, некоторые ретроспективные эпидемиологические исследования предполагают связь между воздействием BACTRIM в первом триместре с повышенным риском врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, сердечно-сосудистых нарушений, мочевыводящих путей. дефекты, оральные расщелины и клубная нога. Эти исследования, однако, были ограничены небольшим количеством выявленных случаев и отсутствием корректировки для нескольких статистических сравнений и нарушителей. Эти исследования дополнительно ограничены отзывами, отбором и смещениями информации, а также ограниченной обобщаемостью их результатов. Наконец, показатели результатов варьировались между исследованиями, ограничивая перекрестные сравнения.

Альтернативно, другие эпидемиологические исследования не выявили статистически значимых связей между воздействием BACTRIM и конкретными пороками развития. Брумфитт и Перселл¹⁰ в ретроспективном исследовании сообщалось о результатах 186 беременностей, во время которых мать получала либо плацебо, либо пероральный триметоприм и сульфаметоксазол. Частота врожденных аномалий составила 4,5% (3 из 66) у тех, кто получал плацебо, и 3,3% (4 из 120) у тех, кто получал триметоприм и сульфаметоксазол. Не было никаких отклонений у 10 детей, матери которых получали препарат в течение первого триместра.

В отдельном опросе Brumfitt и Pursell также не обнаружили врожденных аномалий у 35 детей, чьи матери получали оральный триметоприм и сульфаметоксазол во время зачатия или вскоре после этого.

Данные о животных

У крыс пероральные дозы 533 мг / кг сульфаметоксазола или 200 мг / кг триметоприма вызывали тератологические эффекты, проявляющиеся главным образом в виде расщелины неба. Эти дозы примерно в 5 и 6 раз превышают рекомендуемую суточную дозу для человека на основе площади поверхности тела. В двух исследованиях на крысах тератология не наблюдалась, когда 512 мг / кг сульфаметоксазола использовалось в комбинации с 128 мг / кг триметоприма. В некоторых исследованиях на кроликах общее увеличение потери плода (мертвые и резорбированные концепции) было связано с дозами триметоприма, в 6 раз превышающими терапевтическую дозу для человека в зависимости от площади поверхности тела.

Следующие серьезные побочные реакции описаны в другом месте маркировки:

• Эмбрио-фетальная токсичность
• Гиперчувствительность и другие фатальные реакции
• Тромбоцитопения
• Диарея, связанная с диффицилом Clostridium
• Чувствительность к сульфиту
• Риск, связанный с одновременным использованием лейковорина для Пневмоцистис джировеция Пневмония
• Инфузионные реакции
• Гипогликемия
• Нарушения электролита

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Наиболее распространенными побочными реакциями являются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота и анорексия) и аллергические кожные реакции (такие как сыпь и крапивница).

Местная реакция, боль и небольшое раздражение при внутривенном (IV) введении встречаются нечасто. Тромбофлебит наблюдался.

Таблица 3: Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось с BACTRIM

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования BACTRIM после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно из группы населения неопределенного размера, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков:

• Тромботическая тромбоцитопения пурпура
• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
• Продление QT, приводящее к желудочковой тахикардии и пуантах де torsade

Острый

Поскольку у людей не было обширного опыта применения однократных доз BACTRIM, превышающих 25 мл (400 мг триметоприма и 2000 мг сульфаметоксазола), максимальная переносимая доза у людей неизвестна.

Признаки и симптомы передозировки, отмеченные сульфонамидами, включают анорексию, колики, тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, сонливость и бессознательное состояние. Пирексия, гематурия и кристаллурия могут быть отмечены. Дискразии крови и желтуха являются потенциальными поздними проявлениями передозировки.

Признаки острой передозировки триметопримом включают тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, умственную депрессию, спутанность сознания и депрессию костного мозга.

Общие принципы лечения включают введение внутривенных жидкостей, если выход мочи низкий, а почечная функция нормальная. Подкисление мочи увеличит почечную элиминацию триметоприма. Пациент должен контролироваться с помощью показателей крови и соответствующих химий крови, включая электролиты. Если возникает значительная дискразия крови или желтуха, следует назначить специальную терапию для этих осложнений. Перитонеальный диализ неэффективен, а гемодиализ эффективен только при устранении триметоприма и сульфаметоксазола.

Хронический

Использование BACTRIM в высоких дозах и / или в течение длительных периодов времени может вызвать депрессию костного мозга, проявляющуюся в виде тромбоцитопении, лейкопении и / или мегалобластической анемии. Если появляются признаки депрессии костного мозга, пациенту следует давать лейковорин по 5-15 мг в день до восстановления нормального гемопоэза.

После 1-часовой внутривенной инфузии однократной дозы 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола 11 пациентам, вес которых варьировался от 105 до 165 фунтов (подлый, 143 фунта) пиковые концентрации триметоприма и сульфаметоксазола в плазме составляли 3,4 ± 0,3 мкг / мл и 46,3 ± 2,7 мкг / мл, соответственно. После повторного внутривенного введения одной и той же дозы с 8-часовыми интервалами средние концентрации в плазме непосредственно перед и сразу после каждой инфузии в устойчивом состоянии составляли 5,6 ± 0,6 мкг / мл и 8,8 ± 0,9 мкг / мл для триметоприма и 70,6 ± 7,3 мкг / мл. и 105,6 ± 10,9 мкг / мл для сульфаметоксазола. Средний период полувыведения из плазмы составил 11,3 ± 0,7 часа для триметоприма и 12,8 ± 1,8 часа для сульфаметоксазола. Все эти 11 пациентов имели нормальную почечную функцию, и их возраст варьировался от 17 до 78 лет (медиана, 60 лет).¹¹

Фармакокинетические исследования у детей и взрослых предполагают возрастной период полувыведения триметоприма, как указано в таблице 5. ¹²

Таблица 5: Период полувыведения триметоприма (TMP) у детей и взрослых

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек демонстрируют увеличение периода полураспада обоих компонентов, что требует корректировки режима дозировки.

Распределение

И триметоприм, и сульфаметоксазол существуют в крови в виде несвязанных, связанных с белком и метаболизируемых форм; сульфаметоксазол также существует в виде конъюгированной формы.

Приблизительно 44% триметоприма и 70% сульфаметоксазола связаны с белками плазмы. Присутствие 10 мг процентного сульфаметоксазола в плазме снижает связывание белка триметоприма в незначительной степени; триметоприм не влияет на связывание белка сульфаметоксазолом.

Триметоприм и сульфаметоксазол распределяются по мокроте и вагинальной жидкости; триметоприм также распределяется по бронхиальным выделениям, и оба проходят плацентарный барьер и выделяются с грудным молоком.

Ликвидация

Метаболизм

Сульфаметоксазол метаболизируется у людей по меньшей мере до 5 метаболитов: N₄-ацетил-, Н₄-гидрокси-, 5метилгидрокси-, N₄-ацетил-5-метилгидроксисульфаметоксазол метаболиты и конъюгат N-глюкуронида. Формирование Н₄-гидрокси метаболит опосредуется через CYP2C9.

Триметоприм метаболизируется in vitro до 11 различных метаболитов, из которых пять являются аддуктами глутатиона, а шесть - окислительными метаболитами, включая основные метаболиты, 1- и 3-оксиды и 3- и 4-гидрокси производные.

Свободные формы триметоприма и сульфаметоксазола считаются терапевтически активными формами. In vitro исследования показывают, что триметоприм является субстратом P-гликопротеина, OCT1 и OCT2, и что сульфаметоксазол не является субстратом P-гликопротеина.

Экскреция

Экскреция триметоприма и сульфаметоксазола происходит главным образом почками как путем клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции. Концентрации мочи как триметоприма, так и сульфаметоксазола значительно выше, чем концентрации в крови. Процент дозы, выделяемой с мочой в течение 12-часового периода после внутривенного введения первой дозы 240 мг триметоприма и 1200 мг сульфаметоксазола в день 1, варьировался от 17% до 42,4% в виде свободного триметоприма; От 7% до 12,7% в виде свободного сульфаметоксазола; и от 36,7% до 56% в целом (свободный плюс N4-ацетилированный метаболит) сульфаметоксазол. При совместном введении в виде BACTRIM ни триметоприм, ни сульфаметоксазол не влияют на характер экскреции с мочой другого.