Atripla (Efavirenz Emtricitabine Tenofovir)

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Пациенты, Коинфицированные ВИЧ-1 И HBV

Рекомендуется, чтобы все пациенты с ВИЧ-1 были проверены на наличие хронического ВГВ перед началом антиретровирусной терапии. АТРИПЛА не одобрена для лечения хронической HBV-инфекции, а безопасность и эффективность АТРИПЛА не были установлены у пациентов , коинфицированных HBV и ВИЧ-1. Тяжелые острые обострения гепатита В были зарегистрированы у пациентов, коинфицированных HBV и ВИЧ-1 и прекративших прием эмтрицитабина или тенофовира DF, двух компонентов АТРИПЛЫ. У некоторых пациентов, инфицированных HBV и получавших эмтрицитабин, обострения гепатита В были связаны с декомпенсацией печени и печеночной недостаточностью. Пациенты, коинфицированные ВИЧ-1 и HBV, должны находиться под пристальным наблюдением как с клиническим, так и с лабораторным наблюдением в течение, по крайней мере, нескольких месяцев после прекращения лечения препаратом АТРИПЛА. При необходимости может быть оправдано начало терапии против гепатита В

АТРИПЛА не следует назначать вместе с ГЕПСЕРОЙ® (адефовир дипивоксил).

Лекарственные взаимодействия

Концентрация Эфавиренза в плазме крови может изменяться под действием субстратов, ингибиторов или индукторов CYP3A. Аналогичным образом эфавиренз может изменять концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизируемых CYP3A или CYP2B6. Наиболее заметным эффектом эфавиренца в стационарном состоянии является индукция CYP3A и CYP2B6.

Молочнокислый Ацидоз/Тяжелая Гепатомегалия Со Стеатозом

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая смертельные случаи, были зарегистрированы при применении нуклеозидных аналогов, включая тенофовир ДФ и эмтрицитабин, компоненты АТРИПЛА, отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Лечение препаратом АТРИПЛА следует приостановить у любого пациента, у которого развиваются клинические или лабораторные признаки , указывающие на лактоацидоз или выраженную гепатотоксичность (которая может включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз).

Совместное Управление С Сопутствующими Продуктами

АТРИПЛА-это фиксированная комбинация эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира ДФ. Не следует сочетать АТРИПЛУ с другими препаратами , содержащими эмтрицитабин, тенофовир ДФ или тенофовир алафенамид, в том числе COMPLERA®, DESCOVY®, EMTRIVA®, GENVOYA® , ODEFSEY®, STRIBILD®, TRUVADA®, VEMLIDY®, или VIREAD®. SUSTIVA® (efavirenz) не следует назначать совместно с АТРИПЛА, если это не требуется для коррекции дозы (е.г., с рифампицином). Из-за сходства между эмтрицитабином и ламивудином АТРИПЛУ не следует назначать одновременно с препаратами , содержащими ламивудин, включая Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир или Эпивир-HBV (ламивудин), Эпзиком (абакавир сульфат/ламивудин) или Тризивир (абакавир сульфат/ламивудин/зидовудин)

Удлинение Qt

Пролонгация QTc наблюдалась при применении эфавиренца. Рассмотреть альтернативы АТРИПЛА при совместном назначении с препаратом с известной риск трепетание-мерцание или при назначении пациентам с повышенным риском Трепетание-мерцание.

Психиатрические Симптомы

Сообщалось о серьезных психиатрических побочных реакциях у пациентов, получавших эфавиренз. В контролируемых исследованиях 1008 испытуемых получали схемы лечения, содержащие эфавиренз, в среднем в течение 2.1 год и 635 испытуемых, получавших контрольные схемы в среднем за 1 год..Через 5 лет частота (независимо от причинно-следственной связи) специфических серьезных психических событий среди испытуемых, получавших эфавиренз или контрольные схемы соответственно, составила: тяжелая депрессия (2.4%, 0.9%), суицидальные мысли (0.7%, 0.3%), несмертельные попытки самоубийства (0.5%, 0%), агрессивное поведение (0.4%, 0.5%), параноидальные реакции (0.4%, 0.3%), и маниакальные реакции (0.2%, 0.3%). Когда психиатрические симптомы, подобные отмеченным выше, были объединены и оценены как группа в многофакторном анализе данных исследования AI266006 (006), лечение эфавирензом было связано с увеличением частоты встречаемости этих выбранных психиатрических симптомов. Другими факторами, связанными с увеличением частоты возникновения этих психиатрических симптомов, были анамнез употребления инъекционных наркотиков, психиатрический анамнез и получение психиатрических лекарств при поступлении в суд, аналогичные ассоциации наблюдались как в группе эфавиренца, так и в контрольной группе лечения. В исследовании 006 появление новых серьезных психиатрических симптомов наблюдалось на протяжении всего исследования как у пациентов, получавших эфавиренз, так и у пациентов контрольной группы. Один процент пациентов, получавших эфавиренз, прекратили или прервали лечение из-за одного или нескольких из этих выбранных психиатрических симптомов. Были также случайные сообщения о смерти от самоубийства, бреда, психозоподобного поведения и кататонии, хотя причинно-следственная связь с использованием эфавиренца не может быть определена из этих сообщений. Пациенты с серьезными психиатрическими неблагоприятными переживаниями должны немедленно обратиться к врачу , чтобы оценить возможность того, что симптомы могут быть связаны с применением эфавиренца, и если да, то определить, перевешивают ли риски продолжения терапии преимущества

Симптомы Нервной Системы

Пятьдесят три процента (531/1008) пациентов, получавших эфавиренз в контролируемых исследованиях, сообщили о симптомах центральной нервной системы (любой степени тяжести, независимо от причинно-следственной связи) по сравнению с 25% (156/635) пациентов, получавших контрольные схемы. Эти симптомы включали головокружение (28.1% из 1008 испытуемых), бессонница (16.3%), нарушение концентрации внимания (8.3%), сонливость (7.0%), ненормальные сны (6.2%), и галлюцинации (1.2%). Другими зарегистрированными симптомами были эйфория, спутанность сознания, возбуждение, амнезия, ступор, ненормальное мышление и деперсонализация.. Большинство этих симптомов были легкими или умеренными (50.7%), симптомы были тяжелыми у 2.0% испытуемых. В целом, 2.В результате 1% испытуемых прекратили терапию . Эти симптомы обычно начинаются в течение первого или второго дня терапии и обычно исчезают после первых 2-4 недель терапии. После 4 недель терапии распространенность симптомов нервной системы по крайней мере средней степени тяжести варьировала от 5% до 9% у пациентов, получавших схемы, содержащие эфавиренз, и от 3% до 5% у пациентов, получавших контрольную схему. Пациенты должны быть проинформированы о том, что эти общие симптомы, вероятно, улучшатся при продолжении терапии и не будут предсказывать последующее появление менее частых психиатрических симптомов. Дозирование перед сном может улучшить переносимость этих симптомов нервной системы

Анализ многолетних данных от учебы 006 (медиана последующие 180 недели, 102 недели, и 76 недель для пациентов, принимающих с зидовудин эфавиренз ламивудин, Индинавир эфавиренз и Индинавир зидовудин ламивудин, соответственно) показали, что после 24 недель терапии, в случаях первичного возникновения нервной системы симптомы у эфавиренз-лечение подданные были в целом похожи на таковые в Индинавир, содержащие контроль рычаг.

Пациенты, получающие АТРИПЛУ, должны быть предупреждены о возможности аддитивного воздействия на центральную нервную систему при одновременном применении АТРИПЛЫ с алкоголем или психоактивными препаратами.

Пациенты, которые испытывают симптомы центральной нервной системы , такие как головокружение, нарушение концентрации внимания и/или сонливость, должны избегать потенциально опасных задач, таких как вождение автомобиля или работа с механизмами.

Новое Начало Или Ухудшение Почечной Недостаточности

Эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, однако эфавиренз-нет. Поскольку АТРИПЛА является комбинированным препаратом и доза отдельных компонентов не может быть изменена, пациенты с расчетным клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не должны получать АТРИПЛУ.

При применении тенофовира ДФ сообщалось о нарушении функции почек, включая случаи острой почечной недостаточности и синдрома Фанкони (повреждение почечных канальцев с тяжелой гипофосфатемией) .

Рекомендуется, чтобы расчетный клиренс креатинина оценивался у всех пациентов до начала терапии и по мере клинической необходимости во время терапии АТРИПЛОЙ. У пациентов с риском развития почечной дисфункции, включая пациентов, которые ранее испытывали почечные осложнения при приеме ГЕПСЕРА, рекомендуется оценивать клиренс креатинина, фосфор сыворотки крови, глюкозу мочи и белок мочи до начала терапии АТРИПЛОЙ и периодически во время терапии АТРИПЛОЙ.

Следует избегать применения АТРИПЛЫ при одновременном или недавнем применении нефротоксических средств (например, высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)). Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких НПВП были зарегистрированы у ВИЧ-инфицированных пациентов с факторами риска почечной дисфункции, которые оказались стабильными на тенофовире ДФ. Некоторым пациентам потребовалась госпитализация и заместительная почечная терапия. Альтернативы НПВП следует рассматривать, если это необходимо, у пациентов с риском развития почечной дисфункции.

Постоянная или усиливающаяся боль в костях, боль в конечностях, переломы и/или мышечная боль или слабость могут быть проявлениями проксимальной почечной тубулопатии и должны побудить к оценке функции почек у пациентов группы риска.

Потенциал репродуктивного риска

Категория беременности D: Эфавиренз может нанести вред плоду при введении беременной женщине в течение первого триместра беременности.. Следует избегать беременности у женщин, получающих АТРИПЛУ. Барьерная контрацепция всегда должна использоваться в сочетании с другими методами контрацепции (д.г., оральные или другие гормональные контрацептивы). Из-за длительного периода полувыведения эфавиренца рекомендуется применение адекватных контрацептивных мер в течение 12 недель после прекращения приема АТРИПЛЫ . Женщины с детородным потенциалом должны пройти тестирование на беременность до начала лечения АТРИПЛОЙ. Если этот препарат используется в течение первого триместра беременности или если пациентка забеременела во время приема этого препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода

Адекватных и хорошо контролируемых исследований АТРИПЛЫ у беременных женщин не проводилось. АТРИПЛА следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода, например, у беременных женщин без других терапевтических вариантов.

Сыпь

В контролируемых клинических испытаниях 26% (266/1008) взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренца, испытали новую кожную сыпь по сравнению с 17% (111/635) тех, кто получал лечение в контрольных группах. Сыпь, связанная с пузырями, влажным шелушением или изъязвлением, наблюдалась у 0.9% (9/1008) пациентов, получавших эфавиренз. Частота возникновения сыпи 4-й степени (е.г., мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона) у взрослых пациентов, получавших эфавиренз во всех исследованиях и расширенном доступе, было 0.1%. Сыпь обычно представляет собой легкие или умеренные макулопапулярные высыпания на коже, которые возникают в течение первых 2 недель после начала терапии эфавирензом (медиана времени до появления сыпи у взрослых составила 11 дней) , и у большинства пациентов, продолжающих терапию эфавирензом, сыпь исчезает в течение 1 месяца (медиана продолжительности-16 дней).). Частота прекращения лечения сыпи в клинических исследованиях у взрослых составила 1.7% (17/1008). АТРИПЛА может быть повторно инициирована у пациентов , прерывающих терапию из-за сыпи. АТРИПЛА следует прекратить у пациентов, у которых развивается тяжелая сыпь, связанная с пузырями, десквамацией, поражением слизистой оболочки или лихорадкой. Соответствующие антигистаминные препараты и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить рассасывание сыпи.. Для пациентов, у которых была опасная для жизни кожная реакция.г., Синдром Стивенса-Джонсона), следует рассмотреть альтернативную терапию

Опыт применения эфавиренза у пациентов, прекративших прием других антиретровирусных препаратов класса NNRTI, ограничен. Девятнадцать пациентов , которые прекратили прием невирапина из-за сыпи, лечились эфавирензом. У девяти из этих пациентов развилась сыпь легкой и средней степени тяжести во время приема эфавиренза, а у двух из них лечение было прекращено из-за сыпи.

Сыпь была отмечена у 59 из 182 педиатрических пациентов (32%) , получавших эфавиренз. У двух педиатрических пациентов наблюдалась сыпь 3-й степени (сливающаяся сыпь с лихорадкой, генерализованная сыпь), а у четырех-сыпь 4-й степени (мультиформная эритема). Медиана времени до появления сыпи у детей составила 28 дней (диапазон 3-1642 дня). Следует рассмотреть возможность профилактики соответствующими антигистаминными препаратами перед началом терапии АТРИПЛОЙ у педиатрических пациентов.

Гепатотоксичность

Мониторинг печеночных ферментов до и во время лечения рекомендуется пациентам с основным заболеванием печени, включая инфекцию гепатита В или С, пациентам с выраженным повышением уровня трансаминаз и пациентам, получающим другие лекарственные препараты, связанные с токсичностью печени.. Некоторые из постмаркетинговых сообщений о печеночной недостаточности имели место у пациентов без ранее существовавших заболеваний печени или других идентифицируемых факторов риска. Мониторинг печеночных ферментов также следует рассматривать для пациентов без ранее существовавшей печеночной дисфункции или других факторов риска. У пациентов с персистирующим повышением уровня сывороточных трансаминаз более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона польза от продолжения терапии АТРИПЛОЙ должна быть сопоставлена с неизвестным риском значительной токсичности печени.

Костные Эффекты Тенофовира ДФ

Минеральная плотность костной ткани

В клинических испытаниях у ВИЧ-1 инфицированных взрослых тенофовир ДФ был связан с несколько большим снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и увеличение биохимических маркеров костного метаболизма, что свидетельствует об увеличении оборота костной ткани по сравнению с компараторами. Уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови и Уровень витамина D 1,25 также был выше у пациентов, получавших тенофовир ДФ.

Были проведены клинические испытания по оценке тенофовира ДФ у детей и подростков. В нормальных условиях МПКТ быстро увеличивается у педиатрических пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов в возрасте от 2 лет до менее чем 18 лет костные эффекты были аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых пациентов , и предполагают увеличение оборота костной ткани. Общий прирост МПКТ тела был меньше у детей, получавших тенофовир ДФ, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению с контрольными группами. Аналогичные тенденции наблюдались и у подростков, инфицированных хроническим гепатитом В в возрасте от 12 до менее 18 лет. Во всех педиатрических исследованиях рост скелета (рост), по-видимому, не был затронут. Для получения дополнительной информации обратитесь к информации о предписаниях VIREAD

Влияние тенофовира DF-ассоциированных изменений МПКТ и биохимических маркеров на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов неизвестно. Оценка МПКТ должна быть рассмотрена у взрослых и педиатрических пациентов, имеющих в анамнезе патологические переломы костей или другие факторы риска развития остеопороза или потери костной массы. Хотя эффект добавок с кальцием и витамином D не изучался, такие добавки могут быть полезны для всех пациентов. Если подозреваются костные аномалии, то следует получить соответствующую консультацию.

Дефекты минерализации

Сообщалось о случаях остеомаляции, связанной с проксимальной почечной тубулопатией, проявляющейся костной болью или болью в конечностях и которая может способствовать переломам, в связи с применением тенофовира ДФ. Артралгии и мышечные боли или слабость также были зарегистрированы в случаях проксимальной почечной тубулопатии. Гипофосфатемия и остеомаляция, вторичные по отношению к проксимальной почечной тубулопатии , должны рассматриваться у пациентов с риском почечной дисфункции, у которых наблюдаются стойкие или ухудшающиеся костные или мышечные симптомы при приеме препаратов, содержащих тенофовир ДФ.

Судороги

Судороги наблюдались у взрослых и детей , получавших эфавиренз, как правило, при наличии в анамнезе известных судорог. С осторожностью следует относиться к любому пациенту с судорогами в анамнезе.

Пациентам, получающим сопутствующие противосудорожные препараты, метаболизируемые преимущественно печенью, такие как фенитоин и фенобарбитал, может потребоваться периодический контроль уровня в плазме крови.

Синдром восстановления иммунитета

Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая компоненты АТРИПЛЫ. На начальном этапе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, иммунная система которых реагирует на него, может развиться воспалительный ответ на вялые или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмоцистная пневмония jirovecii или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдаются в условиях восстановления иммунитета, однако время до начала заболевания более изменчиво и может наступить через много месяцев после начала лечения.

Перераспределение жира

Перераспределение/накопление жира в организме, включая центральное ожирение, увеличение дорсоцервикального жира (горб буйвола), периферическое истощение, истощение лица, увеличение груди и “кушингоидный внешний вид” , наблюдалось у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая эфавиренз. Механизм и долгосрочные последствия этих событий в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Информация о Консультировании Пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, одобренную FDA (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ).

Лекарственные взаимодействия

На этикетках флаконов продукта содержится заявление для пациентов и медицинских работников : ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: Узнайте о лекарствах, которые не следует принимать вместе с АТРИПЛОЙ. АТРИПЛА может взаимодействовать с некоторыми лекарственными средствами, поэтому рекомендуется пациентам сообщать своему врачу об использовании любых других рецептурных или безрецептурных лекарств, витаминов или травяных добавок.

Общая Информация Для Пациентов

Информируйте пациентов о том, что АТРИПЛА не является лекарством от инфекции ВИЧ-1 , и пациенты могут продолжать испытывать заболевания, связанные с ВИЧ-1 инфекция, включая оппортунистические инфекции. При использовании АТРИПЛЫ пациенты должны оставаться под наблюдением врача.

Посоветуйте пациентам избегать делать то, что может распространиться ВИЧ-1 для других:

• Не делитесь иглами или другим инъекционным оборудованием.
• Не делитесь личными вещами, на которых может быть кровь или жидкости организма, например зубными щетками и бритвенными лезвиями.
• Не занимайтесь сексом без защиты. Всегда практикуйте безопасный секс с помощью латексного или полиуретанового презерватива, чтобы снизить вероятность этого полового контакта со спермой, вагинальными выделениями или кровью.
• Не кормите грудью. Некоторые лекарства в АТРИПЛА может передаваться вашему ребенку в грудном молоке. Мы не знаем , может ли это навредить вашему ребенку. Кроме того, матери с ВИЧ-1 не должны кормить грудью, потому что ВИЧ-1 может передаваться ребенку с грудным молоком.

Посоветуйте пациентам, что:

• Долгосрочные эффекты АТРИПЛЫ неизвестны.
• Перераспределение или накопление жира в организме может происходить в пациенты, получающие антиретровирусную терапию и что является причиной и долгосрочным последствия этих состояний для здоровья неизвестны.
• АТРИПЛА не должны применяться одновременно с КОМПЛЕРА, ДЕСКОВЫ, ЭМТРИВА, ГЕНВОЯ, ОДЕФСИ, СТРИБИЛД, ТРУВАДА, ВЕМЛИДЫ или ВИРЕАД, или препараты, содержащие ламивудин, включая Комбивир, Эпивир, Эпивир-ВГВ, Эпзиком или Тризивир. SUSTIVA не следует назначать совместно с ATRIPLA без необходимости для коррекции дозы.
• АТРИПЛА не следует назначать с ГЕПСЕРА.

Пациенты, Коинфицированные ВИЧ-1 И HBV

Сообщите пациентам, что тяжелые острые обострения гепатита В были зарегистрированы у пациентов, коинфицированных HBV и ВИЧ-1 и прекратили прием ЭМТРИВЫ (эмтрицитабина) или ВИРЕАДА (тенофовира ДФ), которые являются компонентами АТРИПЛЫ.

Молочнокислый Ацидоз И Тяжелая Гепатомегалия

Сообщите пациентам, что были зарегистрированы случаи лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая смертельные случаи. Лечение АТРИПЛОЙ следует приостановить у любого пациента, у которого развиваются клинические симптомы, свидетельствующие о лактоацидозе или выраженной гепатотоксичности.

Новое Начало Или Ухудшение Почечной Недостаточности

Информируйте пациентов о том, что сообщалось о нарушении функции почек, включая случаи острой почечной недостаточности и синдрома Фанкони. Посоветуйте пациентам избегать применения АТРИПЛЫ при одновременном или недавнем применении нефротоксического средства (например, высоких доз или нескольких НПВП).

Костные Эффекты Тенофовира ДФ

Сообщите пациентам, что при применении тенофовира ДФ наблюдалось снижение минеральной плотности костной ткани. Посоветуйте пациентам, что мониторинг минеральной плотности костной ткани может проводиться у пациентов, имеющих в анамнезе патологические переломы костей или другие факторы риска остеопороза или потери костной массы.

Инструкции по дозированию

Посоветуйте пациентам принимать АТРИПЛУ перорально натощак и что важно принимать АТРИПЛУ по регулярному графику дозирования , чтобы избежать пропущенных доз.

Симптомы Нервной Системы

• Сообщите пациентам, что симптомы центральной нервной системы (НСС), включая головокружение, бессонницу, нарушение концентрации внимания, сонливость и ненормальные сны, обычно сообщаются в течение первых недель терапии эфавиренц. Дозирование перед сном может улучшить переносимость этих симптомов, которые, вероятно, улучшатся при продолжении терапии.
• Предупреждайте пациентов о возможности аддитивных эффектов, когда АТРИПЛА используется одновременно с алкоголем или психоактивными препаратами.
• Проинструктируйте пациентов, чтобы они, если они испытывают НСС, избегали потенциально опасных задач, таких как вождение или эксплуатация машин.

Психиатрические Симптомы

• Информируйте пациентов о серьезных психиатрических симптомах в том числе тяжелая депрессия, попытки самоубийства, агрессивное поведение, бред, паранойя, психозоподобные симптомы и кататония были зарегистрированы у пациентов получавших эфавиренз.
• Посоветуйте пациентам, что если они испытывают серьезные психиатрические неблагоприятные переживания они должны немедленно обратиться за медицинской оценкой.
• Посоветуйте пациентам сообщать своему врачу о любых психических заболеваниях или злоупотреблении психоактивными веществами в анамнезе.

Сыпь

Сообщите пациентам, что распространенным побочным эффектом является сыпь, и что сыпь обычно проходит без каких-либо изменений в лечении. Однако, поскольку сыпь может быть серьезной, посоветуйте пациентам немедленно связаться со своим врачом, если сыпь возникает.

Потенциал репродуктивного риска

• Проинструктируйте женщин, получающих АТРИПЛУ, избегать беременности. Надежная форма барьерной контрацепции должна всегда следует применять в сочетании с другими методами контрацепции, в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы. Из-за длительного периода полувыведения эфавиренца рекомендуется применять адекватные контрацептивные меры в течение 12 недель после приема препарата. прекращение приема АТРИПЛЫ.
• Посоветуйте женщинам уведомить своего врача, если они становятся беременна или планирует забеременеть во время приема АТРИПЛЫ.
• Информируйте женщин о потенциальном вреде для плода, если АТРИПЛА применяется в течение первого триместра беременности или если пациентка беременеет во время приема этого препарата.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Эфавиренз: Длительные исследования канцерогенности у мышей и крыс проводили с помощью эфавиренза. Мышам давали дозу 0, 25, 75, 150 или 300 мг/кг/сут в течение 2 лет. Частота встречаемости гепатоцеллюлярных аденом и карцином, а также легочных альвеолярных/бронхиолярных аденом была выше фоновой у женщин. У мужчин не наблюдалось увеличения заболеваемости опухолями выше фонового уровня . В исследованиях, в которых крысам вводили эфавиренз в дозах 0, 25, 50 или 100 мг/кг/сут в течение 2 лет, не наблюдалось увеличения частоты опухолей выше фонового уровня. Системное воздействие (основанное на AUCs) у мышей составляло приблизительно 1.в 7 раз больше, чем у людей, получающих дозу 600 мг/сут. Воздействие на крыс было ниже, чем на людей. Механизм канцерогенного потенциала неизвестен. Однако в генетических токсикологических анализах эфавиренц не показал никаких признаков мутагенной или кластогенной активности в батарее искусственный и в естественных условиях исследования. Они включали анализ бактериальных мутаций в S. typhimurium и E. coli, анализ мутаций млекопитающих в клетках яичников китайского хомяка , анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека или Клетки яичников китайского хомяка и в естественных условиях анализ микроядер костного мозга мыши . Учитывая отсутствие генотоксической активности эфавиренза, актуальность для человека новообразований у мышей, получавших эфавиренз, неизвестна.

Эфавиренц не ухудшал спаривание или фертильность самцов или самок крыс и не влиял на сперму обработанных самцов крыс. Репродуктивные показатели потомства, рожденного от самок крыс, получавших эфавиренц, не были затронуты. В результате быстрого клиренса эфавиренца у крыс системные лекарственные воздействия, достигнутые в этих исследованиях, были эквивалентны или ниже тех, которые были достигнуты у людей при применении терапевтических доз эфавиренца.

Эмтрицитабин: В долгосрочной канцерогенность исследования эмтрицитабин, ни наркотиков, связанных с увеличением частоты случаев опухоли были нашли у мышей при дозах до 750 мг/кг/сутки (26 раз человеческий системного воздействия на терапевтическую дозу 200 мг/сут) и у крыс при дозах до 600 мг/сут (в 31 раз человеческий системного воздействия на терапевтическую дозу).

Эмтрицитабин не был генотоксичен ни в бактериальном тесте с обратной мутацией (тест Эймса), ни в анализе мышиной лимфомы или мышиного микроядра.

Эмтрицитабин не влиял на фертильность у самцов крыс примерно в 140 раз или у самцов и самок мышей примерно в 60 раз выше экспозиции (AUC), чем у людей при рекомендуемой суточной дозе 200 мг. Фертильность была нормальной у потомства мышей, подвергавшихся ежедневному воздействию от рождения (in utero) до половой зрелости при ежедневном воздействии (AUC) примерно в 60 раз выше, чем у человека при рекомендуемой суточной дозе 200 мг.

Тенофовир ДФ: Длительные пероральные исследования канцерогенности тенофовира ДФ у мышей и крыс проводились при облучении примерно в 16 раз (мыши) и в 5 раз (крысы) выше, чем у людей в терапевтической дозе при ВИЧ-1 инфекции. При высокой дозе у самок мышей аденомы печени увеличивались при воздействии в 16 раз больше, чем у людей. У крыс исследование было отрицательным на канцерогенные находки при облучении до 5 раз превышающем наблюдаемое у человека при терапевтической дозе.

Тенофовир ДФ был мутагенным в искусственный анализ лимфомы мыши и отрицательный результат в искусственный тест на бактериальную мутагенность (тест Эймса). В в в естественных условиях мышиный микроядерный анализ показал, что тенофовир DF был отрицательным при введении самцам мышей.

При введении тенофовира ДФ самцам крыс в дозе, эквивалентной 10-кратной человеческой дозе, основанной на сравнении площади поверхности тела , в течение 28 дней до спаривания и самкам крыс в течение 15 дней до спаривания в течение 7-го дня беременности не наблюдалось никакого влияния на фертильность, спариваемость или раннее эмбриональное развитие . Однако у самок крыс наблюдалось изменение эстрального цикла.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория Д

Антиретровирусная беременность Реестр

Для контроля за результатами деятельности плода беременные женщины, антиретровирусный реестра беременности установлено не было. Врачам рекомендуется регистрировать пациенток, которые забеременеют, по телефону (800) 258-4263.

Эфавиренз: По состоянию на июль 2010 года Антиретровирусный регистр беременности получил проспективные сообщения о 792 случаях беременности. беременности, подвергшиеся воздействию схем, содержащих эфавиренз, почти все из которых были подвержены воздействию в первом триместре (718 беременностей). Врожденные дефекты имели место у 17 из 604 живорождений (воздействие в первом триместре) и у 2 из 69 живорождений (воздействие во втором/третьем триместре). Одним из этих проспективно зарегистрированных дефектов с экспозицией в первом триместре был дефект нервной трубки. Проспективно сообщалось также об одном случае анофтальма при воздействии эфавиренца в первом триместре беременности, однако этот случай включал тяжелые косые лицевые расщелины и околоплодные воды, что является известной ассоциацией с анофтальмом. Было получено шесть ретроспективных сообщений о находках, согласующихся с дефектами нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Все матери подвергались воздействию эфавиренз-содержащих схем в первом триместре беременности. Хотя причинно-следственная связь этих событий с применением эфавиренца не установлена, аналогичные дефекты наблюдались и в доклинических исследованиях эфавиренца

Данные о животных

Влияние эфавиренза на эмбрионально-фетальное развитие было изучено у трех неклинических видов (обезьян cynomolgus, крыс и кроликов). У обезьян эфавиренз 60 мг/кг/сут вводили беременным самкам на протяжении всей беременности (с 20 по 150 день беременности). Материнское системное лекарственное воздействие (AUC) составило 1.3-кратное воздействие на человека в рекомендуемой клинической дозе (600 мг/сут) при концентрации препарата в пуповинной вене плода приблизительно 0.в 7 раз больше материнских ценностей. Три плода из 20 плодов/младенцев имели один или несколько пороков развития, не было никаких пороков развития плода или младенцев от матерей, получавших плацебо. Пороки развития, которые произошли у этих трех плодов обезьян, включали анэнцефалию и односторонний анофтальм у одного плода, микрофтальмию у второго и расщелину неба у третьего. Для этого исследования не было установлено NOAEL (никакого наблюдаемого уровня неблагоприятного эффекта) , поскольку оценивалась только одна доза. У крыс эфавиренз вводили либо в период органогенеза (с 7 по 18 день беременности), либо с 7 по 21 день лактации в дозе 50, 100 или 200 мг/кг/сут.. Введение крысам 200 мг/кг/сут было связано с увеличением частоты ранних резорбций, а дозы 100 мг/кг/сут и выше были связаны с ранней неонатальной смертностью. AUC при NOAEL (50 мг/кг/сут) в этом исследовании на крысах составила 0.в 1 раз больше, чем у людей в рекомендуемой клинической дозе. Концентрация препарата в молоке на 10-й день лактации была примерно в 8 раз выше, чем в материнской плазме. У беременных кроликов эфавиренз не был ни эмбрионально летальным, ни тератогенным при введении в дозах 25, 50 и 75 мг/кг/сут в течение периода органогенеза (с 6 по 18 день беременности). AUC при NOAEL (75 мг/кг/сут) у кроликов составила 0.в 4 раза больше, чем у людей в рекомендуемой клинической дозе

Кормящие Матери

Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют матерям, инфицированным ВИЧ-1, не кормить грудью своих детей, чтобы избежать риска послеродовой передачи ВИЧ-1. Исследования на людях показали, что эфавиренз, тенофовир и эмтрицитабин выделяются с человеческим молоком. Поскольку риски низкого уровня воздействия эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на младенцев неизвестны, а также из-за потенциальной передачи ВИЧ-1, матери должны быть проинструктированы не кормить грудью, если они получают АТРИПЛУ.

Эмтрицитабин

Образцы грудного молока, полученные от пяти ВИЧ-инфицированных матерей, показывают, что эмтрицитабин секретируется в человеческом молоке. Грудные дети, матери которых получают лечение эмтрицитабином, могут подвергаться риску развития вирусной резистентности к эмтрицитабину. Другие связанные с эмтрицитабином риски у младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получающих лечение эмтрицитабином , неизвестны.

Тенофовир ДФ

Образцы грудного молока, полученные от пяти ВИЧ-инфицированных матерей, показывают, что тенофовир секретируется в человеческом молоке. Риски, связанные с тенофовиром, включая риск вирусной резистентности к тенофовиру, у младенцев , находящихся на грудном вскармливании у матерей, получающих тенофовир дизопроксил фумарат , неизвестны.

Педиатрическое применение

АТРИПЛА следует назначать только педиатрическим пациентам 12 лет и старше с массой тела более или равной 40 кг (более или равной 88 фунтам). Поскольку АТРИПЛА представляет собой комбинированную таблетку с фиксированной дозой, коррекция дозы, рекомендованная для педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет для каждого отдельного компонента, не может быть произведена с помощью АТРИПЛЫ.

Гериатрические Использования

Клинические испытания эфавиренза, эмтрицитабина или тенофовира DF не включал в себя достаточный

Концентрация Эфавиренза в плазме крови может изменяться под действием субстратов, ингибиторов или индукторов CYP3A. Аналогичным образом эфавиренз может изменять концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизируемых CYP3A или CYP2B6. Наиболее заметным эффектом эфавиренца в стационарном состоянии является индукция CYP3A и CYP2B6.

Беременность Категория Д

Антиретровирусная беременность Реестр

Для контроля за результатами деятельности плода беременные женщины, антиретровирусный реестра беременности установлено не было. Врачам рекомендуется регистрировать пациенток, которые забеременеют, по телефону (800) 258-4263.

Эфавиренз: По состоянию на июль 2010 года Антиретровирусный регистр беременности получил проспективные сообщения о 792 случаях беременности. беременности, подвергшиеся воздействию эфавиренз-содержащих схем, почти все из которых были подвержены воздействию в первом триместре (718 беременностей). Врожденные дефекты имели место у 17 из 604 живорождений (воздействие в первом триместре) и у 2 из 69 живорождений (воздействие во втором/третьем триместре). Одним из этих проспективно зарегистрированных дефектов с экспозицией в первом триместре был дефект нервной трубки. Проспективно сообщалось также об одном случае анофтальма при воздействии эфавиренца в первом триместре беременности, однако этот случай включал тяжелые косые лицевые расщелины и околоплодные воды, что является известной ассоциацией с анофтальмом. Было получено шесть ретроспективных сообщений о находках, согласующихся с дефектами нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Все матери подвергались воздействию эфавиренз-содержащих схем в первом триместре беременности. Хотя причинно-следственная связь этих событий с применением эфавиренца не установлена, аналогичные дефекты наблюдались и в доклинических исследованиях эфавиренца

Данные о животных

Влияние эфавиренза на эмбрионально-фетальное развитие было изучено у трех неклинических видов (обезьян cynomolgus, крыс и кроликов). У обезьян эфавиренз 60 мг/кг/сут вводили беременным самкам на протяжении всей беременности (с 20 по 150 день беременности). Материнское системное лекарственное воздействие (AUC) составило 1.3-кратное воздействие на человека в рекомендуемой клинической дозе (600 мг/сут) при концентрации препарата в пуповинной вене плода приблизительно 0.в 7 раз больше материнских ценностей. Три плода из 20 плодов/младенцев имели один или несколько пороков развития, не было никаких пороков развития плода или младенцев от матерей, получавших плацебо. Пороки развития, которые произошли у этих трех плодов обезьян, включали анэнцефалию и односторонний анофтальм у одного плода, микрофтальмию у второго и расщелину неба у третьего. Для этого исследования не было установлено NOAEL (никакого наблюдаемого уровня неблагоприятного эффекта) , поскольку оценивалась только одна доза. У крыс эфавиренз вводили либо в период органогенеза (с 7 по 18 день беременности), либо с 7 по 21 день лактации в дозе 50, 100 или 200 мг/кг/сут.. Введение крысам 200 мг/кг/сут было связано с увеличением частоты ранних резорбций, а дозы 100 мг/кг/сут и выше были связаны с ранней неонатальной смертностью. AUC при NOAEL (50 мг/кг/сут) в этом исследовании на крысах составила 0.в 1 раз больше, чем у людей в рекомендуемой клинической дозе. Концентрация препарата в молоке на 10-й день лактации была примерно в 8 раз выше, чем в материнской плазме. У беременных кроликов эфавиренз не был ни эмбрионально летальным, ни тератогенным при введении в дозах 25, 50 и 75 мг/кг/сут в течение периода органогенеза (с 6 по 18 день беременности). AUC при NOAEL (75 мг/кг/сут) у кроликов составила 0.в 4 раза больше, чем у людей в рекомендуемой клинической дозе

Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах маркировки:

• Тяжелые острые обострения гепатита В у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и HBV.
• Сыпь.
• Гепатотоксичность.
• Психиатрические Симптомы.
• Симптомы Нервной Системы.
• Новое начало или Ухудшение почечной недостаточности.
• Эмбрионально-фетальная токсичность.
• Потеря костной массы и дефекты минерализации.
• Судороги.
• Молочнокислый ацидоз/Тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
• Синдром восстановления иммунитета.
• Перераспределение жира.

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Клинические Испытания У Взрослых Испытуемых

Исследование 934 была открытой этикеткой активно-контролируемом исследовании, в котором 511 антиретровирусной-верх наивности испытуемые получали либо КДК ИВС назначают в комбинации с ЭТС (П=257) или зидовудин (АЗТ)/ламивудин (3tc) назначают в комбинации с ЭТС-я (n=254).

Наиболее распространенные побочные реакции (частота которых превышает или равна 10%, любой степени тяжести), встречающиеся в исследовании 934, включают диарею, тошноту, усталость, головную боль, головокружение, депрессию, бессонницу, ненормальные сны и сыпь. Побочные реакции, наблюдаемые при Исследование 934 в целом соответствовало тем, которые наблюдались в предыдущих испытаниях отдельных компонентов (таблица 1).

Таблица 1 Отдельные Побочные реакции^один (2-4 классы) Сообщалось в ≥5% случаев в любом из Них. Группа лечения в исследовании 934 (0-144 недели)

В исследовании 073 субъекты со стабильным вирусологическим подавлением на антиретровирусной терапии и отсутствием в анамнезе вирусологической недостаточности были рандомизированы для получения АТРИПЛЫ или сохранения их базового режима. Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании 073, в целом соответствовали тем, которые наблюдались в исследовании 934, а также тем, которые наблюдались при применении отдельных компонентов АТРИПЛЫ в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Эфавиренз, эмтрицитабин или Тенофовир

В дополнение к побочным реакциям в исследовании 934 и исследовании 073 в клинических испытаниях ЭФВ, ФТК или ТДФ в комбинации с другими антиретровирусными препаратами наблюдались следующие побочные реакции.

Эфавиренз

Наиболее значимыми побочными реакциями , наблюдавшимися у пациентов , получавших ЭФВ, были симптомы нервной системы, психические симптомы и сыпь.

Отдельные побочные реакции средней и тяжелой интенсивности, наблюдавшиеся у более чем 2% пациентов, получавших ЭФВ, в двух контролируемых клинических испытаниях включали боль, нарушение концентрации внимания, ненормальные сны, сонливость, анорексию, диспепсию, боль в животе, нервозность и зуд.

Сообщалось также о панкреатите, хотя причинно-следственная связь с ЭФВ не была установлена. Бессимптомное повышение уровня амилазы в сыворотке крови наблюдалось у значительно большего числа пациентов, получавших ЭФВ 600 мг, чем у контрольных пациентов.

Обесцвечивание кожи сообщалось с более высокой частотой среди пациентов, получавших ФТК, оно проявлялось гиперпигментацией на ладонях и/или подошвах и , как правило, было мягким и бессимптомным. Механизм и клиническое значение неизвестны.

Клинические Испытания В Педиатрии

Эфавиренз

Оценка побочных реакций основана на трех педиатрических клинических исследованиях в 182 ВИЧ-1 инфицированных педиатрических субъекта, получавших ЭФВ в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение медианы 123 недель. Тип и частота побочных реакций в трех исследованиях были в целом похожи на взрослых испытуемых с исключения увеличения уровня распространенности сыпи, о котором сообщалось в 32% (59/182) детской предметам, по сравнению с 26% взрослых людей, и более высокую частоту класс 3 или 4 сыпи сообщалось у 3% (6/182) педиатрических дисциплин по сравнению с 0,9% взрослого населения.

Эмтрицитабин

В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось у взрослых, анемия и гиперпигментация наблюдались у 7% и 32% соответственно детей, получавших лечение ФТК в более крупном из двух открытых неконтролируемых педиатрических исследований (N=116).

Тенофовир ДФ

В педиатрическом клиническом исследовании, проведенном у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет , побочные реакции, наблюдавшиеся у детей, получавших лечение ТДФ (N=81), соответствовали тем, которые наблюдались в клинических испытаниях ТДФ у взрослых .

Отклонения Лабораторных Показателей

Эфавиренз, Эмтрицитабин и Тенофовир DF

Лабораторные аномалии, наблюдавшиеся в исследовании 934, в целом соответствовали тем, которые наблюдались в предыдущих исследованиях (таблица 2).

Таблица 2 Значимые лабораторные аномалии, отмеченные у ≥1% испытуемых в обоих случаях Группа лечения в исследовании 934 (0-144 недели)

Лабораторные аномалии, наблюдавшиеся в исследовании 073, в целом соответствовали таковым в Исследование 934.

Печеночные события

В исследовании 934, 19 пациентов, лечившихся ЭТС, КДК, и ИВС и 20 пациентов, получавших ЭФВ и фиксированную дозу зидовудина/ламивудина, были положительными по поверхностному антигену гепатита В или антителу к гепатиту С. Среди этих коинфицированных субъектов один субъект (1/19) в группе EFV, FTC и TDF имел повышение уровня трансаминаз более чем в пять раз в течение 144 недель. В группе с фиксированной дозой зидовудина/ламивудина у двух испытуемых (2/20) наблюдалось повышение уровня трансаминаз более чем в пять раз в течение 144 недель. Нет ВГВ и/или ВГС коинфицированных тему прекращено судебной в связи с заболеваниями гепатобилиарной системы.

Опыт Постмаркетингового Применения

Следующие побочные реакции были выявлены при постадаптивном применении ЭФВ, ФТК или ТДФ. Поскольку постмаркетинговые реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Эфавиренз

Сердечные расстройства

Учащенное сердцебиение

Нарушения слуха и лабиринта

Шум в ушах, головокружение

Эндокринные расстройства

Гинекомастия

Заболевания Глаз

Необычное видение

Желудочно-кишечные расстройства

Запор, нарушение всасывания

Общие расстройства и Условия места введения

Астения

Гепатобилиарные нарушения

Повышение уровня печеночных ферментов, печеночная недостаточность, гепатит

Нарушения Иммунной Системы

Аллергические реакции

Нарушения обмена веществ и питания

Перераспределение/накопление жира в организме , гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия

Нарушения опорно-двигательного аппарата и Соединительной ткани

Артралгия, миалгия, миопатия

Расстройства Нервной Системы

Нарушение координации, атаксия, нарушения мозжечковой координации и равновесия, судороги, гипестезия, парестезия, невропатия, тремор

Психические расстройства

Агрессивные реакции, возбуждение, бред, эмоциональная лабильность, мания, невроз, паранойя, психоз, суицид, кататония

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Одышка

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Покраснение, мультиформная эритема, фотоаллергический дерматит, синдром Стивенса-Джонсона

Эмтрицитабин

Никаких постмаркетинговых побочных реакций для включения в этот раздел выявлено не было.

Тенофовир ДФ

Нарушения Иммунной Системы

Аллергические реакции, включая ангионевротический отек

Нарушения обмена веществ и питания

Лактоацидоз, гипокалиемия, гипофосфатемия

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Одышка

Желудочно-кишечные расстройства

Панкреатит, повышенная амилаза, боль в животе

Гепатобилиарные нарушения

Стеатоз печени, гепатит, повышение уровня печеночных ферментов (чаще всего АСТ, АЛТ, гамма-ГТ)

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Сыпь

Нарушения опорно-двигательного аппарата и Соединительной ткани

Рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях и может способствовать переломам), мышечная слабость, миопатия

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый канальцевый некроз, синдром Фанкони, проксимальная почечная тубулопатия, интерстициальный нефрит (включая острые случаи), нефрогенный несахарный диабет, почечная недостаточность, повышение креатинина, протеинурия, полиурия

Общие расстройства и Условия места введения

Астения

Вследствие проксимальной почечной тубулопатии могут возникать следующие побочные реакции, перечисленные выше под заголовками систем организма : рабдомиолиз, остеомаляция, гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия, гипофосфатемия.

Если возникает передозировка, пациент должен находиться под наблюдением на предмет наличия признаков токсичности и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение. Введение активированного угля может быть использовано для облегчения удаления неабсорбированного ЭФВ. Гемодиализ может удалить как FTC, так и TDF (см. подробную информацию ниже), но вряд ли значительно удалит EFV из крови.

Эфавиренз

Некоторые пациенты, случайно принимавшие 600 мг два раза в день, сообщали об усилении симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные сокращения мышц.

Эмтрицитабин

Лечение гемодиализом удаляет примерно 30% дозы ФТК в течение 3-часового периода диализа, начинающегося в течение 1,5 часов после введения ФТК (скорость кровотока 400 мл/мин и скорость потока диализата 600 мл/мин). Неизвестно , можно ли удалить ФТК с помощью перитонеального диализа.

Тенофовир ДФ

Тенофовир эффективно удаляется гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 54%. После однократного приема ТДФ в дозе 300 мг 4-часовой сеанс гемодиализа удалил примерно 10% введенной дозы тенофовира.

Электрофизиология сердца

Эфавиренз

Влияние ЭФВ на интервал QTc оценивали в открытом, положительном и плацебо-контролируемом, фиксированном однократном последовательном 3-периодном, 3-лечебном кроссовере Исследование QT у 58 здоровых испытуемых, обогащенных полиморфизмами CYP2B6. Средний Cmax EFV у пациентов с CYP2B6 *6/*6 генотип после введения 600 мг суточной дозы в течение 14 дней составил 2.25-кратное среднее значение Cmax наблюдалось у пациентов с CYP2B6 *1/*1 генотип. Наблюдалась положительная связь между концентрацией ЭФВ и пролонгацией QTc. На основе концентрации-отношение интервала Qtс среднее Пролонгация QTc и ее верхняя граница 90% доверительного интервала равны 8.7 мс и 11.3 мсек у испытуемых с CYP2B6*6/*6 генотип после введения 600 мг суточной дозы в течение 14 дней

АТРИПЛА

Одна таблетка АТРИПЛА биоэквивалентна одной таблетке Сустива (600 мг) плюс одна таблетка ЭМТРИВА^® капсула (200 мг) плюс один ВИРЕАД^® таблетка (300 мг) после однократного введения здоровым субъектам натощак (N=45).

Эфавиренз

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов время достижения пиковой концентрации в плазме крови составляло примерно 3-5 часов, а стационарная концентрация в плазме крови достигалась через 6-10 дней. У 35 ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших ЭФВ 600 мг один раз в день, установился устойчивый Cmax составил 12,9 ± 3,7 мкм (среднее значение ± SD), Cmin-5,6 ± 3,2 мкм, AUC-184 ± 73 мкм·час. ЭФВ высоко связывается (примерно 99,5–99,75%) с белками плазмы крови человека, преимущественно с альбумином. После введения 14С-меченого ЭФВ 14-34% дозы выводилось с мочой (в основном в виде метаболитов) и 16-61% - с калом (в основном в виде исходного препарата). Искусственный исследования показывают, что CYP3A и CYP2B6 являются основными изозимами, ответственными за метаболизм ЭФВ. Было показано, что ЭФВ индуцирует ферменты CYP, что приводит к индукции его собственного метаболизма. ЭФВ имеет терминальный период полувыведения 52-76 часов после однократных доз и 40-55 часов после многократных доз.

Эмтрицитабин

После перорального приема ФТК быстро всасывается, причем пиковая концентрация в плазме крови наступает через 1-2 часа после приема. После многократного перорального приема администрация КДК до 20 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, стационарных плазменных Смах КДК составил 1,8 ± 0,7 мкг/мл (среднее значение ± SD) , а AUC в течение 24-часового интервала дозирования составила 10,0 ± 3,1 мкг•ч/мл. Средняя стационарная концентрация в плазме крови через 24 часа после приема препарата составила 0,09 мкг/мл. Средняя абсолютная биодоступность ФТК составила 93%. Менее 4% FTC связывается с белками плазмы крови человека искусственный, и связывание не зависит от концентрации в диапазоне 0,02−200 мкг/мл. После введения радиоактивно меченого ФТК примерно 86% выводится с мочой, а 13% - в виде метаболитов. Метаболиты FTC включают диастереомеры 3'-сульфоксида и их конъюгат глюкуроновой кислоты. ФТК устраняется сочетанием клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом у взрослых с нормальной функцией почек 213 ± 89 мЛ/мин (среднее значение ± SD). После однократного приема внутрь период полувыведения FTC в плазме составляет примерно 10 часов.

Тенофовир ДФ

После перорального приема однократной дозы 300 мг ТДЛ к ВИЧ-1 инфицированные предметы в голодном состоянии, максимальная концентрация в сыворотке (Смах) были достигнутый в ± 1.0 были 0.4 часов (среднее ± SD) и Смах и значения AUC были 296 ± 90 нг/мл и 2287 ± 685 НГ•час/мл, соответственно. Пероральная биодоступность тенофовира из ТДФ у испытуемых натощак составляет примерно 25%. Менее 0,7% тенофовира связывается с человеком. белки плазмы искусственный, и связывание не зависит от концентрации в диапазоне 0,01–25 мкг/мл. Примерно 70-80% внутривенной дозы тенофовира выводится в неизмененном виде с мочой. Тенофовир выводится комбинацией клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, при этом почечный клиренс у взрослых с нормальной функцией почек составляет 243 ± 33 мЛ/мин (среднее значение ± SD). После однократного приема внутрь период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 17 часов.

Влияние пищи на всасывание пероральных

АТРИПЛА не оценивалась в присутствии пищи. Прием таблеток ЭФВ с высокожирной пищей увеличивал средние значения AUC и Cmax ЭФВ на 28% и 79% соответственно по сравнению с приемом натощак. По сравнению с приемом натощак дозировка ТДФ и ФТК в сочетании с высокожирной или легкой пищей увеличивала средние AUC и Cmax тенофовира на 35% и 15% соответственно, не влияя на экспозицию ФТК.

-

Июль 2018 года

-