Assolid

Ассолид

Флунисолид

Ингаляционный аэрозоль Ассолид показан для поддерживающего лечения бронхиальной астмы в качестве профилактической терапии у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше. Ингаляционный аэрозоль Ассолид также показан пациентам с астмой, нуждающимся в пероральной терапии кортикостероидами, где добавление ингаляционного аэрозоля Ассолид может уменьшить или устранить потребность в пероральных кортикостероидах.

Важные ограничения использования

Ингаляционный аэрозоль Ассолид не показан для купирования острого бронхоспазма.

Ингаляционный аэрозоль Ассолид не показан детям в возрасте до 6 лет.

Ингаляционный аэрозоль Ассолид следует вводить перорально ингаляционным путем у пациентов с астмой в возрасте 6 лет и старше. Этот продукт содержит встроенную прокладку. Не используйте с какими-либо внешними прокладками или устройствами удерживающей камеры. Проинструктируйте пациентов подготовить ингалятор к использованию, вытянув встроенный фиолетовый привод из серой прокладки и защелкнув его в форме буквы “L” перед использованием. Педиатрические пациенты должны вводить этот продукт под наблюдением взрослых.

Начало и степень облегчения симптомов при пероральном ингаляционном приеме кортикостероидов обычно проявляются в течение 2-4 недель после начала лечения и варьируют у отдельных пациентов. Время улучшения контроля астмы не оценивалось в клинических исследованиях с использованием ингаляционного аэрозоля Ассолид. Для пациентов, которые не реагируют адекватно на начальную дозу после 3-4 недель терапии, более высокие дозы могут обеспечить дополнительный контроль астмы. Безопасность и эффективность ингаляционного аэрозоля Ассолида при введении сверх рекомендуемых доз не установлены.

Рекомендуемая начальная дозировка и максимальная рекомендуемая дозировка ингаляционного аэрозоля Ассолид приведены в таблице 1.

Таблица 1: Рекомендуемые дозы ингаляционного аэрозоля Ассолид
Примечание: У всех пациентов желательно титровать до самой низкой эффективной дозы после достижения стабильности астмы.

Ингаляционный аэрозоль Ассолид противопоказан при следующих состояниях:

Первичное лечение астматического статуса или других острых эпизодов астмы, когда требуются интенсивные меры.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Местные Инфекции

В клинических исследованиях флунизолида локализованные инфекции Candida albicans или Aspergillus niger возникали во рту и глотке, а иногда и в гортани. Если развивается кандидоз ротоглотки, лечение следует проводить соответствующей местной или системной (то есть пероральной) противогрибковой терапией, продолжая при этом ингаляционную аэрозольную терапию Ассолидом, но иногда терапию ингаляционным аэрозолем Ассолидом может потребоваться временно прервать под тщательным медицинским наблюдением. Рекомендуется полоскать рот после ингаляции..

Острые эпизоды астмы

Ингаляционный аэрозоль Ассолид не является бронходилататором и не показан для быстрого купирования бронхоспазма. Проинструктируйте пациентов немедленно обращаться к своему врачу, когда во время курса лечения ингаляционным аэрозолем Ассолид возникают эпизоды астмы, не реагирующие на бронходилататоры. Во время таких эпизодов пациентам может потребоваться терапия системными кортикостероидами.

Иммуносупрессия

Пациенты, которые используют препараты, подавляющие иммунную систему, более восприимчивы к инфекциям, чем здоровые люди. Ветряная оспа и корь, например, могут иметь более серьезное или даже смертельное течение у невосприимчивых детей или взрослых, принимающих кортикостероиды. У таких детей или взрослых, которые не имели этих заболеваний или не были должным образом иммунизированы, следует проявлять особую осторожность, чтобы избежать воздействия. Как доза, путь и продолжительность введения кортикостероидов влияют на риск развития диссеминированной инфекции, неизвестно. Вклад основного заболевания и предшествующего лечения кортикостероидами в риск также неизвестен. Если пациент подвержен ветряной оспе, может быть показана профилактика с помощью иммуноглобулина ветряной оспы (VZIG).. Если пациент находится в одном помещении с больным, с профилактической пула внутримышечном введении иммуноглобулина (ИГ) могут быть указаны. (См. соответствующая упаковка содержит полную информацию о предписаниях VZIG и IG.) При развитии ветряной оспы может быть рассмотрено лечение противовирусными препаратами.

Из-за потенциального обострения инфекций следует с осторожностью применять ингаляционные кортикостероиды у пациентов с нелеченной активной или неподвижной туберкулезной инфекцией дыхательных путей, нелеченными системными грибковыми, бактериальными, паразитарными или вирусными инфекциями или глазным простым герпесом.

Переход от системных кортикостероидов

Особая осторожность необходима пациентам, которые переводятся с системно активных кортикостероидов на ингаляционный аэрозоль Ассолид, поскольку у пациентов с астмой во время и после перевода с системных кортикостероидов на менее системно доступные ингаляционные кортикостероиды имели место случаи смерти из-за недостаточности надпочечников. После отмены системных кортикостероидов требуется несколько месяцев для восстановления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой функции (ГПА).

Пациенты, которые ранее поддерживались на 20 мг или более в день преднизона (или его эквивалента), могут быть наиболее восприимчивы, особенно когда их системные кортикостероиды были почти полностью отменены. В течение этого периода подавления ГПА у пациентов могут проявляться признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности при травме, хирургическом вмешательстве или инфекциях (особенно гастроэнтерите) или других состояниях, связанных с тяжелой потерей электролитов. Хотя ингаляционный аэрозоль Ассолид может обеспечить контроль астматических симптомов во время этих эпизодов, в рекомендуемых дозах он поставляет меньше физиологических количеств глюкокортикоида (кортизола) системно и НЕ обеспечивает минералокортикоидной активности, необходимой для преодоления этих чрезвычайных ситуаций

В периоды стресса или тяжелого астматического приступа пациенты, которые были отменены от системных кортикостероидов, должны быть проинструктированы немедленно возобновить системные стероиды и обратиться к своему врачу за дальнейшими инструкциями. Проинструктируйте этих пациентов иметь при себе предупреждающую карточку, указывающую, что они могут нуждаться в дополнительных системных стероидах в периоды стресса или тяжелого приступа астмы.

Отучайте пациентов, нуждающихся в пероральных кортикостероидах, медленно от системного применения кортикостероидов после перехода на ингаляционный аэрозоль Ассолид. Снижение преднизолона может быть достигнуто путем снижения суточной дозы преднизолона на 2,5 мг/сут еженедельно или утренней пиковой скорости выдоха (AM PEF)), применения бета-агонистов и симптомов астмы следует тщательно контролировать во время отмены пероральных кортикостероидов. В дополнение к мониторингу признаков и симптомов астмы, наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности, таких как усталость, вялость, слабость, тошнота и рвота, а также гипотензия.

Перевод пациентов с системной кортикостероидной терапии на ингаляционный аэрозоль Ассолид может выявить аллергические состояния, ранее подавленные системной кортикостероидной терапией, например ринит, конъюнктивит, экзему, артрит и эозинофильные состояния.

Во время отмены пероральных кортикостероидов некоторые пациенты могут испытывать симптомы системно активной отмены кортикостероидов, например, боль в суставах или мышцах, усталость и депрессию, несмотря на поддержание или даже улучшение дыхательной функции.

Гиперкортицизм и подавление надпочечников

У чувствительных пациентов флунизолид может позволить контролировать астматические симптомы с меньшим подавлением функции оси ГПА, чем терапевтически эквивалентные пероральные дозы преднизолона. Поскольку флунизолид всасывается в кровоток и может быть системно активным, благотворное влияние ингаляционного аэрозоля Ассолида на минимизацию или предотвращение дисфункции оси ГПА можно ожидать только при условии, что рекомендуемые дозы не превышены и отдельные пациенты титруются до самой низкой эффективной дозы.. Поскольку существует индивидуальная чувствительность к воздействию на выработку кортизола, врачи должны учитывать эту информацию при назначении ингаляционного аэрозоля Ассолид

Из-за возможности системной абсорбции ингаляционных кортикостероидов внимательно наблюдайте за пациентами, получающими ингаляционный аэрозоль Ассолид, на предмет любых признаков системного действия кортикостероидов. Особую осторожность следует проявлять при наблюдении за пациентами после операции или в периоды стресса для выявления признаков неадекватной реакции надпочечников.

Возможно, что системные эффекты кортикостероидов, такие как гиперкортицизм и подавление надпочечников, могут проявляться у небольшого числа пациентов, особенно при более высоких дозах. Если такие изменения происходят, дозу ингаляционного аэрозоля Ассолида уменьшают медленно, в соответствии с принятыми процедурами для лечения симптомов астмы и для уменьшения системных кортикостероидов.

Снижение минеральной плотности костной ткани

Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) наблюдалось при длительном применении препаратов, содержащих ингаляционные кортикостероиды, включая флунизолид. Клиническое значение небольших изменений МПКТ в отношении отдаленных исходов неизвестно. Наблюдайте за пациентами с основными факторами риска снижения минерального содержания костной ткани, такими как длительная иммобилизация, семейный анамнез остеопороза, постменопаузальный статус, употребление табака, пожилой возраст, плохое питание или хроническое употребление препаратов, которые могут уменьшить костную массу (например, противосудорожные препараты и кортикостероиды), и лечите их с соблюдением установленных стандартов ухода.

Влияние на рост

Перорально ингаляционные кортикостероиды, включая флунизолид, могут вызывать снижение скорости роста при введении педиатрическим пациентам. Следить за ростом детей и подростков, получающих ингаляционный аэрозоль Ассолид. Чтобы свести к минимуму системные эффекты перорально ингаляционных кортикостероидов, включая ингаляционный аэрозоль Ассолид, каждый пациент титрует свою самую низкую эффективную дозу.

Глаукома и катаракта

Глаукома, повышенное внутриглазное давление и катаракта были зарегистрированы у пациентов после длительного приема ингаляционных кортикостероидов, включая флунизолид. Внимательно наблюдайте за пациентами, особенно за пациентами с изменением зрения или с повышенным внутриглазным давлением в анамнезе, глаукомой или катарактой.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и в случае с другими ингаляционными препаратами от астмы, бронхоспазм может возникать с немедленным усилением хрипов после приема препарата. Если после приема ингаляционного аэрозоля Ассолида возникает бронхоспазм, немедленно лечите его быстродействующим ингаляционным бронходилататором. Немедленно прекратите лечение ингаляционным аэрозолем Ассолид и назначьте альтернативную терапию.

Информация о Консультировании Пациентов

Видеть Одобренная FDA для пациентов маркировка (Информация о пациентах и инструкции по применению).

Кандидоз полости рта

Посоветуйте пациентам, чтобы локализованные грибковые инфекции возникали во рту и глотке у некоторых пациентов. Если развивается кандидоз ротоглотки, лечение следует проводить соответствующей местной или системной (то есть пероральной) противогрибковой терапией, продолжая при этом ингаляционную аэрозольную терапию Ассолидом, но иногда терапию ингаляционным аэрозолем Ассолидом может потребоваться временно прервать под тщательным медицинским наблюдением. Рекомендуется полоскать рот после ингаляции.

Астматический статус и Острые симптомы астмы

Сообщите пациентам, что ингаляционный аэрозоль Ассолид не является бронходилататором и не предназначен для лечения астматического статуса или облегчения острых симптомов астмы. Лечите острые симптомы астмы с помощью ингаляционного бета-2-агониста короткого действия, такого как альбутерол. Проинструктируйте пациентов немедленно обращаться к своим врачам, если у них наблюдается ухудшение состояния астмы.

Иммуносупрессия

Предупредите пациентов, которые находятся на иммунодепрессантных дозах ингаляционного аэрозоля Ассолида, чтобы избежать воздействия ветряной оспы или кори, и, если они подвергаются воздействию, немедленно проконсультируйтесь со своим врачом. Информируйте пациентов о возможном обострении существующих туберкулезных, грибковых, бактериальных, вирусных или паразитарных инфекций или глазного простого герпеса.

Гиперкортицизм и подавление надпочечников

Посоветуйте пациентам, что ингаляционный аэрозоль Ассолида может вызвать системные кортикостероидные эффекты гиперкортицизма и подавления надпочечников. Кроме того, проинструктируйте пациентов, что смерть из-за недостаточности надпочечников произошла во время и после перевода с системных кортикостероидов. Пациенты медленно переходят с системных кортикостероидов на ингаляционный аэрозоль Ассолид.

Снижение минеральной плотности костной ткани

Посоветуйте пациентам с повышенным риском снижения МПКТ, что применение кортикостероидов может представлять дополнительный риск. Наблюдайте за пациентами и, при необходимости, лечите их от этого состояния.

Снижение Скорости Роста

Сообщите пациентам, что перорально ингаляционные кортикостероиды, включая ингаляционный аэрозоль Ассолид, могут вызывать снижение скорости роста при введении педиатрическим пациентам. Врачи должны внимательно следить за ростом детей и подростков, принимающих кортикостероиды любым путем.

Глазные эффекты

Длительное применение ингаляционных кортикостероидов, в том числе ингаляционного аэрозоля Ассолид, может увеличить риск возникновения некоторых проблем со зрением (катаракта или глаукома), считают регулярные осмотры глаз.

Используйте ежедневно для достижения наилучшего эффекта

Посоветуйте пациентам использовать ингаляционный аэрозоль Ассолид через регулярные промежутки времени по назначению, так как его эффективность зависит от регулярного применения. Отдельные пациенты будут испытывать переменное время до начала и степени облегчения симптомов, и полная польза может быть достигнута только после того, как лечение будет назначено в течение 2-4 недель. Если симптомы не улучшаются в течение этого периода времени или если состояние ухудшается, пациенты не должны увеличивать дозировку, но должны немедленно обратиться к врачу.

Посоветуйте пациентам не прекращать ингаляцию аэрозоля Ассолид или не менять дозу без разговора с врачом. Посоветуйте пациентам, если они пропустят дозу, принять следующую запланированную дозу, когда она должна быть назначена.

Инструкция по применению

Ингаляционный аэрозоль Ассолид содержит встроенную прокладку. Не используйте с какими-либо внешними прокладками или устройствами удерживающей камеры. Проинструктируйте пациентов подготовить ингалятор к использованию, вытянув встроенный фиолетовый привод из серой прокладки и защелкнув его в форме буквы “L” перед использованием. При использовании внешний вид белого кольца на отверстии привода и внутри прокладки является нормальным. На эффективность ингаляционного аэрозоля Ассолид этот остаток не влияет. Уборка не требуется.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение фертильности

В 22 - месячном исследовании на швейцарских мышах флунизолид в пероральных дозах до 500 мкг/кг/сут (примерно в 3 и 4 раза превышающая максимальную рекомендуемую суточную ингаляционную дозу [MRDID] у взрослых и детей в мг/м2) не демонстрировал каких-либо канцерогенных эффектов.

В двухлетнем исследовании на крысах Sprague Dawley введение флунизолида в рацион в дозе 2,5 мкг/кг/сут (меньше, чем MRDID у взрослых или детей в мг/м2) привело к увеличению частоты аденом молочной железы и островковых аденом поджелудочной железы у самок. Значение этих находок для человека неизвестно. Не было обнаружено значительного увеличения частоты возникновения любого типа опухоли у самок крыс в дозе 1,0 мкг/кг/сут (меньше МРДИД у взрослых или детей в мг/м2) или у самцов крыс в дозе 2,5 мкг/кг/сут (меньше МРДИД у взрослых или детей в мг/м2).

Флунизолид не проявлял мутагенной активности при тестировании в системах бактериального анализа in vitro (Ames Assay и Rec-assay) и не проявлял кластогенной активности при тестировании в искусственный анализ хромосомных аберраций с использованием клеток CHL китайского хомяка и хромосомных аберраций костного мозга мыши in vivo.

Исследования влияния флунизолида на фертильность у самок крыс показали, что флунизолид в пероральной дозе 200 мкг/кг/сут (примерно в 3 раза больше МРДИД в мг/м2) нарушал фертильность, но был лишен таких эффектов в дозах до 40 мкг/кг/сут (меньше МРДИД в мг/м2).

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория С

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения флунизолида у беременных женщин не проводилось. Ингаляционный аэрозоль Ассолид следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Как и в случае с другими кортикостероидами, было показано, что флунизолид обладает тератогенным и фетотоксическим действием у кроликов и крыс примерно в 1 и 3 раза превышая максимальную рекомендуемую суточную ингаляционную дозу в мг/м2 соответственно (дозы 40 и 200 мкг/кг/сут соответственно).

Опыт применения пероральных кортикостероидов с момента их введения в фармакологических, а не физиологических дозах свидетельствует о том, что грызуны более склонны к тератогенному воздействию кортикостероидов, чем люди.

Нетератогенные эффекты

Гипоадренализм может наблюдаться у детей, рожденных от матерей, получающих кортикостероиды во время беременности. Такие дети должны находиться под тщательным наблюдением.

Кормящие Матери

Неизвестно, выделяется ли флунизолид с человеческим молоком. Поскольку другие кортикостероиды выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при введении ингаляционного аэрозоля Ассолид кормящим женщинам.

Педиатрическое применение

Изучена безопасность и эффективность ингаляционного аэрозоля Ассолид у детей 4-17 лет. В клинических исследованиях эффективность ингаляционного аэрозоля Ассолида не была установлена у детей 4-5 лет, хотя профиль побочных реакций, наблюдаемый у пациентов, подвергшихся воздействию ингаляционного аэрозоля Ассолида, был сходным между возрастной группой 4-5 лет (n=21), возрастной группой 6-11 лет (n=210), возрастной группой 12-17 лет (n=30) и пациентами в возрасте 18 лет и старше (n=258). Безопасность и эффективность ингаляционного аэрозоля Ассолид не изучалась у пациентов в возрасте до 4 лет.

Влияние на рост

Контролируемые клинические исследования показали, что перорально ингаляционные кортикостероиды могут вызывать снижение скорости роста у педиатрических пациентов. В этих исследованиях среднее снижение скорости роста составляло примерно один см в год (диапазон 0.3 к 1.8 см в год) и, по-видимому, зависит от дозы и продолжительности воздействия. Этот эффект наблюдался при отсутствии лабораторных доказательств подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГПА), что позволяет предположить, что скорость роста является более чувствительным показателем системного воздействия кортикостероидов у педиатрических пациентов, чем некоторые обычно используемые тесты функции оси ГПА. Долгосрочные эффекты этого снижения скорости роста, связанные с перорально ингаляционными кортикостероидами, включая влияние на конечный рост взрослого человека, неизвестны. Потенциал “догоняющего” роста после прекращения лечения перорально ингаляционными кортикостероидами недостаточно изучен. Рост педиатрических пациентов, получающих перорально ингаляционные кортикостероиды, включая ингаляционный аэрозоль Ассолид, должен регулярно контролироваться (е.г., через стадиометрию). Потенциальные эффекты роста при длительном лечении должны быть сопоставлены с полученными клиническими преимуществами и рисками/преимуществами альтернативных методов лечения. Чтобы свести к минимуму системные эффекты перорально ингаляционных кортикостероидов, включая ингаляционный аэрозоль Ассолид, каждый пациент должен быть титрован до самой низкой дозы, которая эффективно контролирует его симптомы

Потенциальное влияние Ассолида на темпы роста у детей было оценено в 52-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у 242 детей препубертатного возраста в возрасте от 4 до 9 лет..5 лет (145 мужчин, 97 женщин) с легкой персистирующей астмой. Группы лечения были Ассолид 160 мкг два раза в день и плацебо. Скорость роста оценивалась для каждого пациента с использованием наклона линейной регрессии высоты во времени с использованием наблюдаемых данных в популяции с намерением лечить у которой было не менее 3 измерений высоты. Средние скорости роста составили 6.19 см/год в группе плацебо и 6.01 см/год в группе, получавшей Ассолид (разница с плацебо -0.17 см/год, 95% ДИ: -0.58, 0.24)

Гериатрические Использования

Клинические исследования ингаляционного аэрозоля Ассолида включали 21 пациента в возрасте от 65 до 78 лет, подвергшихся воздействию ингаляционного аэрозоля Ассолида. Эти исследования не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли они по реакции от более молодых пациентов. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Системное и местное применение кортикостероидов может привести к следующим последствиям:

• Candida albicans инфекция
• Иммуносупрессия, повышенный риск инфекций
• Гиперкортицизм и подавление надпочечников
• Снижение минеральной плотности костной ткани
• Влияние на рост
• Глаукома, повышенное внутриглазное давление и катаракта
• Бронхоспазм

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

В следующей таблице показаны побочные реакции, которые были зарегистрированы у пациентов, ранее получавших бронходилататоры и/или перорально ингаляционные кортикостероиды в двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях США, в которых 519 взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 4-78 лет (279 мужчин и 240 женщин) получали ингаляционный аэрозоль Ассолид (от 80 мкг до 320 мкг дважды в день в течение 12 недель) или плацебо.. Средняя продолжительность воздействия составила 76.7, 78.2, 80.5, и 69.4 дня для ингаляционного аэрозоля Ассолида 80 мкг, 160 мкг, 320 мкг и плацебо, все дозированные два раза в день соответственно. В таблицу включены все реакции, которые происходили со скоростью > 3% в любой группе ингаляционных аэрозолей Ассолида. При рассмотрении этих данных следует учитывать увеличенную среднюю продолжительность воздействия для пациентов с ингаляционным аэрозолем Ассолида по сравнению с пациентами, получавшими плацебо

Побочные реакции с частотой > 3%, отмеченные в контролируемых клинических исследованиях с использованием ингаляционного аэрозоля Ассолида (% пациентов)

Следующие другие побочные реакции возникали у пациентов в этих клинических испытаниях с использованием ингаляционного аэрозоля Ассолида с частотой от 1 до 3% и были более частыми в ингаляционном аэрозоле Ассолида, чем в группе плацебо.

Организм В Целом: боль в животе, боль в груди, инфекция, боль в шее

Пищеварительная система: диарея, гастроэнтерит, тошнота, монилиоз полости рта

Нарушения Обмена Веществ И Питания: отек

Опорно-двигательный Аппарат: миалгия

Нервная Система: головокружение, бессонница, мигрень

Дыхательная система: бронхит, ларингит, изменение голоса

Кожа И Придатки: многоформная эритема

Особые чувства: конъюнктивит, боль в ухе, извращение вкуса

Мочеполовая система: дисменорея, вагинит

Долгосрочные Клинические испытания

Два 52-недельных открытых исследования безопасности ингаляционного аэрозоля Ассолида были проведены у 162 пациентов с астмой в возрасте от 12 до 60 лет и у 152 пациентов с астмой в возрасте от 4 до 11 лет. Профиль побочных реакций, выявленный в этих испытаниях, был аналогичен профилю, наблюдаемому в двух 12-недельных исследованиях.

Побочные реакции из других источников

Следующие дополнительные побочные реакции были получены в результате клинических испытаний, проведенных с использованием ингаляционного аэрозоля flunisolide CFC с частотой ≥ 1% и не описанных выше:

Организм в целом: грипп, снижение аппетита, озноб, повышение аппетита, увеличение веса, недомогание, периферические отеки, потливость, слабость

Желудочно-кишечная Система: расстройство желудка, изжога, запор, газообразование, полнота живота

Сердечно-Сосудистая Система: сердцебиение, гипертония, тахикардия

Нервная Система: головная боль, раздражительность, дрожь, тревога, депрессия, слабость, усталость, гиперактивность, гипоактивность, капризность, онемение, головокружение

Дыхательная система: симптомы простуды, заложенность носа, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность грудной клетки, охриплость, насморк, заложенность пазух носа, дренаж пазух носа, инфекция пазух носа, чихание, мокрота, свистящее дыхание, стеснение в груди, бронхоспазм, одышка, заложенность головы, раздражение носа, плеврит, пневмония, дискомфорт в пазухах

Кожа и придатки: экзема, зуд, угревая сыпь, крапивница

Особые чувства: потеря обоняния, потеря вкуса, ушная инфекция, затуманенное зрение, дискомфорт в глазах, глазная инфекция

Кровь и лимфа: хрупкость капилляров, увеличение лимфатических узлов

Рот и горло: боль в горле, сухость в горле, глоссит, раздражение полости рта, мокрота, раздражение горла

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 18 мг флунизолида вводили через рецептуру ХФУ в течение трехчасового периода (в девять раз превышая максимальную суточную дозу) 94 пациентам с острой астмой, и никаких клинически вредных эффектов не наблюдалось.

Определение дозы ингаляционного аэрозоля Ассолида основывалось на сопоставимости системного воздействия ингаляционного аэрозоля флунизолида ХФУ. Влияние ингаляционного аэрозоля флунизолида ХФУ и ингаляционного аэрозоля Ассолида на фармакокинетику и 12-часовой уровень кортизола в плазме крови было исследовано в двух исследованиях. В обоих исследованиях Cmax и AUC флунисолида, 6β-OH флунисолида и 12-часовые измерения кортизола плазмы были сопоставимы для 1000 мкг ингаляционного аэрозоля флунисолида ХФУ и 320 мкг ингаляционного аэрозоля Ассолида. Первым было параллельное исследование руки в 31 субъекте. Фармакокинетику и уровень кортизола в плазме крови определяли после однократного и многократного введения флунизолида ХФУ ингаляционного аэрозоля 1000 мкг и Ассолида ингаляционного аэрозоля 160 мкг или 320 мкг два раза в день в течение 13 дней.5 дней. В стационарном состоянии средние пиковые концентрации флунизолида в плазме крови из ингаляционного аэрозоля флунизолида ХФУ 1000 мкг и ингаляционного аэрозоля Ассолида 320 мкг составили 2.6 нг/мЛ и 3.4 нг/мл соответственно. Соответствующие средние значения AUC для 12-часового интервала дозирования составили 5.7 нг.ч/мл и 4.7 нг.ч/мЛ соответственно. В стационарном состоянии средние пиковые концентрации 6β-OH флунизолида в плазме крови из ингаляционного аэрозоля flunisolide CFC 1000 мкг и ингаляционного аэрозоля Assolid 320 мкг были найдены равными 0.9 нг/мЛ и 0.3 нг/мл соответственно. Соответствующие средние значения AUC для 12-часового интервала дозирования составили 3.8 нг.ч/мл и 1.1 нг.ч/мЛ соответственно. Вторым было перекрестное исследование у 11 испытуемых после однократных доз флунизолида ХФУ ингаляционного аэрозоля 1000 мкг или Ассолида ингаляционного аэрозоля 320 мкг. Средние пиковые концентрации флунизолида в плазме крови из ингаляционного аэрозоля флунизолида ХФУ 1000 мкг и ингаляционного аэрозоля Ассолида 320 мкг составили 2.5 нг/мЛ и 3.3 нг/мл соответственно. Соответствующие средние значения AUC составили 5.1 нг.ч/мл и 5.8 нг.ч/мЛ соответственно. Средние пиковые концентрации 6 β-OH флунизолида в плазме крови из ингаляционного аэрозоля flunisolide CFC 1000 мкг и ингаляционного аэрозоля Assolid 320 мкг оказались равными 0.8 нг/мЛ и 0.3 нг/мл соответственно. Соответствующие средние значения AUC составили 3.8 нг.ч/мл и 2.3 нг.ч/мЛ соответственно

Контролируемые клинические исследования с использованием ингаляционного аэрозоля flunisolide CFC включали более 500 пролеченных пациентов с астмой, в том числе 150 детей в возрасте 6 лет и старше. Открытые исследования продолжительностью два года и более включали более 120 пролеченных пациентов. В этих исследованиях не наблюдалось значительного подавления надпочечников, приписываемого флунизолиду.

Потенциальные эффекты ингаляционного аэрозоля Ассолида и ингаляционного аэрозоля флунизолида ХФУ на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (ГПА) были изучены в 2 плацебо-и активно-контролируемых исследованиях и 2 активно-контролируемых, открытых, долгосрочных исследованиях [см. Клинические Исследования В плацебо-контролируемых исследованиях способность увеличивать выработку кортизола в ответ на стресс оценивалась с помощью 60-минутного теста стимуляции косинтропином (АКТГ) . Для взрослых и подростков пациентов, получавших ингаляционный аэрозоль Ассолид 80 мкг, 160 мкг, 320 мкг или плацебо два раза в день в течение 12 недель, 92% (22/24), 93% (26/28), 93% (26/28), и 92% (22/24) пациентов, нормальные на исходном уровне, соответственно, продолжали иметь нормальный стимулированный кортизольный ответ (пиковый кортизол ≥ 18 мкг/дЛ и увеличение плазменного кортизола ≥ 7 мкг/дЛ в течение 60 минут после инъекции косинтропина) в конце исследования.. У всех пациентов пиковый уровень кортизола был ≥ 18 мкг/дл. Достоверного подавления 24 - часового уровня кортизола в моче не наблюдалось, и 100% (96/96) пациентов, получавших ингаляционный аэрозоль Ассолид, имели нормальный утренний уровень кортизола в сыворотке крови в конце исследования. Для педиатрических пациентов, получавших ингаляционный аэрозоль Ассолид, 80 мкг и 160 мкг или плацебо два раза в день в течение 12 недель, 91% (31/34), 97% (28/29), и 89% (24/27) пациентов, соответственно, продолжали иметь нормальную стимулированную реакцию кортизола (как определено выше) в конце исследования. Никакого подавления 24-часового мочевого кортизола отмечено не было. В этих исследованиях сопоставимые результаты были получены у пациентов, получавших ингаляционный аэрозоль флунизолида ХФУ

В активных контролируемых, открытых этикетках, долгосрочных исследованиях, 99.4% (161/162) взрослых и подростков пациентов и 98.4% (126/128) педиатрических пациентов, получавших ингаляционный аэрозоль Ассолид, имели нормальный утренний уровень кортизола в сыворотке крови ( ≥ 5 мкг/дл) после 12 или 52 недель лечения соответственно. Для пациентов, получавших ингаляционный аэрозоль Ассолид, 92.5% (99/107) продолжали иметь нормальную стимулированную реакцию кортизола плазмы на косинтропин в конце исследования, причем все они имели пиковые уровни кортизола ≥ 18 мкг/дЛ. В этих исследованиях не было отмечено подавления 24-часового мочевого кортизола, и сопоставимые результаты были получены у пациентов, получавших ингаляционный аэрозоль флунизолида ХФУ

Все данные, описанные ниже, основаны на исследованиях, проведенных у испытуемых в возрасте от 18 до 51 года.

Поглощение

Флунизолид быстро всасывается после перорального вдыхания. Средние значения времени достижения максимальной концентрации (Tmax) флунизолида варьируют от 0,09 до 0,17 ч после однократной ингаляционной дозы аэрозоля Ассолида в дозе 320 мкг. Соответствующие средние значения максимальной концентрации, Cmax, флунизолида варьируют от 1,9 до 3,3 нг/мл. Пероральная биодоступность составляет менее 7%. В диапазоне доз от 80 мкг до 320 мкг ингаляционного аэрозоля Ассолида значения Cmax увеличиваются пропорционально дозе как после однократного, так и многократного введения дозы.

Распределение

Флунизолид широко распределяется в организме, при этом средние значения кажущегося объема распределения колеблются от 170 до 350 л после однократной дозы 320 мкг ингаляционного аэрозоля Ассолида.

Метаболизм

Флунизолид быстро и экстенсивно превращается в 6-ОН флунизолид и в водорастворимые конъюгаты во время первого прохождения через печень. Считается, что превращение в 6-ОН-флунизолид, единственный циркулирующий метаболит, обнаруженный у человека, происходит через ферментную систему цитохрома Р450, в частности фермент CYP3A4. 6-ОН-флунизолид обладает низкой кортикостероидной активностью (в десять раз менее мощной, чем кортизол, и более чем в 200 раз менее мощной, чем флунизолид). Максимальные уровни 6-OH флунизолида составляли 0,66 мкг/мл после однократной дозы 320 мкг ингаляционного аэрозоля Ассолида и 0,71 мкг/мл после многократных доз ингаляционного аэрозоля Ассолида.

Выведение

Экскреция флунизолида с мочой низкая. Менее 1% введенной дозы флунизолида выводится с мочой после ингаляции. Значения периода полураспада 6-ОН-флунизолида колеблются от 3,1 до 5,1 ч после введения ингаляционного аэрозоля Ассолида в диапазоне доз от 160 мкг до 320 мкг.

Утилизация и ликвидация

Двукратное ежедневное ингаляционное введение флунисолида в течение 14 дней не приводило к заметному накоплению флунисолида. При многократном дозировании 160 мкг и 320 мкг значения Cmax составляли 1,0 нг/мл и 2,1 нг/мл соответственно. Соответствующие значения AUC0-12hr составили 1,2 ng.hr/mL и 2,5 ng.hr/mL.

Флунизолид быстро выводится из организма независимо от способа введения или дозы. Флунизолид не обнаруживается в плазме через двенадцать часов после приема дозы. После введения 320 мкг ингаляционного аэрозоля Ассолида период полувыведения составляет от 1,3 до 1,7 часа. После однократной дозы 320 мкг средние значения перорального клиренса, не скорректированные на биодоступность, варьируют от 83 до 167 л/ч.

-