Aspen Lamzid

Каждая таблетка, покрытая пленкой, содержит 300 мг абакавира (в виде сульфата), 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина.

Полный перечень вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

Абакавир / Ламивудин / Зидовудин показан при лечении взрослых пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. разделы 4.4 и 5.Один). Эта фиксированная комбинация заменяет три используемых компонента (абакавир, ламивудин и зидовудин), которые используются отдельно в тех же дозах. Рекомендуется начинать лечение раздельным приемом абакавира, ламивудина и зидовудина в течение первых 6-8 недель лечения (см. раздел 4.Четыре). Выбор этой фиксированной ассоциации должен основываться не только на потенциальных критериях присоединения к лечению, но и, прежде всего, на ожидаемой эффективности и риске, связанном с принятием этих трех нуклеозидных аналогов

Демонстрация пользы абакавира / ламивудина / зидовудина в основном основана на результатах исследований, проведенных у пациентов с неразвитой стадией заболевания, которые никогда или редко получали антиретровирусные препараты. У пациентов с высокой вирусной нагрузкой (> 100 000 копий / мл) при выборе такого лечения необходимо уделять особое внимание (см. раздел 5.1).

Имеющиеся данные свидетельствуют о том , что вирусологическое подавление, полученное при фиксированной комбинации этих трех нуклеозидов, может быть меньше, чем при других комбинированных терапиях, включая, в частности, усиленные ингибиторы протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, поэтому применение абакавира/ламивудина/зидовудина следует рассматривать только при определенных обстоятельствах (например, при коинфекции туберкулезом).

Перед началом лечения, содержащего абакавир, скрининг на аллель HLA-B * 5701 должен проводиться у всех ВИЧ-инфицированных пациентов, независимо от их этнического происхождения (см. раздел 4.4). абакавир не должен использоваться у пациентов с аллелем HLA-B*5701.

Абакавир / Ламивудин / Зидовудин показан при лечении взрослых пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. разделы 4.4 и 5.Один). Эта фиксированная комбинация заменяет три используемых компонента (абакавир, ламивудин и зидовудин), которые используются отдельно в тех же дозах. Рекомендуется начинать лечение раздельным приемом абакавира, ламивудина и зидовудина в течение первых 6-8 недель лечения (см. раздел 4.Четыре). Выбор этой фиксированной ассоциации должен основываться не только на потенциальных критериях присоединения к лечению, но и, прежде всего, на ожидаемой эффективности и риске, связанном с принятием этих трех нуклеозидных аналогов

Демонстрация пользы абакавира / ламивудина / зидовудина в основном основана на результатах исследований, проведенных у пациентов с неразвитой стадией заболевания, которые никогда или редко получали антиретровирусные препараты. У пациентов с высокой вирусной нагрузкой (> 100 000 копий / мл) при выборе такого лечения необходимо уделять особое внимание (см. раздел 5.1).

Имеющиеся данные свидетельствуют о том , что вирусологическое подавление, полученное при фиксированной комбинации этих трех нуклеозидов, может быть меньше, чем при других комбинированных терапиях, включая, в частности, усиленные ингибиторы протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, поэтому применение абакавира/ламивудина/зидовудина следует рассматривать только при определенных обстоятельствах (например, при коинфекции туберкулезом).

Перед началом лечения, содержащего абакавир, скрининг на аллель HLA-B * 5701 должен проводиться у всех ВИЧ-инфицированных пациентов, независимо от их этнического происхождения (см. раздел 4.4). абакавир не должен использоваться у пациентов с аллелем HLA-B*5701.

Пациенты с почечной недостаточностью терминальной стадии.

Из-за наличия зидовудина, абакавира / ламивудина / зидовудина MYLAN 300 мг / 150 мг / 300 мг, таблетка, покрытая оболочкой, противопоказана пациентам с аномально низким уровнем нейтрофилов (

Ниже описаны особые предупреждения и меры предосторожности при применении абакавира, ламивудина и зидовудина. Нет никаких дополнительных предупреждений или мер предосторожности, характерных для фиксированной комбинации абакавира/ламивудина/зидовудина. Реакции гиперчувствительности (см. также раздел 4.8) :

Абакавир связан с риском реакций гиперчувствительности (см. раздел 4.8), характеризующихся лихорадкой и/или сыпью, а также другими симптомами, свидетельствующими о многоорганическом поражении. При абакавире наблюдались реакции гиперчувствительности, некоторые из них ставили на карту жизнь пациента и в редких случаях приводили к летальному исходу, когда им не оказывалось надлежащего лечения.

Риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру высок у пациентов с аллелем HLA-B*5701. Однако сообщалось о реакциях гиперчувствительности к абакавиру у пациентов, не носящих этот аллель, но с низкой частотой.

Поэтому необходимо соблюдать следующие рекомендации :

· Состояние HLA-B * 5701 пациента всегда следует искать перед началом лечения.

* Абакавир / ламивудин / зидовудин никогда не следует начинать у пациентов с положительным статусом HLAB * 5701 или у пациентов с отрицательным статусом HLA-B*5701, у которых возникло подозрение на реакцию гиперчувствительности к абакавиру во время предыдущей терапии, содержащей абакавир.

* Лечение абакавиром / ламивудином / зидовудином следует немедленно прекратить при подозрении на реакцию гиперчувствительности даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701. Задержка прекращения лечения абакавиром / ламивудином / зидовудином после появления реакции гиперчувствительности может привести к угрожающей жизни реакции.

· После прекращения лечения абакавиром / ламивудином/зидовудином, связанным с подозрением на реакцию гиперчувствительности, абакавир/ламивудин / зидовудин или любой другой препарат, содержащий абакавир, никогда не следует вводить повторно .

* Возобновление лечения, содержащего абакавир, после подозрения на реакцию гиперчувствительности может привести к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Этот рецидив обычно более тяжелый, чем первоначальный эпизод, и может привести к угрожающей жизни гипотензии и привести к смерти.

· Во избежание возобновления приема абакавира пациентам с подозрением на реакцию гиперчувствительности будет предложено вернуть оставшиеся таблетки абакавира / ламивудина / зидовудина.

Клиническое описание реакции гиперчувствительности к абакавиру

Реакции гиперчувствительности к абакавиру хорошо характеризовались как в клинических исследованиях, так и при последующем постмаркетировании. Симптомы обычно появляются в течение первых шести недель лечения абакавиром (среднее время возникновения составляет 11 дней), хотя эти реакции могут возникать в любое время во время лечения.

Почти все реакции гиперчувствительности к абакавиру включают лихорадку и / или сыпь. Другие признаки и симптомы, наблюдаемые в связи с реакциями гиперчувствительности к абакавиру, подробно описаны в разделе 4.8, включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Внимание, такие симптомы могут привести к диагностической ошибке между реакцией гиперчувствительности и респираторным заболеванием (пневмонией, бронхитом, фарингитом) или гастроэнтеритом.

Симптомы, связанные с этой реакцией гиперчувствительности, ухудшаются при продолжении лечения и могут угрожать жизни. Эти симптомы обычно исчезают при прекращении лечения абакавиром.

В редких случаях пациенты, которые прекратили лечение абакавиром по причинам, отличным от симптомов реакции гиперчувствительности, также имели опасные для жизни реакции в течение нескольких часов после повторного введения лечения абакавиром (см. раздел 4.8. возобновление абакавира у этих пациентов должно осуществляться в условиях, где медицинская помощь быстро доступна.

Молочный ацидоз

Сообщалось о молочном ацидозе, обычно связанном с гепатомегалией и жирной печенью, после введения зидовудина. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкие расстройства пищеварения (тошнота, рвота и боль в животе), общее чувство дискомфорта, потерю аппетита, потерю веса, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические (включая моторный дефицит).

Молочный ацидоз приводит к высокой смертности и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.

Молочный ацидоз обычно появляется после нескольких или даже нескольких месяцев лечения.

Лечение зидовудином следует прекратить в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочного ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня трансаминаз.

Введение зидовудина будет проводиться с особой осторожностью для всех пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или любым другим известным фактором риска поражения печени и жирной печени (включая некоторые лекарства или алкоголь). Особенно подвержены пациенты, коинфицированные гепатитом С и получающие интерферон-альфа и рибавирин.

Пациенты с высоким риском должны быть подвергнуты тщательному наблюдению.

Митохондриальная дисфункция в результате воздействия внутриутробного

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут оказывать более или менее сильное воздействие на митохондриальную функцию, причем наиболее выраженный эффект наблюдается при ставудине, диданозине и зидовудине. Сообщалось о случаях митохондриальной дисфункции у младенцев, не инфицированных ВИЧ, которые подвергаются внутриутробному воздействию и / или в послеродовом периоде нуклеозидным аналогам.. В основном сообщалось о побочных эффектах гематологических нарушений (анемия, нейтропения) и метаболических нарушений (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти побочные эффекты часто были преходящими. В редких случаях сообщалось о неврологических расстройствах позднего начала (гипертония, судороги, нарушения поведения). Переходный или постоянный характер этих неврологических расстройств не установлен на сегодняшний день. Эти данные следует учитывать у любого ребенка, подвергшегося внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, у которого имеются тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, в частности неврологические проявления. Эти данные не изменяют существующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики передачи ВИЧ от матери к плоду

Липоатрофия

Лечение зидовудином было связано с потерей подкожного жира, связанной с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии связаны с кумулятивным воздействием. Эта потеря жира, которая наиболее заметна на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой, несмотря на переход на лечение без зидовудина. Пациенты должны регулярно контролироваться, чтобы обнаружить любые признаки липоатрофии во время лечения зидовудином или препаратами, содержащими зидовудин. Лечение следует заменить другим лечением при подозрении на развитие липоатрофии

Масса тела и метаболические параметры

Увеличение массы тела, а также уровня липидов и глюкозы в крови может произойти во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут частично быть связаны с контролем болезни и образом жизни. Хотя в некоторых случаях для повышения уровня липидов хорошо установлено, что эффект от лечения существует, нет четкой связи между увеличением веса и какой-либо антиретровирусной терапией. При контроле уровня липидов и глюкозы в крови необходимо учитывать существующие рекомендации по лечению ВИЧ. Липидные расстройства необходимо поддерживать в соответствии с клинической картиной

Гематологические побочные эффекты

Анемия, нейтропения или лейкопения (обычно вторичные к нейтропении) могут возникать у пациентов, получавших зидовудин. Эти побочные эффекты чаще встречаются при самых высоких дозах зидовудина (1 200-1 500 мг/сут) и у пациентов с медуллярной недостаточностью до начала лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции. Поэтому гематологические параметры необходимо тщательно контролировать у пациентов, получавших Абакавир / Ламивудин / Зидовудин (см. раздел 4.Три). Эти гематологические расстройства обычно не наблюдаются до 4-6 недель лечения. У пациентов с симптоматикой на поздней стадии заболевания обычно целесообразно проводить гематологический контроль не реже одного раза в 15 дней в течение первого триместра лечения, а затем не реже одного месяца

У пациентов, получавших лечение на ранней стадии заболевания, гематологические побочные реакции встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента гематологическое наблюдение может быть реже, например ежемесячно или ежеквартально. Кроме того, при тяжелой анемии или миелосупрессии, возникающей при лечении Абакавиром / Ламивудином / Зидовудином Майланом, или при ранее существовавшей медуллярной недостаточности (уровень гемоглобина

Панкреатит

Редкие случаи панкреатита наблюдались у пациентов, получавших абакавир, ламивудин или зидовудин. Тем не менее, ответственность за эти медикаментозные методы лечения и за развитие ВИЧ-инфекции не может быть официально установлена. Лечение Абакавиром / Ламивудином / Зидовудином следует немедленно прекратить в случае клинических признаков, симптомов или биологических аномалий, вызывающих панкреатит.

Повреждение печени

Если ламивудин используется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и вируса гепатита В, то дополнительная информация о применении ламивудина при лечении гепатита В имеется в сводке характеристик продукта (СЛР) ламивудина.

Переносимость и эффективность абакавира / ламивудина / зидовудина не установлены у пациентов со значительными основными нарушениями функции печени. Абакавир / Ламивудин / Зидовудин не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы 4.2 и 5.2).

Пациенты с хроническим гепатитом В или с, получающие комбинированные антиретровирусные препараты, подвергаются повышенному риску развития тяжелых и потенциально фатальных побочных эффектов печени. При одновременном назначении противовирусной терапии гепатита В или с см. сводку характеристик продукта (СЛР) этих препаратов.

При прерывании лечения Абакавиром / Ламивудином / Зидовудином у больных, коинфицированных вирусом гепатита В, рекомендуется проводить регулярный мониторинг функции печени и маркеров репликации ВГВ, при этом прерывание приема ламивудина может привести к тяжелому обострению гепатита (ср. СЛР ламивудина).

Пациенты с ранее существовавшими нарушениями функции печени (включая активный хронический гепатит) во время комбинированной терапии антиретровирусными препаратами имеют более высокую частоту нарушений функции печени и нуждаются в надлежащем наблюдении. У таких пациентов в случае подтвержденного ухудшения поражения печени следует предусмотреть прерывание или прекращение лечения.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В или с

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел 4.5).

Детская популяция

Поскольку имеющиеся данные недостаточны, использование абакавира / ламивудина / зидовудина не рекомендуется для детей и подростков. Кроме того, у таких больных особенно трудно оценить реакции гиперчувствительности.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом на момент начала комбинированного лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим проявлениям или ухудшению симптомов. Такие реакции обычно наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированного лечения антиретровирусными препаратами. Релевантными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локализованные микобактериальные инфекции и пневмоцистные пневмопатии jirovecii . Любые воспалительные симптомы должны быть оценены и лечение должно быть введено, если это необходимо. Случаи аутоиммунных состояний (таких как болезнь Базедоу) также были сообщены в контексте восстановления иммунитета, однако сообщенное время возникновения варьируется дальше и может составлять несколько месяцев после начала лечения

Остеонекроз

Этиология считается многофакторной (включая употребление кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела). Однако были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с поздней стадией заболевания, связанного с ВИЧ, и / или у пациентов с длительным курсом антиретровирусного комбинированного лечения. Пациентам рекомендуется обратиться за медицинской консультацией, если они испытывают боль и артралгию, жесткость суставов или трудности с движением.

Оппортунистические инфекции

Пациенты должны быть проинформированы о том, что Абакавир/Ламивудин/Зидовудин Mylan, как и любая другая антиретровирусная терапия, не излечивает ВИЧ-инфекцию и что появление оппортунистических инфекций или других осложнений, связанных с течением ВИЧ-инфекции, по-прежнему возможно. Кроме того, пациенты должны находиться под пристальным клиническим наблюдением врача, опытного в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов.

Инфаркт миокарда

Наблюдательные исследования показали связь между инфарктом миокарда и приемом абакавира. Изучаемые вопросы были в основном пациентами, ранее получавшими антиретровирусные препараты. Данные клинических испытаний выявили ограниченное число инфарктов миокарда и не исключают незначительного увеличения этого риска. В целом имеющиеся данные, полученные в результате наблюдательных когорт и рандомизированных исследований, не соответствуют действительности и не могут подтвердить или опровергнуть причинно-следственную связь между лечением абакавиром и риском инфаркта миокарда. На сегодняшний день никаких биологических механизмов, объясняющих возможное увеличение этого риска, не выявлено. Назначение абакавира / ламивудина / зидовудина должно сопровождаться мерами по снижению всех изменяемых факторов риска (например, курение, гипертония и гиперлипидемия)

Передача

Хотя было показано, что вирусологическая эффективность антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры предосторожности должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями для предотвращения передачи инфекции.

Лекарственные взаимодействия

На сегодняшний день данные об эффективности и толерантности абакавира/ламивудина/зидовудина, совместно назначаемого с ННТИ или с ИП, недостаточны (см. раздел 5.1).

Абакавир / ламивудин / зидовудин MYLAN 300 мг / 150 мг / 300 мг, таблетка, покрытая оболочкой, не следует принимать с другим препаратом, содержащим ламивудин или препарат, содержащий эмтрицитабин.

Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина (см. раздел 4.5).

Комбинирование ламивудина и кладрибина не рекомендуется (см. раздел 4.5).

Абакавир / Ламивудин / Зидовудин Mylan содержит натрий

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть в основном « без натрия ».

Резюме профиля безопасности о побочных эффектах сообщалось при лечении ВИЧ-инфекции абакавиром, ламивудином и зидовудином, принимаемым отдельно или в комбинации. Абакавир / ламивудин / зидовудин MYLAN 300 мг / 150 мг / 300 мг, покрытая оболочкой таблетка, содержащая абакавир, ламивудин и зидовудин, поэтому побочные эффекты, связанные с этими молекулами, ожидаются.

Сводная таблица побочных эффектов, сообщаемых с каждым из активных веществ

Побочные эффекты, сообщенные с абакавиром, ламивудином и зидовудином, показаны в таблице 1. Они классифицируются по системам и органам и по абсолютной частоте.. Частоты определяются по следующим категориям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100-1/1 000-1/10 000 -

Таблица 1: сообщенные побочные эффекты с каждым из трех компонентов абакавира / ламивудина / зидовудина Mylan. Абакавир Ламивудин зидовудин важно: информацию о повышенной чувствительности к абакавиру см. ниже и в разделе " Описание некоторых побочных эффектов »

Повышенная чувствительность к абакавиру нечастые гематологические и лимфатические состояния системы : нейтропения, анемия (обе иногда выраженные), тромбоцитопения.

Очень редко : эритробластопения. Часто : анемия, нейтропения и лейкопения.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения с медуллярной гипоплазией.

Редко: эритробластопения.

Очень редко : апластическая анемия. Частые заболевания иммунной системы: гиперчувствительность. Нарушения обмена веществ и частое питание : анорексия

Очень редко: молочный ацидоз очень редко : молочный ацидоз редко: анорексия, молочный ацидоз при отсутствии гипоксемии. Редкие психиатрические состояния : тревога, депрессия частые заболевания нервной системы: головная боль. Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко : периферическая невропатия (парестезия). Очень часто : головные боли.

Частое: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение остроты интеллекта, судороги. Редкие сердечные заболевания: кардиомиопатия. Частые респираторные, грудные и средостения: кашель, симптомы на носовом уровне. Нечасто: одышка.

Редко: кашель. Частые желудочно-кишечные заболевания: тошнота, рвота, диарея.

Редко: панкреатит. Часто: тошнота, рвота, боли в животе, диарея.

Редко: гиперамилаземия, панкреатит. Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боли в животе и диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит. Нечастые гепатобилиарные заболевания : переходные повышения ферментов печени (АСАТ, Алат).

Редкий: гепатит. Часто: повышение уровня ферментов печени и билирубина в крови.

Редкий: нарушения функции печени, такие как значительная гепатомегалия с жировым заболеванием. Частые заболевания кожи и подкожной клетчатки : сыпь (без системного симптома).

Очень редко : многогранная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла. Часты: сыпь, алопеция. Нечасто: сыпь и зуд.

Редко : пигментация ногтей и кожи, крапивница и пот. Частые опорно-двигательные и системные заболевания : артралгия, мышечные расстройства.

Редкий: рабдомиолиз. Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия. Редкие заболевания почек и мочевыводящих путей: поллакиурия. Заболевания репродуктивных органов и редкой груди: гинекомастия. Общие расстройства и аномалии в месте частого введения : лихорадка, вялость, утомляемость. Частые: усталость, недомогание, лихорадка. Частые: недомогание.

Нечасто: лихорадка, генерализованные боли и астения.

Редко : озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Большинство эффектов, перечисленных в таблице, часто возникают (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, вялость, сыпь) у пациентов с реакцией гиперчувствительности к абакавиру. Поэтому у пациентов с одним из этих симптомов необходимо тщательно исследовать наличие реакции гиперчувствительности (см..Четыре). Случаи полиморфной эритемы, синдрома Стивенса Джонсона или синдрома Лайелла, для которых нельзя было исключить гипотезу о реакции гиперчувствительности к абакавиру, сообщались очень редко. В этих случаях препараты, содержащие абакавир, должны быть окончательно прекращены

Описание некоторых побочных эффектов :

Гиперчувствительность к абакавиру

Ниже перечислены признаки и симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности к абакавиру. Они были идентифицированы во время клинических испытаний или после маркетинга. Побочные эффекты, сообщенные по меньшей мере у 10 % пациентов с реакцией гиперчувствительности, появляются жирным шрифтом.

У почти всех пациентов с реакцией гиперчувствительности синдром включает лихорадку и / или сыпь (обычно макулопапулезную или крапивницу). Однако у некоторых пациентов была реакция без лихорадки или сыпи. Другие симптомы, вызывающие гиперчувствительность, включают желудочно - кишечные, дыхательные или общие симптомы, такие как летаргия и дискомфорт.

Симптомы, связанные с этой реакцией гиперчувствительности, ухудшаются при продолжении лечения и могут угрожать жизни , в редких случаях они были фатальными.

Возобновление лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности приводит к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Этот рецидив обычно более тяжелый, чем первоначальный эпизод, и может привести к угрожающей жизни гипотензии и привести к смерти. В редких случаях подобные реакции также возникали у пациентов после возобновления лечения абакавиром, в то время как у них был только один из симптомов, вызывающих реакцию гиперчувствительности (см. выше) до прекращения лечения абакавиром, очень редко также наблюдались реакции у пациентов, для которых лечение было повторно введено, когда они ранее не проявляли никаких симптомов гиперчувствительности (т. е. пациенты, ранее считавшиеся толерантными к абакавиру)

Гематологические эффекты, сообщенные с зидовудином :

Анемия, нейтропения и лейкопения, чаще встречающиеся при более высоких дозах (1 200 – 1 500 mg / DIA) и у ВИЧ-инфицированных пациентов на поздних стадиях их заболевания (особенно у пациентов с медуллярной недостаточностью до лечения) и особенно у пациентов с уровнем CD4-лимфоцитов менее 100/мм3. Может потребоваться снижение доз или прекращение лечения(см. раздел 4.4). анемия может потребовать переливания.

Заболеваемость нейтропениями также выше у пациентов с низким уровнем нейтрофилов, гемоглобина и витамина В12 при начале лечения зидовудином.

Молочный ацидоз :

После введения зидовудина наблюдались случаи молочного ацидоза, иногда летального исхода, обычно связанного со значительной гепатомегалией и жирной печенью (см. раздел 4.4).

Липоатрофия

Лечение зидовудином было связано с потерей подкожного жира, который наиболее заметен на лице, конечностях и ягодицах. Пациенты, получающие абакавир / ламивудин / зидовудин, должны быть часто обследованы и опрошены, чтобы обнаружить любые признаки, вызывающие липоатрофию. В случае доказанного развития липоатрофии лечение абакавиром / ламивудином / зидовудином не следует продолжать (см. раздел 4.4).

Метаболические параметры

Увеличение массы тела, а также уровня липидов и глюкозы в крови может произойти во время антиретровирусной терапии (см. раздел 4.4).

Синдром восстановления иммунитета :

У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунным дефицитом в момент начала лечения комбинированными антиретровирусными препаратами может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Случаи аутоиммунных состояний (таких как болезнь Базедоу) также сообщались в контексте восстановления иммунитета , однако сообщенное время возникновения варьируется дальше, и эти события могут произойти через несколько месяцев после начала лечения (см. раздел 4.4).

Остеонекроз :

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с известными факторами риска, поздней стадией заболевания, связанного с ВИЧ, или длительной комбинированной антиретровирусной терапией. Частота их возникновения неизвестна (см. раздел 4.4).

Заявление о подозрительных побочных эффектах

Важно сообщать о подозрительных побочных эффектах после утверждения препарата. Он обеспечивает непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Специалисты здравоохранения сообщают о любых подозрительных побочных эффектах через Национальную систему отчетности : Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и продуктов здравоохранения (ANSM) и сеть региональных центров Фармаковигилансе-сайт : www.ansm.sante.fr.

Поглощение

После приема внутрь абакавир, ламивудин и зидовудин быстро и эффективно всасываются в желудочно-кишечном тракте. У взрослых абсолютная биодоступность после приема внутрь абакавира, ламивудина и зидовудина составляет соответственно около 83 %, 80-85% и 60-70 %.

В фармакокинетическом исследовании у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, фармакокинетические показатели равновесного состояния абакавира, ламивудина и зидовудина после совместного приема таблетки, сочетающей ламивудин и зидовудин, и таблетки абакавира были сопоставимы с измерениями, измеренными только после приема абакавира/ламивудина/зидовудина. Эти параметры также сопоставимы с теми, которые были получены в исследовании биоэквивалентности у здоровых добровольцев, получающих Абакавир / Ламивудин / Зидовудин.

Одно исследование оценило биоэквивалентность между Абакавиром / Ламивудином / Зидовудином таблеткой и совместным введением абакавира 300 мг таблетка-ламивудин 150 мг таблетка-зидовудин 300 мг таблетка. Также изучалось влияние пищи на скорость и скорость поглощения. Биоэквивалентность, основанная на ASC0 - ∞ и Cmax, была продемонстрирована между Абакавиром / Ламивудином / Зидовудином и совместным введением абакавира 300 мг таблетка-ламивудин 150 мг таблетка-зидовудин 300 мг таблетка, данная отдельно. Пища уменьшает скорость поглощения абакавира/ламивудина/зидовудина с небольшим уменьшением Cmax (в среднем : 18 – 32 %) и удлинением Tmax (около 1 часа), но не скорость поглощения (ASC0 -∞). Эти изменения не считаются клинически релевантными, и никакие диетические ограничения не рекомендуются при приеме абакавира / ламивудина / зидовудина

Средние (CV), равновесные значения Cmax абакавира, ламивудина и зидовудина, измеренные у пациентов после приема абакавира / ламивудина / зидовудина в рекомендуемой дозе (одна таблетка два раза в день), составляют 3,49 мкг/мл (45 %), 1,33 мкг/мл (33 %) и 1,56 мкг/мл (83 %). Соответствующие значения Cmin не могут быть установлены для абакавира и составляют: 0,14 мкг / мл (CV : 70 %) для ламувудина и 0,01 мкг / мл (CV : 64 %) для зидовудина. Средние значения (CV) области под кривой абакавира, ламивудина и зидовудина с интервалом введения в 12 часов составляют 6,39 мкг соответственно.ч/мл (31 %), 5,73 мкг.ч/мл (31 %) и 1,50 мкг.ч/мл (47 %)

Умеренное увеличение Cmax (28 %) зидовудина наблюдалось при совместном введении с ламивудином. Однако общая экспозиция (AUC) не была существенно изменена. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина. Снижение Cmax зидовудина (20 %) и ламивудина (35 %) наблюдалось при абакавире.

Распределение

После внутривенного введения абакавира, ламивудина и зидовудина средний объем распределения составляет соответственно 0,8 л/кг, 1,3 л/кг и 1,6 л/кг. В терапевтических дозах ламивудин обладает линейной фармакокинетикой. Связывание ламивудина с альбумином, основным белком плазмы, низкое. (

Взаимодействие с абакавиром/Ламивудином/Зидовудином маловероятно.

Данные показывают, что абакавир, ламивудин и зидовудин проходят через центральную нервную систему (ЦНС)через гематоменингеальный барьер и диффундируют в спинномозговую жидкость (CSF). Через два-четыре часа после приема внутрь среднее соотношение концентраций LCR/сыворотки ламивудина и зидовудина составляет соответственно около 0,12 и 0,50. Связь между реальным значением проникновения ламивудина в ЦНС и какой-либо клинической пользой неизвестна.

Исследования, проведенные с абакавиром, показали соотношение AUC абакавира « LCR/плазмы " между 30 и 44 %. Значения, измеренные для пиков концентрации, в 9 раз превышают значения CI50 абакавира (0,08 мкг / мл или 0,26 мкм), когда абакавир вводили в дозировке 600 мг два раза в день.

Биотрансформация

Ламивудин мало метаболизируется. Она в основном устраняется путем выведения почек в неизмененном виде. Возможность медикаментозного метаболического взаимодействия с ламивудином невелика из-за ограниченного метаболизма печени (5-10 %) и низкой скорости связывания плазмы.

5’-глюкуроноконъюгированное соединение зидовудина является основным метаболитом, обнаруженным в плазме и моче. Он составляет около 50-80% введенной дозы, выводимой через почки. Другой метаболит зидовудина, 3’-амино 3 ' - deoxythymidine (AMT), был идентифицирован после внутривенного введения.

Абакавир в основном метаболизируется на уровне печени. Около 2 % введенной дозы выводится на почечном уровне в неизмененном виде. У людей абакавир в основном метаболизируется алкогольной дегидрогеназой и глюкуронил-трансферазой. Это приводит к образованию 5’-карбоновой кислоты и 5’-глюкуроноконъюгата, которые составляют около 66% введенной дозы, обнаруженной в моче.

Ликвидация

Период полураспада элиминации ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет около 0,32 л / ч / кг, с преимущественно почечной элиминацией (> 70 %) органической катионной транспортной системой. Исследования в области недостаточности почек показали, что элиминация ламивудина нарушается при нарушении функции почек. Дозировка должна быть уменьшена у пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин (см. раздел 4.2).

Согласно исследованиям внутривенного зидовудина, средний период полураспада составляет 1,1 часа, а средний системный клиренс-1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет порядка 0,34 л/ч / кг, что свидетельствует о клубочковой фильтрации и механизме активной канальцевой секреции на уровне почек. Концентрации зидовудина повышаются у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Средний период полураспада абакавира составляет около 1,5 ч. После введения повторных доз абакавира (300 мг, 2 раза / сут) значительного накопления абакавира не наблюдалось. Удаление абакавира происходит путем метаболизма печени с последующим выведением метаболитов предпочтительно с мочой. На мочевом уровне абакавир в неизмененном виде и различные метаболиты составляют около 83 % введенной дозы, остальная часть удаляется на уровне кала.

Особые группы населения

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические данные были получены для абакавира, ламивудина и зидовудина, используемых отдельно. У цирротического пациента ограниченные данные свидетельствуют о том, что накопление зидовудина может появиться у пациентов с печеночной недостаточностью из-за снижения глюкуроноконьюгезии. Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что на фармакокинетику ламивудина существенно не влияет нарушение функции печени.

Абакавир в основном метаболизируется на уровне печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (оценка Чайлд-пью 5-6), получавших разовую дозу 600 мг, медианное значение (интервал) AUC составляло 24,1 (10,4-54,8) мкг.ч / мл. Результаты показали, что AUC и период полураспада абакавира были в среднем (Ди 90%) увеличены соответственно в 1,89 [1,32 , 2,70] и 1,58 [1,22, 2,04]. Окончательные рекомендации по снижению доз невозможны у пациентов с легкой печеночной недостаточностью из-за большой изменчивости воздействия абакавира в этой популяции пациентов. На основании данных, полученных с абакавиром, абакавир / ламивудин / зидовудин не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью

Почечная недостаточность

Период полураспада элиминации, наблюдаемый для ламивудина, составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет около 0,32 л / ч / кг, с преимущественно почечной элиминацией (> 70 %) органической катионной транспортной системой. Исследования в области недостаточности почек показали, что элиминация ламивудина нарушается при нарушении функции почек.

Согласно исследованиям внутривенного зидовудина, средний период полураспада составляет 1,1 часа, а средний системный клиренс-1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет порядка 0,34 л/ч / кг, что свидетельствует о клубочковой фильтрации и механизме активной канальцевой секреции на уровне почек. Концентрации зидовудина повышаются у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Абакавир в основном метаболизируется на уровне печени с примерно 2 % введенной дозы выводится в неизмененном виде на уровне мочи. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности аналогична фармакокинетике у пациентов с нормальной функцией почек. Поэтому у пациентов с почечной недостаточностью нет необходимости в снижении дозы.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) рекомендуется отдельно назначать абакавир, ламивудин и зидовудин, так как дозы ламивудина и зидовудина должны быть адаптированы. Введение абакавира / ламивудина / зидовудина противопоказано пациентам с почечной недостаточностью терминальной стадии (см. раздел 4.3).

Пожилые субъекты

Фармакокинетические данные отсутствуют у пациентов старше 65 лет.