Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 04.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
В качестве антикоагулянта:
- у взрослых больных при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ), в т.ч. при выполнении первичного ЧТКВ у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST на ЭКГ;
- у взрослых больных нестабильной стенокардией или ОИМ без повышения сегмента ST, которым показано срочное или раннее ЧТКВ.
В/в. При проведении ЧТКВ препарат Angiomax® вводят в/в струйно в дозе 0,75 мг/кг с последующим немедленным продолжением инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры.
При необходимости введение препарата в этой же дозе может продолжаться еще в течение 4 ч после окончания ЧТКВ, а затем, в последующие 4–12 ч — в дозе 0,25 мг/кг/ч. После проведения ЧТКВ больные должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов ишемии миокарда.
Для больных нестабильной стенокардией или ОИМ без повышения ST-сегмента начальная доза препарата Angiomax®, которая вводится в/в струйно, составляет 0,1 мг/кг с последующей немедленной инфузией препарата в дозе 0,25 мг/кг/ч в течение не более 72 ч. Если больному планируется проведение ЧТКВ, перед процедурой дополнительно струйно вводится бивалирудин в дозе 0,5 мг/кг с последующей инфузией препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. После окончания ЧТКВ введение препарата может продолжаться в течение последующих 4–12 ч в дозе 0,25 мг/кг/ч.
У больных, которым предстоит аорто-коронарное шунтирование (АКШ) на работающем сердце, инфузию препарата проводят до начала хирургической процедуры. Непосредственно перед АКШ бивалирудин вводят в/в струйнов дозе 0,5 мг/кг c последующей инфузией препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч до окончания АКШ. Если АКШ планируют проводить в условиях искусственного кровообращения, в/в введение бивалирудина следует прекратить за 1 ч до операции, после чего рекомендуется начать лечение нефракционированным гепарином (НГ).
Для оценки активности бивалирудина могут быть использованы показатели АВС. Величина АВС через 5 мин после струйного введения бивалирудина должна составлять(365±100) с. Если этот показатель через 5 мин после введения препарата не превышает 225 с необходимо повторно струйно ввести бивалирудин в дозе 0,3 мг/кг. При значениях АВС более 225 с, дальнейшего контроля этого показателя не требуется при поддержании дозы препарата в пределах 1,75 мг/кг/ч. Для того чтобы уменьшить риск получения низких значений АВС, приготовленный концентрат и разведенный раствор препарата необходимо тщательно перемешивать перед введением и начальную дозу вводить быстро. Артериальный катетер может быть удален через 2 ч после прекращения инфузии бивалирудина без последующего контроля АВС.
Особенности применения у отдельных групп пациентов
Дети и подростки.Безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов в возрасте младше 18 лет не изучались.
Пожилые пациенты. У пожилых пациентов необходимо проявлять осторожность из-за возможного, связанного с возрастом, снижения почечной функции.
Применение у пациентов с нарушениями функций почек. При тяжелой почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин), в т.ч. у пациентов, находящихся на диализе, препарат Angiomax® противопоказан. При нарушении почечной функции дозу/скорость инфузии необходимо скорректировать. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30–59 мл/мин), которым предстоит ЧТКВ и не зависимо от того, получали они бивалирудин по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) или нет, скорость инфузии должна быть снижена до 1,4 мг/кг/ч. Первоначальная доза 0,75 мг/кг, которую вводят струйно, не изменяется. У больных с ОКС и нарушением почечной функции легкой и средне-тяжелой степени рекомендуемую дозу препарата Angiomax® (0,1 мг/кг струйно/0,25 мг/кг/ч в виде инфузии) изменять не следует.У пациентов с нарушенной почечной функцией во время проведения ЧТКВ рекомендуется проводить контроль времени свертывания, например АВС. Значение АВС необходимо проверять через 5 мин после струйного введения первоначальной дозы. Если величина АВС составляет менее 225 с, то необходимо повторно струйно ввести препарат в дозе 0,3 мг/кг и еще раз проверить АВС через 5 мин после введения повторной дозы.
Применение у пациентов с нарушениями функций печени. Коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические исследования свидетельствуют о том, что метаболизм бивалирудина в печени ограничен, поэтому безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов с печеночной недостаточностью специально не изучались.
Одновременное назначение с другими антикоагулянтами.У больных ОИМ с повышением сегмента ST, которым планируется ЧТКВ, стандартная терапия на догоспитальном этапе должна включать клопидогрел и в ряде случаев — НГ. Больным можно вводить препарат Angiomax® через 30 мин после окончания в/в инфузии НГ или через 8 ч после п/к инъекции низкомолекулярного гепарина (НМГ). Препарат Angiomax® можно назначать одновременно с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.
Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии. Во флакон с препаратом Angiomax® добавляют 5 мл воды для инъекций и осторожно покачивают флакон до полного растворения и получения прозрачного раствора. С помощью стерильного шприца с иглой из флакона отбирают 5 мл полученного раствора, который далее разводят раствором декстрозы (глюкозы) 5% или раствором натрия хлорида 0,9% до общего объема 50 мл для получения конечной концентрации бивалирудина 5 мг/мл. Приготовленный восстановленный раствор и разведенный раствор должны быть прозрачными или слегка опалесцировать, от бесцветного до светлого желтого цвета. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается. Восстановленный раствор хранить при температуре от 2 до 8 °C не более 24 ч. Разведенный раствор хранить при температуре 25 °C не более 24 ч.
повышенная чувствительность к бивалирудину или другим компонентам препарата, а также к гирудину (к пиявкам);
активное кровотечение или повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза;
тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
подострый бактериальный эндокардит;
тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), в т.ч. у пациентов, находящихся на диализе;
детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью: препарат Angiomax® следует применять с осторожностью при проведении бета-брахитерапии, учитывая случаи тромбообразования при проведении гамма-брахитерапии.
Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности. Потенциальный риск для человека не определен.
Не установлено, проникает ли бивалирудин в грудное молоко.
Препарат Ангиокс® не следует применять во время беременности и в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода и младенца.
Ниже представлены сводные данные о побочных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований у пациентов, получавших бивалирудин, в соответствии с частотой встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10000, <1/1000).
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, анемия, повышение МНО.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и шок).
Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепное кровоизлияние; редко — головная боль.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — кровотечение из уха.
Со стороны сердца: нечасто — тромбоз коронарных артерий, перикардиальное кровотечение, стенокардия, желудочковая тахикардия, брадикардия.
Со стороны сосудов: очень часто — незначительные кровотечения различной локализации; часто — значительные кровотечения различной локализации (включая случаи с летальным исходом), тромбоз (включая случаи с летальным исходом), незначительные кровотечения; нечасто — гематома, снижение АД, сосудистые аномалии; редко — сосудистая псевдоаневризма.
Со стороны ЖКТ: нечасто — забрюшинное кровотечение, рвота кровью, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тошнота; редко — эзофагеальное кровотечение, внутрибрюшинное кровотечение, забрюшинная гематома.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: нечасто — легочное кровотечение, глоточное кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение, одышка.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кровоподтек; редко — крапивница, сыпь.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — боль в груди, боль в спине, боль в паховой области.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — кровотечение в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции сосуда (диаметр <5 см); нечасто — гематома в месте пункции с диаметром >5 см, ушиб, боль в месте инъекции; редко — реакции в месте введения.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: часто — тромбоз коронарного стента (включая случаи с летальным исходом); нечасто — реперфузионное повреждение (замедленный реперфузионный кровоток или его отсутствие).
Кровотечения. Данные о кровотечениях оценивались отдельно от других нежелательных явлений (табл. 2).
Таблица 2
Частота кровотечений в зависимости от их локализации (бивалирудин в сравнении с гепарином + ингибитор гликопротеина IIb/IIIa)
Локализация кровотечения | Бивалирудин (n=2994), % | Гепарин + ингибитор гликопротеина IIb/IIIa (n=3008), % | Величина р |
Место установки сосудистого катетера | 0,8 | 2,5 | 0,001 |
Другое место пункции сосуда | 0,2 | 0,2 | 1 |
Забрюшинное | 0,2 | 0,5 | 0,062 |
Желудочно-кишечное | 0,1 | 0,6 | 0,003 |
Ухо, нос или глотка | 0,1 | 0,3 | 0,085 |
Мочеполовое | <0,1 | 0,2 | 0,125 |
Внутричерепное | <0,1 | 0,1 | 1 |
Сердечно-легочное | 0,1 | 0,3 | 0,035 |
Другая | 0,4 | 0,5 | 0,556 |
В таблице 3 представлена частота значительных кровотечений в основных клинических исследованиях бивалирудина
Таблица 3
Частота значительных кровотечений в ходе клинических исследований бивалирудина
Статистика | Вид терапии | ||||||
Бивалирудин | Бивалирудин + ингибитор гликопротеина IIb/IIIa | НГ/эноксапарин* + ингибитор гликопротеина IIb/IIIa | |||||
Номер исследования | 1 | 2 | 3 | 2 | 1 | 2 | 3 |
Количество пациентов | 2994 | 4612 | 1800 | 4604 | 3008 | 4603 | 1802 |
Значительные кровотечения согласно критериям протокола и популяции исследования, % | 2.4 | 3 | 5,1 | 5,3 | 4,1 | 5,7 | 8,8 |
Кровотечения в результате тромболизиса при ишемии миокарда (не связанные с АКШ), % | 0.4 | 0,9 | 1,8 | 1,.8 | 0,8 | 1,9 | 3,2 |
*Эноксапарин использовался в качестве препарата сравнения только в одном из исследований.
В целом, незначительные кровотечения наблюдались очень часто (≥1/10), а значительные — часто (≥1/100 и <1/10).
Как незначительные, так и значительные кровотечения достоверно реже наблюдались в группе, получавшей бивалирудин относительно группы сравнения, получавшей гепарин и ингибитор гликопротеина IIb/IIIa. Значительное кровотечение возникало чаще всего в месте введения катетера (см. табл. 3). Другими, более редкими локализациями геморрагических осложнений (частота ≥1/1000 и <1/100), являлись альтернативные места пункции, забрюшинное пространство, ЖКТ, ухо, нос и глотка.
Дополнительная информация
Нежелательные явления наблюдались чаще у женщин и пациентов старше 65 лет.
Симптомы: было зарегистрировано превышение рекомендованных доз препарата Angiomax®, более чем в 10 раз. Также отмечено превышение и первоначальной дозы, вводимой струйно (более 7,5 мг/кг). У некоторых больных на фоне передозировки препарата отмечались кровотечения.
Лечение: в случаях передозировки, лечение бивалирудином необходимо немедленно прекратить, а больного надлежит наблюдать для своевременного выявления симптомов кровотечения. Антидот для бивалирудина не известен, но бивалирудин подвергается гемодиализу.
Препарат Angiomax® содержит бивалирудин — избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анионсвязывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина.
Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с образованием активного фактора свертывания XIIIa, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба.
Тромбин также активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их агрегацию и высвобождение гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина.
Связывание бивалирудина с тромбином, а следовательно, подавление активности последнего, является обратимым, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин, Арг3-Про4 — связь, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому первоначально бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, но с течением времени становится конкурентным ингибитором, способным первоначально ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстратами сгустка и при необходимости ингибировать процесс коагуляции.
Бивалирудин увеличивает активированное частичное протромбиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время (ПВ) нормальной человеческой плазмы in vitro в зависимости от концентрации. Бивалирудин не вызывает агрегацию тромбоцитов в сыворотке, полученной от пациента с синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении/тромбоза в анамнезе.
У здоровых добровольцев и пациентов бивалирудин проявляет антикоагулянтную активность, зависящую от дозы и концентрации, что подтверждается увеличением активированного времени свертывания (АВС), АЧТВ, ПВ/МНО (международное нормализованное отношение) и тромбинового времени (ТВ). В/в введение бивалирудина вызывает значимое антикоагулянтное действие уже через несколько минут.
Бивалирудин оказывает противотромботическое действие во время проведения чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ) и стентирования.
Фармакодинамические эффекты бивалирудина могут быть оценены измерением противосвертывающей активности, включая АВС. Величина АВС положительно коррелирует с дозой и концентрацией бивалирудина в плазме. АВС остается без изменений при лечении в сочетании с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.
Имеющиеся данные свидетельствуют о безопасности и возможности использования бивалирудина у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопенией с тромботическим синдромом, однако информация ограничена.
Фармакокинетические параметры носят линейный характер.
Всасывание. Биодоступность бивалирудина при в/в введении полная и немедленная.
Средняя Css бивалирудина после постоянной в/в инфузии со скоростью 2,5 мг/кг/ч составляет 12,4 мкг/мл.
Распределение. Бивалирудин быстро распределяется между плазмой и внеклеточной жидкостью. Vss составляет 0,1 л/кг. Бивалирудин не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) или с эритроцитами.
Биотрансформация. Предполагается, что бивалирудин, как пептид, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующей утилизацией аминокислот в организме. Бивалирудин метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. Основной метаболит, образующийся в результате расщепления связи — Арг3-Про4 N-концевой последовательности под действием тромбина, не является активным из-за потери сродства к каталитическому активному участку тромбина. Около 20% бивалирудина выводится в неизмененном виде с мочой.
Выведение. Зависимость концентрации от времени при в/в введении хорошо описывается двухкамерной моделью. Выведение является процессом первого порядка с терминальным T1/2 — (25±12) мин у пациентов с нормальной почечной функцией. Соответствующий клиренс составляет (3,4±0,5) мл/мин/кг. T1/2 составляет 35–40 мин.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучалась, но предполагается, что она не изменяется, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии печеночных ферментов, например изоферментов цитохрома Р450.
Почечная недостаточность. Системный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Клиренс бивалирудина у пациентов с нормальной почечной функцией и у пациентов с незначительно нарушенной почечной функцией одинаков. Клиренс снижается приблизительно на 20% у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, и на 80% у пациентов, находящихся на диализе (табл. 1).
Таблица 1
Фармакокинетические параметры бивалирудина у пациентов с нормальной и с нарушенной почечной функцией
Почечная функция (СКФ) | Cl, мл/мин/кг | T1/2, мин |
Нормальная почечная функция (≥90 мл/мин) | 3,4 | 25 |
Незначительно выраженная почечная недостаточность (60–89 мл/мин) | 3,4 | 22 |
Умеренная почечная недостаточность (30–59 мл/мин) | 2,7 | 34 |
Тяжелая почечная недостаточность (10–29 мл/мин) | 2,8 | 57 |
Пациенты, находящиеся на диализе (без диализа) | 1 | 3,5 ч |
У пациентов с почечной недостаточностью при терапии препаратом Angiomax® необходимо контролировать параметры коагуляции, например АВС.
Пожилые пациенты. Фармакокинетика бивалирудина у пожилых пациентов была оценена как часть исследования фармакокинетики в зависимости от почечной функции. Для этой возрастной группы пациентов необходимо проводить коррекцию дозы в зависимости от почечной функции.
Масса тела. Доза бивалирудина подбирается в зависимости от массы тела в мг/кг.
Зависимость фармакокинетики бивалирудина от пола и расы не изучалась.
- Тромбина ингибитор прямой [Антикоагулянты]
Фармацевтическое
Проводились исследования лекарственного взаимодействия с ингибиторами агрегации тромбоцитов, включавшие ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан. Полученные результаты указывают на отсутствие фармакодинамического взаимодействия с этими ЛС.
С учетом механизма действия этих препаратов, можно предполагать, что применение бивалирудина совместно с антикоагулянтами (гепарином, варфарином), тромболитиками или антиагрегантами сопровождается повышением риска кровотечения.