Алтеплаза

тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда:

- 90-мин (ускоренный) режим дозирования (см. «Способ применения и дозы») — для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после развития симптомов;

- 3-часовой режим дозирования (см. «Способ применения и дозы») — для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов. Доказано, что при остром инфаркте миокарда Актилизе^® снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта;

тромболитическая терапия массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно (например, ангиографией легочной артерии) или неинвазивными методами (например, томографией легких). Клинических исследований в отношении смертности и отдаленных результатов лечения эмболии легочной артерии не проводилось;

тромболитическая терапия ишемического инсульта в остром периоде. Лечение должно начинаться как можно раньше, в течение 4,5 ч после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровотечения с помощью адекватного метода визуализации (с помощью соответствующих методов визуализации, например КТ головного мозга или другого диагностического метода, чувствительного в отношении обнаружения кровотечения (например, МРТ). Эффект лечения зависит от времени его начала, т.е. более раннее лечение увеличивает вероятность благоприятного результата.

Актилизе^® следует применять как можно быстрее после возникновения симптомов.

1. Инфаркт миокарда

a) 90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после возникновения симптомов:

- 15 мг — в/в, струйно;

- 50 мг — в/в инфузия в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы — 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела:

- 15 мг — в/в, струйно,

- 0,75 мг/кг (максимум — 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 0,5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 мин.

б) 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов:

- 10 мг — в/в струйно;

- 50 мг — в/в инфузия в течение 1-го часа, с последующей в/в инфузией со скоростью 10 мг в течение 30 мин, до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг. Рекомендуемая максимальная доза алтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.

Вспомогательная антитромботическая терапия: показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим международным рекомендациям.

2. ТЭЛА

Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:

- 10 мг в/в струйно в течение 1–2 мин;

- 90 мг в/в капельно в течение 2 ч.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг.

Вспомогательная терапия: после применения Актилизе^® в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в 2 раза превышают ВГН, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50–70 с (значения должны превышать исходные в 1,5–2,5 раза).

3. Ишемический инсульт (острый период)

Рекомендуемая доза 0,9 мг/кг (максимально 90 мг) вводится инфузионно в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы.

Терапия должна быть начата как можно быстрее, в течение 4,5 ч после появления симптомов. Лечебный эффект зависит от времени начала терапии, т.е. чем раньше начато лечение, тем больше вероятность благоприятного результата.

Вспомогательная терапия: безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, в первые 24 ч после возникновения симптомов изучены недостаточно. В связи с этим в первые 24 ч после начала терапии Актилизе^® применения ацетилсалициловой кислоты или в/в введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики ТГВ), его доза не должна превышать 10000 МЕ в день, при этом препарат вводится п/к.

Инструкции по использованию

Сухое вещество, содержащееся во флаконе Актилизе^® для инъекций (50 мг), растворяется в асептических условиях стерильной водой для инъекций так, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).

Таким образом, для получения конечной концентрации алтеплазы, составляющей 1 мг/мл, во флакон Актилизе^®, содержащий сухое вещество, должен быть добавлен весь объем прилагаемого растворителя.

При приготовлении препарата из соответствующего количества порошка и растворителя полученную смесь следует лишь осторожно перемешать до полного растворения. Необходимо избегать сильного взбалтывания (возможно образование пены).

Препарат после разведения представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор. Перед применением необходимо визуально проверить цвет раствора и наличие в нем частиц. Полученный первоначально раствор может дополнительно разводиться стерильным раствором (9 мг/мл, 0,9%) натрия хлорида для инъекций, при этом C_min алтеплазы должна составлять 0,2 мг/мл.

Полученный первоначально раствор нельзя дополнительно разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов (например, декстроза). Препарат Актилизе^® нельзя смешивать с другими ЛС (даже с гепарином) ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для в/в введения.

Препарат Актилизе^® не должен применяться у пациентов с известной гиперчувствительностью к активному веществу (алтеплазе), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или любому вспомогательному веществу.

Препарат Актилизе^® не следует применять в тех случаях, когда имеется повышенный риск развития кровотечений:

- обширное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес, геморрагический диатез;

- одновременное эффективное лечение пероральными антикоагулянтами, например варфарином (МНО >1,3) (см. «Особые указания», Кровотечения);

- заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);

- внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияние в настоящее время или в анамнезе, подозрение на наличие геморрагического инсульта;

- тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;

- обширное хирургическое вмешательство или обширная травма в течение предыдущих 3 мес, недавняя черепно-мозговая травма;

- длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (>2 мин), роды в течение 10 предшествующих дней, недавно произведенная пункция некомпремируемого кровеносного сосуда (например, подключичной или яремной вены);

- тяжелые заболевания печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в т.ч.варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;

- бактериальный эндокардит, перикардит;

- острый панкреатит;

- подтвержденная язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес;

- артериальные аневризмы, дефекты развития артерий/вен;

- новообразование с повышенным риском развития кровотечения;

- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, помимо вышеперечисленных, существуют следующие противопоказания:

- геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;

- ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 мес за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4,5 ч.

В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, помимо вышеперечисленных, существуют следующие противопоказания:

- признаки внутричерепного кровоизлияния по данным КТ головного мозга и клинические симптомы внутричерепного кровоизлияния при нормальной КТ головного мозга;

- начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4,5 ч до начала инфузии или отсутствие точных сведений о времени начала симптомов;

- быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;

- тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS >25 (National Institutes of Health Stroke Scale) и/или по результатам соответствующих методов визуализации (КТ или МРТ);

- судороги в начале инсульта;

- сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих мес;

- наличие в анамнезе инсульта любой этиологии у пациентов с сахарным диабетом;

- применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено АЧТВ;

- число тромбоцитов менее 100000/мкл;

- сАД выше 185 мм рт. ст. или дАД выше 110 мм рт. ст.; необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ;

- концентрация глюкозы в крови <2,77 или >22,2 ммоль/л;

- детский и подростковый возраст до 18 лет (для терапии острого инсульта).

Применение препарата у пациентов старше 80 лет (см. «С осторожностью»).

С осторожностью

В следующих случаях при назначении Актилизе^® следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:

- недавно выполненная в/м инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия (иглой), пункция (иглой) крупных сосудов, массаж сердца при реанимации;

- заболевания (не упомянутые в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения;

- одновременный прием пероральных антикоагулянтов: лечение препаратом Актилизе^® может рассматриваться лишь в случае, когда лабораторные показатели антикоагулянтной активности не являются клинически значимыми.

При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

- сАД >160 мм рт.ст.;

- пожилой возраст, при котором может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения польза-риск.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности: применение Актилизе^® у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с применением этого препарата по другим показаниям, сопровождается повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:

- все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения;

- наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов;

- задержка начала лечения;

- у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение Актилизе^® начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемая доза алтеплазы не должна превышать 0,9 мг/кг (максимальная доза составляет 90 мг);

- у пациентов старше 80 лет, в сравнении с более молодыми пациентами, может повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общая польза лечения. Поэтому вопрос о применении Актилизе^® должен тщательно обдумываться и решаться индивидуально, с учетом предполагаемого риска.

Лечение не следует начинать позднее чем через 4,5 ч после возникновения симптомов вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами:

- положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии;

- смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту;

- повышается риск кровотечения.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть оценена по доступным данным).

Применение при инфаркте миокарда, ТЭЛА и ишемическом инсульте в остром периоде

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе^®, является кровотечение (≥1/100, <1/10 — массивные кровотечения; >1/10 — любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или Hb.

Может произойти кровоизлияние в любой части или полости тела и привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти.

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на 2 основные категории:

- наружные кровотечения (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);

- внутренние кровотечения в любой части или полости тела.

С внутричерепными кровоизлияниями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Указание о жировой эмболии, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на спонтанном сообщении.

В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда, число пациентов с ТЭЛА и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0–4,5 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмий (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных действий препарата Актилизе^® в случае его применения при ТЭЛА и ОИМ или инфаркте миокарда.

Cо стороны иммунной системы: редко — анафилактоидные реакции, они обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни; возможны сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, шок или любые другие реакции гиперчувствительности.

В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая терапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы АПФ. Анафилактические реакции (в строгом смысле этого понятия, т.е. обусловленные IgE) на Актилизе^® неизвестны. В редких случаях (менее 0,1%) наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе^® (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.

Cо стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в глаза.

Cо стороны ССС: очень часто — кровотечения (такие как гематома); редко — перикардиальное кровотечение, эмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов, кровотечения в паренхиматозные органы (такие как печеночные кровотечения, легочные кровотечения).

Cо стороны органов дыхания, органов грудной полости и средостения: нечасто — кровотечения из дыхательных путей (такие как кровотечение из области глотки, кровохарканье, носовое кровотечение).

Cо стороны ЖКТ: часто — желудочно-кишечные кровотечения (такие как желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости); нечасто — кровотечение из десен; редко — забрюшинное кровотечение (например, забрюшинная гематома), тошнота; неуточненной частоты — рвота. Тошнота и рвота могут быть также симптомами инфаркта миокарда.

Cо стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — экхимозы.

Cо стороны почек и мочевыводящих путей: часто — урогенитальные кровотечения (такие как гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).

Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата: часто — кровотечения в месте пункций, кровотечения в месте инъекций (например, гематома в месте установки катетера, кровотечение в месте установки катетера).

Реакции, выявленные при специальных исследованиях: нечасто — снижение АД; неуточненной частоты — повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата: неуточненной частоты — жировая эмболия.

Необходимость в проведении хирургических и терапевтических процедур: неуточненной частоты — необходимость в трансфузиях.

Применение при инфаркте миокарда

Нарушения со стороны сердца: нечасто — реперфузионные аритмии (аритмия, экстрасистолия, мерцательная аритмия, AV-блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Применение при инфаркте миокарда и ТЭЛА

Cо стороны нервной системы: часто — внутричерепные кровоизлияния (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние).

Применение при ОИМ (острый период)

Cо стороны нервной системы: часто — внутричерепные кровоизлияния (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение).

Основным нежелательным явлением были симптоматически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не было.

Симптомы: несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и других факторов свертывания крови.

Лечение: в большинстве случаев достаточно прекратить введение Актилизе^® и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.

Активный компонент Актилизе^® — алтеплаза — является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После в/в введения алтеплаза остается относительно неактивной в системе циркуляции. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина.

Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению содержания циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 ч), который к 24 ч, как правило, повышается более чем до 80%.

Концентрации плазминогена и альфа₂-антиплазмина в крови через 4 ч уменьшаются соответственно до 20 и 35% от исходных значений и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов.

Пациенты с острым инфарктом миокарда (ОИМ). У пациентов с ОИМ изучены два режима дозирования Актилизе^®. Сравнительная эффективность этих двух режимов не проводилась.

Ускоренная инфузия препарата у пациентов с ОИМ. Изучены 4 режима тромболитической терапии. Применение Актилизе^® в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в инфузией гепарина характеризовалось низкой смертностью через 30 дней (6,3%) в сравнении с терапией стрептокиназой (1,5 млн МЕ — 60 мин) с п/к или в/в введением гепарина (7,3%) (р=0,001).

3-часовая инфузия у пациентов с ОИМ. При сравнении препарата Актилизе^® с плацебо, применявшихся в течение 5 ч после возникновения симптомов, у пациентов, получавших Актилизе^®, установлено увеличение 30-дневной выживаемости, улучшение функции левого желудочка сердца при оценке фракции выброса с помощью контрастной вентрикулографии, отмечалось снижение размеров инфаркта, наблюдалось достоверно меньше эпизодов кардиогенного шока, фибрилляции желудочков, перикардита по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Пациенты с ТЭЛА. При исследовании, проводившемся у пациентов с ангиографически документированной острой массивной ТЭЛА, установлено, что лечение приводит к достоверному снижению частоты легочной гипертензии, вызывавшейся ТЭЛА.

Пациенты с ишемическим инсультом (острый период). Клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния наблюдались у 5,9% пациентов, получавших Актилизе^®, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо, что зависело от возраста пациентов, но не от времени, проходившего от момента появления симптомов до начала лечения. Данный анализ также подтвердил, что быстрое начало применения Актилизе^® приводит к лучшим результатам лечения через 3 мес. Было также получено доказательство возможности расширения окна терапевтического эффекта до 4,5 ч.

В обычных клинических условиях оценивались безопасность и эффективность Актилизе^® при остром инсульте в случае начала лечения в течение 3 ч от момента возникновения симптомов. Установлено, что частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений (в течение 24 ч) в этих исследованиях была сравнима, она составляла 7,3 и 8,6%, смертность (через 3 мес) составляла 11,3 и 17%.

Пациенты с острым инсультом через 3–4,5 ч после возникновения симптомов (пациенты с неврологическим дефицитом, который мог быть оценен количественно). Благоприятный результат лечения установлен у большего числа пациентов, получавших алтеплазу (52,4%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45,2%). У пациентов, получавших алтеплазу, также улучшился «глобальный исход», но частота клинически выраженных любых внутричерепных кровотечений была выше в случае применения алтеплазы по сравнению с плацебо. Систематические внутричерепные кровотечения (ECASS III) составили 2,4% по сравнению с 0,2% плацебо (р=0,008). Смертность была низкой, значимых различий между пациентами, получавшими алтеплазу (7,7%) или плацебо (8,4%), не установлено. Таким образом, Актилизе^®, применяемая через 3–4,5 ч после возникновения симптомов, достоверно улучшает клинические исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом.

Безопасность и эффективность применения Актилизе^® в лечении острого ишемического инсульта, которое предпринимается в течение до 4,5 ч после появления симптомов, продолжает оцениваться в регистре (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). В настоящее время установлено, что к 3 мес частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была несколько выше в случае начала лечения через 3–4,5 ч (9,13%) по сравнению с началом лечения в течение первых 3 ч (7,49%). Смертность в случае начала лечения через 3–4,5 ч (12,4%) и в течение 0–3 ч (12,3%) была сходной.

Актилизе^® быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550–680 мл/мин). T_1/2α из плазмы составляет 4–5 мин, это означает, что через 20 мин в плазме остается менее 10% от исходной концентрации алтеплазы. Показано, что для оставшейся дозы алтеплазы, сохраняющейся глубоко в тканях, T_1/2β составляет около 40 мин.

Когда Актилизе^® применяется с целью восстановления проходимости нефункционирующих катетеров, установленных в центральных венах, достижения фармакологических концентраций в плазме не ожидается.

• Фибринолитики

Специальных исследований взаимодействия Актилизе^® с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.

Применение ЛС, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе^® может увеличить риск кровотечения.

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.