Aldactide (Bendroflumethiazide_Hydroflumethiazide)

Альдактид 50

Бафф, покрытые пленкой таблетки с гравировкой "Searle 180" на одной стороне.

Застойная сердечная недостаточность.

Рекомендуется принимать Альдактид один раз в день во время еды.

Дозировка

Взрослые

Большинству пациентов потребуется начальная доза 100 мг спиронолактона в день. Дозировка должна быть скорректирована по мере необходимости и может варьироваться от 25 мг до 200 мг спиронолактона в день.

Пожилой

Рекомендуется начинать лечение с самой низкой дозы и титровать ее в сторону увеличения по мере необходимости для достижения максимальной пользы. Следует соблюдать осторожность при тяжелой печеночной и почечной недостаточности, которая может изменить метаболизм и экскрецию препарата.

Педиатрическая популяция

Хотя клинические испытания с использованием Альдактида у детей не проводились, в качестве руководства можно использовать суточную дозу, обеспечивающую от 1,5 мг до 3 мг спиронолактона на килограмм массы тела, вводимую в разделенных дозах.

Альдактид противопоказан пациентам с анурией, острой почечной недостаточностью, быстрым ухудшением или тяжелым нарушением функции почек, гиперкалиемией, значительной гиперкальциемией или болезнью Аддисона.

Альдактид не следует назначать вместе с другими калийсберегающими диуретиками, а добавки калия не следует регулярно назначать вместе с Альдактидом, так как может быть вызвана гиперкалиемия.

Одновременное применение Альдактида с другими калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), нестероидными противовоспалительными препаратами, антагонистами ангиотензина II, блокаторами альдостерона, гепарином, низкомолекулярным гепарином или другими лекарственными средствами или состояниями, вызывающими гиперкалиемию, добавками калия, диетой, богатой калием, или заменителями соли, содержащими калий, может привести к тяжелой гиперкалиемии.

Сообщалось, что производные сульфонамидов, включая тиазиды, усиливают или активируют системную красную волчанку.

Баланс жидкости и электролита: Следует регулярно контролировать состояние жидкости и электролитов, особенно у пожилых людей, у лиц со значительными нарушениями функции почек и печени, а также у пациентов, получающих дигоксин и препараты с проаритмическим действием.

Гиперкалиемия может возникать у пациентов с нарушением функции почек или чрезмерным потреблением калия и может вызвать нарушения сердечного ритма, которые могут привести к летальному исходу. При развитии гиперкалиемии прием альдактида следует прекратить, а при необходимости принять активные меры по снижению уровня калия в сыворотке крови до нормы.

Гипокалиемия может развиться в результате глубокого диуреза, особенно при одновременном применении Альдактида с петлевыми диуретиками, глюкокортикоидами или адренокортикотропным гормоном.

Гипонатриемия может быть вызвана, особенно при введении Альдактида в комбинации с другими диуретиками.

Контролируйте уровень калия в сыворотке крови при одновременном применении с другими препаратами, которые, как известно, повышают риск гипокалиемии, вызванной тиазидными диуретиками.

Печеночная недостаточность: Следует соблюдать осторожность у пациентов с острой или тяжелой печеночной недостаточностью, так как интенсивная диуретическая терапия может вызвать развитие энцефалопатии у восприимчивых пациентов. Регулярная оценка электролитов сыворотки крови имеет важное значение для таких пациентов.

Сообщалось, что обратимый гиперхлоремический метаболический ацидоз, обычно ассоциированный с гиперкалиемией, возникает у некоторых пациентов с декомпенсированным циррозом печени даже при наличии нормальной функции почек.

Мочевина и мочевая кислота: Сообщалось о обратимом повышении мочевины крови, особенно при сильном диурезе или при наличии нарушения функции почек.

Тиазиды могут вызывать гиперурикемию и вызывать приступы подагры у некоторых пациентов.

Сахарный диабет: Тиазиды могут усугубить существующий диабет, и потребность в инсулине может измениться. Скрытый сахарный диабет может проявиться при приеме тиазида.

Гиперлипидемия: Следует соблюдать осторожность, так как тиазиды могут повышать уровень липидов в сыворотке крови.

Острая миопия и Вторичная закрытоугольная глаукома: Гидрохлоротиазид, сульфаниламид, может вызвать идиосинкразическую реакцию, приводящую к острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Основное лечение заключается в том, чтобы как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется срочное медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфаниламид или пенициллин в анамнезе

Другие препараты, которые, как известно, вызывают гиперкалиемию:

Одновременное применение препаратов, вызывающих гиперкалиемию, со спиронолактоном может привести к тяжелой гиперкалиемии.

Другие антигипертензивные препараты

Происходит потенцирование эффекта антигипертензивных препаратов, и их дозировка может быть уменьшена при добавлении Альдактида в режим лечения, а затем скорректирована по мере необходимости.

Норадреналин

Спиронолактон и тиазиды могут снижать сосудистую чувствительность к норадреналину. Следует соблюдать осторожность при ведении пациентов, подвергнутых регионарной или общей анестезии во время лечения Альдактидом.

Колестирамин и колестипол

Всасывание ряда лекарственных средств, включая тиазиды, снижается при одновременном применении с колестирамином и колестиполом.

Литий

Одновременное применение лития и тиазидов может снизить клиренс лития, что приводит к интоксикации.

Ингибиторы АПФ

Поскольку ингибиторы АПФ снижают выработку альдостерона, их не следует регулярно применять вместе с Альдактидом, особенно у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.

НПВП

Нестероидные противовоспалительные препараты, такие как аспирин, индометацин и мефанамовая кислота, могут усиливать натрийуретическую эффективность диуретиков за счет ингибирования внутрипочечного синтеза простагландинов и, как было показано, ослабляют диуретический эффект спиронолактона.

Флуориметрического анализа

В флуориметрических анализах спиронолактон может мешать оценке соединений с аналогичными характеристиками флуоресценции.

Антипирин

Спиронолактон усиливает метаболизм антипирина.

Кальций и/или витамин Д

Одновременное применение тиазида с кальцием и/или витамином D может увеличить риск развития гиперкальциемии. Тиазиды могут задерживать выведение хинидина.

Дигоксин:

Было показано, что спиронолактон увеличивает период полувыведения дигоксина.

Спиронолактон может мешать анализу концентрации дигоксина в плазме.

Тиазид-индуцированные электролитные нарушения, то есть гипокалиемия, гипомагниемия, повышают риск токсичности дигоксина, что может привести к фатальным аритмическим событиям..

У пациентов, получающих дигоксин и спиронолактон, реакция на дигоксин должна контролироваться другими средствами, кроме концентрации дигоксина в сыворотке крови, если только не доказано, что используемый анализ дигоксина не влияет на терапию спиронолактоном. Если окажется необходимым корректировать дозу дигоксина, пациенты должны быть тщательно проверены на наличие признаков усиления или снижения эффекта дигоксина.

Карбеноксолон

Поскольку карбеноксолон может вызывать задержку натрия и, таким образом, снижать эффективность Альдактида, следует избегать одновременного применения.

Антидиабетические препараты (пероральные гипогликемические средства и инсулин):

При применении тиазидов может потребоваться коррекция дозы противодиабетического препарата.

Тиазид-индуцированная гипергликемия может нарушить контроль уровня сахара в крови. Истощение сывороточного калия усиливает непереносимость глюкозы. Контролируйте гликемический контроль, при необходимости добавляйте калий, чтобы поддерживать соответствующий уровень калия в сыворотке крови, и корректируйте лекарства от диабета по мере необходимости.

Кортикостероиды, АКТГ:

Усиливается истощение электролитов, особенно гипокалиемия при приеме тиазидов.

Лекарства от подагры (аллопуринол, урикозурики, ингибиторы ксантиноксидазы): Тиазид-индуцированная гиперурикемия может поставить под угрозу контроль подагры с помощью аллопуринола и пробенецида. Совместное применение гидрохлоротиазида и аллопуринола может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Плодовитость

Спиронолактон

Спиронолактон, вводимый самкам мышей, снижал фертильность.

Гидрофлуметиазид

Другой тиазид, гидрохлоротиазид (ГХТЗ), при введении мышам и крысам не влиял на фертильность.

Беременность

Спиронолактон

Спиронолактон или его метаболиты могут проникать через плацентарный барьер. При применении спиронолактона феминизация наблюдалась у плодов крыс-самцов.

Нет никаких исследований на беременных женщинах.

Гидрофлуметиазид

ГХТЗ не вызывал репродуктивной токсичности при введении беременным мышам или крысам. Гидрофлуметиазид действительно проникает через плацентарный барьер. Тиазиды могут снижать перфузию плаценты, увеличивать инертность матки и тормозить роды.

Существует ограниченный опыт применения гидрофлуметиазида во время беременности, особенно в первом триместре. Исходя из фармакологического механизма действия тиазидов, их применение во втором и третьем триместрах может нарушить перфузию плаценты и вызвать у плода и новорожденного такие эффекты, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.

Гидрофлуметиазид не следует применять при гестационных отеках, гестационной гипертензии или преэклампсии из-за риска снижения объема плазмы и гипоперфузии плаценты, не оказывая благоприятного влияния на течение заболевания.

Гидрофлуметиазид не следует применять при эссенциальной гипертензии у беременных женщин, за исключением редких случаев, когда никакое другое лечение не может быть использовано.

Грудное вскармливание

Спиронолактон

Канренон, основной (и активный) метаболит спиронолактона, появляется в грудном молоке человека.

Гидрофлуметиазид

Гидрофлуметиазид выделяется с молоком человека в небольших количествах. Гидрофлуметиазид при приеме в высоких дозах может вызвать интенсивный диурез, который, в свою очередь, может подавлять выработку молока. Применение Альдактида во время грудного вскармливания не рекомендуется. Если Альдактид используется во время грудного вскармливания, дозы следует поддерживать как можно более низкими.

Сообщалось, что у некоторых пациентов наблюдаются сонливость и головокружение. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами до тех пор, пока не будет определен ответ на первоначальное лечение.

Сообщалось о следующих нежелательных явлениях в связи с терапией спиронолактоном/ тиазидом:

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): Доброкачественное новообразование молочной железы

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, дискразии крови, апластическая анемия.

Нарушения иммунной системы: Анафилактоидная реакция

Нарушения обмена веществ и питания: Электролитный дисбаланс, гиперкалиемия, гиперкальциемия

Психические расстройства: Расстройство либидо, спутанность сознания, беспокойство.

Расстройства нервной системы: Головокружение, головная боль, парестезия.

Заболевания глаз : Ксантопсия, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома.

Нарушения слуха и лабиринта: Головокружение

Сосудистые расстройства: Ортостатическая гипотензия, некротизирующий васкулит.

Желудочно-кишечные расстройства: Желудочно-кишечные расстройства, тошнота, панкреатит

Гепатобилиарные нарушения: Нарушение функции печени, желтуха.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: Синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), алопеция, гипертрихоз, реакция светочувствительности, зуд, сыпь, крапивница, пурпура.

Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Мышечные спазмы, системная красная волчанка

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: Острая почечная недостаточность

Нарушения репродуктивной системы и молочной железы: Нарушения менструального цикла, гинекомастия, увеличение груди, боль в груди, эректильная дисфункция

Общие расстройства и условия места введения: Недомогание, слабость

Расследования: Повышенные липиды сыворотки крови

Гинекомастия может развиться в связи с применением спиронолактона. Развитие, по-видимому, связано как с уровнем дозы, так и с длительностью терапии и обычно является обратимым при прекращении приема препарата. В редких случаях некоторое увеличение груди может сохраняться.

Сообщалось, что производные сульфонамидов, включая тиазиды, усиливают или активируют системную красную волчанку.

Редко сообщалось о гиперкальциемии в сочетании с тиазидами, как правило, у пациентов с уже существующими метаболическими заболеваниями костей или дисфункцией паращитовидной железы.

Механизм действия: Спиронолактон/гидрофлуметиазид представляет собой комбинацию двух мочегонных средств с различными, но взаимодополняющими механизмами и участками действия, обеспечивая тем самым аддитивный мочегонный и антигипертензивный эффекты. Кроме того, компонент спиронолактона помогает свести к минимуму потери калия, характерные для тиазидного компонента.

Мочегонное действие спиронолактона опосредовано его действием как специфического фармакологического антагониста альдостерона, главным образом конкурентным связыванием с рецепторами альдостерон-зависимого натриево-калиевого обмена в дистальном извитом почечном канальце.

Фармакокинетические исследования спиронолактона/ гидрофлуметиазида не проводились. Фармакокинетические исследования проводились на отдельных компонентах спиронолактона и гидрофлуметиазида.

Поглощение

Спиронолактон

После перорального введения 500 мг тритированного спиронолактона пяти здоровым добровольцам мужского пола (состояние натощак) общая радиоактивность в плазме достигла пика между 25 и 40 минутами. Хотя абсолютная биодоступность спиронолактона не была определена, степень абсорбции оценивалась в 75%, так как 53% дозы выводилось с мочой в течение 6 дней и примерно 20% - с желчью.

После перорального приема 100 мг спиронолактона ежедневно в течение 15 дней у здоровых добровольцев, не страдающих голоданием, время достижения пиковой концентрации в плазме крови (т_{максимум}) и пиковая концентрация в плазме (С_{максимум}) составили 2,6 ч и 80 нг/мл соответственно. Для метаболитов 7-альфа-(тиометил) спиронолактона и канренона, т_{максимум} значения составили 3,2 ч и 4,3 ч соответственно, С_{максимум} значения составили 391 нг/мл и 181 нг/мл соответственно.

Введение с пищей приводило к более высокому воздействию по сравнению с условиями натощак. После однократной пероральной дозы 200 мг спиронолактона четырем здоровым добровольцам средняя (±SD) AUC (от 0 до 24 часов) исходного препарата увеличилась с 288± 138 (натощак) до 493 ± 105 нг / мл^-1 * ЧСС (с пищей) (р <0,001).

Гидрофлуметиазид

Гидрофлуметиазид не полностью, но довольно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Спиронолактон

Примерно 90% спиронолактона было связано с белками на основе равновесного диализа.

Гидрофлуметиазид

Фармакокинетические исследования связывания гидрофлуметиазида с белками не проводились.

Биотрансформация

Спиронолактон

Спиронолактон метаболизируется как почками, так и печенью. После деацетилирования и S-метилирования спиронолактон превращается в 7-И±-тиометилспиронолактон, серосодержащий активный метаболит, который считается основным метаболитом спиронолактона в сыворотке крови. Примерно 30% спиронолактона также превращается в канренон путем детиоацетилирования (несерусодержащий активный метаболит).

Гидрофлуметиазид

Фармакокинетические исследования гидрофлуметиазида при биотрансформации не проводились.

Устранение

Спиронолактон

Элиминация метаболитов происходит в основном с мочой и вторично через желчевыводящую экскрецию с калом.

В одном фармакокинетическом исследовании у пяти здоровых добровольцев мужского пола, получавших 500 мг спиронолактона, 53% (диапазон: от 47% до 57%) дозы выводилось с мочой в течение 6 дней, а оставшееся количество можно было обнаружить в кале (общее восстановление 90%). В другом исследовании пяти здоровых мужчин вводили однократную дозу спиронолактона 200 мг (с радиоактивным индикатором), и через 5 дней 31,6% - ± 5,87% радиоактивности выводилось с мочой в основном в виде метаболитов и 22,7% - ± 14,1% - с калом.

После перорального приема 100 мг спиронолактона ежедневно в течение 15 дней у здоровых добровольцев без голодания период полувыведения (t_1/2) значение для спиронолактона составило 1,4 ч. Для метаболитов 7-альфа-(тиометил) спиронолактона и канренона, т_1/2 значения составили 13,8 ч и 16,5 ч соответственно.

Почечное действие однократной дозы спиронолактона достигает своего пика через 7 часов, а активность сохраняется не менее 24 часов

Гидрофлуметиазид

После перорального всасывания гидрофлуметиазид, по-видимому, имеет двухфазный биологический период полураспада с предполагаемой альфа-фазой около 2 часов и предполагаемой бета-фазой около 17 часов, он имеет метаболит с более длительным периодом полураспада, который интенсивно связывается с эритроцитами. Гидрофлуметиазид выводится с мочой, его метаболит также обнаружен в моче.

Особые группы населения

Фармакокинетические исследования спиронолактона/гидрофлуметиазида у пожилых или детей, а также у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не проводились.

мочегонное средство с низким потолком, код АТС: C03AA02

Спиронолактон

Было показано, что перорально вводимый спиронолактон является опухолевым агентом в исследованиях диетического введения, проведенных на крысах Sprague Dawley, причем его пролиферативные эффекты проявляются на эндокринных органах и печени. В 18-месячном исследовании с использованием доз около 50, 150 и 500 мг/кг/сут наблюдалось статистически значимое увеличение доброкачественных аденом щитовидной железы и яичек, а у самцов крыс-связанное с дозой увеличение пролиферативных изменений в печени (включая гепатоцитомегалию и гиперпластические узелки). В 24-месячном исследовании с использованием доз около 10, 30 и 100 мг/кг/сут диапазон пролиферативных эффектов включал значительное увеличение гепатоцеллюлярных аденом и интерстициально-клеточных опухолей яичек у мужчин, а также значительное увеличение фолликулярно-клеточных аденом щитовидной железы и карцином у обоих полов.. Также наблюдалось статистически значимое, но не связанное с дозой увеличение доброкачественных стромальных полипов эндометрия матки у женщин

В 12-месячном исследовании диетического исследования у крыс с канреноатом калия (соединением, химически сходным со спиронолактоном и основным метаболитом которого, канреноном, также является основным продуктом спиронолактона у человека) наблюдалась дозозависимая (выше 30 мг/кг/сут) частота развития миелолейкоза в течение 1 года. В 2-летних исследованиях на крысах пероральное введение канреноата калия было связано с миелоцитарным лейкозом и опухолями печени, щитовидной железы, яичек и молочной железы.

Ни спиронолактон, ни канреноат калия не оказывали мутагенного действия в тестах с использованием бактерий или дрожжей. В отсутствие метаболической активации ни спиронолактон, ни канреноат калия не были показаны мутагенными в тестах на млекопитающих in vitro. В присутствии метаболической активации было обнаружено, что спиронолактон и канреноат являются мутагенными, неубедительными или отрицательными в тестах на млекопитающих in vitro. В естественных условиях, ни спиронолактон, ни калия canrenoate было выявлено генотоксических.

Спиронолактон обладает известными эндокринными эффектами у животных, включая прогестационные и антиандрогенные эффекты. В непрерывном селекционном исследовании наблюдалось небольшое увеличение частоты мертворожденных щенков, но никакого влияния на спаривание и фертильность при 500 мг спиронолактона /кг/сут не оказывалось. У самок крыс лечение спиронолактоном в течение 7 дней (100 мг/кг i.p), было обнаружено, что он увеличивает продолжительность эстрального цикла за счет продления диэструса во время лечения и индуцирования постоянного диэструса в течение 2-недельного периода наблюдения после лечения из-за замедленного развития фолликулов яичников и снижения уровня циркулирующих эстрогенов.. У самок мышей спиронолактон дозировался i.р, вызывал уменьшение числа спариваемых мышей, которые зачали, и уменьшение числа имплантированных эмбрионов у тех, которые забеременели в дозах 100 мг/кг/сут, а также увеличивал латентный период до спаривания в дозе 200 мг/кг. Эти эффекты связаны с ингибированием овуляции и имплантации

Никаких тератогенных или других эмбриотоксических эффектов у мышей в дозах до 20 мг/кг не наблюдалось, однако эта доза вызывала повышенную скорость резорбции и меньшее количество живых плодов у кроликов. На основе площади поверхности тела 20 мг/кг либо существенно ниже, либо приближенно к максимальной рекомендуемой дозе для человека у мышей и кроликов соответственно.. Из-за своей антиандрогенной активности и потребности в тестостероне для мужского морфогенеза спиронолактон может иметь потенциал для неблагоприятного влияния на половую дифференцировку мужчины во время эмбриогенеза. После введения крысам 200 мг/кг/сут на 13-21-й день беременности наблюдалась феминизация мужских плодов. Дозозависимые изменения в репродуктивном тракте, которые сохранялись и во взрослом возрасте, включая снижение веса вентральной предстательной железы и семенных пузырьков у мужчин, увеличение веса яичников и матки у женщин и другие признаки эндокринной дисфункции, наблюдались у потомства, подвергавшегося воздействию спиронолактона на поздних сроках беременности в дозе 50 и 100 мг/кг/сут.

Дигидрат сульфата кальция, кукурузный крахмал, поливинилпирролидон, стеарат магния, мята перечная фелокофикс, гипромеллоза, полиэтиленгликоль и опаспрей желтый (содержит Е172 и Е171).

Никто не заявлял.

5 лет.

Хранить в сухом месте при температуре ниже 30°C.

Таблетки Альдактида 50 мг могут быть упакованы в следующие контейнеры: Янтарные стеклянные бутылки, контейнеры из ПНД или блистерные упаковки из ПВХ/фольги, содержащие 100 и 500 таблеток. ПВХ/фольга блистерная календарная упаковка из 28 таблеток.

Не все размеры упаковки могут быть проданы.

Никаких особых требований к утилизации нет. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Пфайзер Общества

Рамсгейт-роуд

Сэндвич

Кент

CT13 9NJ

Объединенное Королевство

ПЛ 00057/0926

Дата первого разрешения: 23 мая 2002 года

05/2015