Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 03.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Актемра
Внутривенная Инфузия Инъекция
80 мг/4 мл, 200 мг/10 мл, 400 мг/20 мл в виде прозрачного, бесцветного до бледно-желтого раствора во флаконах по 20 мг/мл для дальнейшего разведения перед внутривенной инфузией.
162 мг/0,9 мл прозрачного, бесцветного до слегка желтоватого раствора в однократно заполненном шприце
%medicine_name% инъекция тоцилизумаба представляет собой не содержащий консервантов, стерильный прозрачный, бесцветный до бледно-желтого цвета раствор. %medicine_name% поставляется в виде 80 мг/4 мл (
Для Подкожных Инъекций
%medicine_name% инъекция тоцилизумаба поставляется в виде не содержащего консервантов, стерильного, прозрачного, бесцветного до слегка желтоватого раствора для подкожного введения. Каждый одноразовый предварительно заполненный шприц обеспечивает дозу 162 мг/0,9 мл ( 50242-138-01).
Хранение И Стабильность
Ревматоидный артрит (РА)
%medicine_name%® (тоцилизумаб) показан для лечения взрослых пациентов с умеренно-и тяжелоактивным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на один или несколько модифицирующих болезнь противоревматических препаратов. Наркотики (DMARDs).
%medicine_name%® (тоцилизумаб) показан для лечения гигантоклеточного артериита (ГКА) у взрослых пациентов.
%medicine_name%® (тоцилизумаб) показан для лечения индуцированного химерными антигенами рецептора (CAR) Т-клеточного тяжелого или угрожающего жизни синдрома высвобождения цитокинов у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше.
Ревматоидный артрит
%medicine_name% может использоваться в качестве монотерапии или одновременно с метотрексатом или другими небиологическими ДМАРДАМИ в виде внутривенной инфузии или подкожной инъекции.
Рекомендуемый Режим Внутривенного (внутривенного) Введения
Рекомендуемый Режим Подкожной дозировки (СК)
162 мг вводят подкожно каждые две недели с последующим увеличением до каждой недели в зависимости от клинического ответа | |
Прерывание дозы или снижение частоты введения подкожной дозы с каждой недели до каждой второй недели дозирования рекомендуется для лечения определенных лабораторных изменений, связанных с дозой , включая повышение уровня печеночных ферментов, нейтропению и тромбоцитопению.
Гигантоклеточный артериит
Рекомендуемая доза %medicine_name% для взрослых пациентов с ГКА составляет 162 мг, вводимых один раз в неделю в виде подкожной инъекции в сочетании с сужающимся курсом глюкокортикоидов.
Доза 162 мг, вводимая один раз в две недели в виде подкожной инъекции в сочетании с сужающимся курсом глюкокортикоидов , может быть назначена исходя из клинических соображений.
%medicine_name% можно использовать самостоятельно после прекращения приема глюкокортикоидов.
- Прерывание дозирования может потребоваться для лечения лабораторных нарушений, связанных с дозой, включая повышение уровня печеночных ферментов, нейтропению и тромбоцитопению.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
%medicine_name% может использоваться отдельно или в комбинации с метотрексатом. Рекомендуемая дозировка %medicine_name% для пациентов с PJIA, получаемых один раз в 4 недели в виде 60-минутной однократной внутривенной капельной инфузии, составляет:
Рекомендуемая Внутривенная Дозировка PJIA Каждые 4 Недели
10 мг на кг | |
- Не меняйте дозу только на основании одного посещения измерения массы тела, так как вес может колебаться.
- Прерывание дозирования может потребоваться для лечения лабораторных нарушений, связанных с дозой, включая повышение уровня печеночных ферментов, нейтропению и тромбоцитопению.
Системный Ювенильный идиопатический артрит
%medicine_name% может использоваться отдельно или в комбинации с метотрексатом. Рекомендуемая доза %medicine_name% для пациентов с SJIA, назначаемая один раз в 2 недели в виде 60-минутной однократной внутривенной капельной инфузии, составляет:
Пациенты с массой тела не менее 30 кг |
- Не меняйте дозу, основанную исключительно на однократном измерении массы тела, так как вес может колебаться.
- Подкожное введение не одобрено для SJIA.
- При отсутствии клинического улучшения признаков и симптомов CRS возникает после первой дозы, может быть введено до 3 дополнительных доз %medicine_name% . Интервал между последовательными дозами должен составлять не менее 8 часы.
Общие Соображения По Администрированию
- Рекомендуется не начинать лечение %medicine_name% у
пациентов с абсолютным количеством нейтрофилов (АНК) ниже 2000 на мм3, тромбоцитов
количество ниже 100 000 на мм3, или у кого АЛТ или АСТ выше в 1,5 раза верхнего
предел нормы (УЛЬН).
Инструкция По Приготовлению И Введению Препарата Для Внутривенного Введения Вливание
- Пациенты
Для внутривенного применения: Объем %medicine_name% Инъекции на
кг массы тела
Объем % medicine_name% инъекции на кг массы тела | ||
Взрослый РА | ||
PJIA (< 30 кг массы тела) | 0,5 мЛ/кг | |
12 мг/кг |
- Полностью разбавленные %medicine_name% растворы для инфузионного использования 0,9% Инъекция хлорида натрия, УТП может храниться при температуре от 2° до 8°С (от 36° до 46°F) и или комнатной температуре в течение 24 часов и должна быть защищена от света.
- Парентеральные лекарственные средства должны быть визуально проверены на наличие твердых частиц и обесцвечивания перед введением, когда раствор и разрешение на контейнер. Если отмечаются твердые частицы и обесцвечивание, то продукт не следует использовать.
- Места инъекций должны вращаться с каждой инъекцией и никогда не должны вводиться в родинки, шрамы или области, где кожа нежная, ушибленная, красная, твердая или нетронутая.
Изменения Дозировки Из - За Серьезных Инфекций Или Лабораторных Исследований Аномалии
Держите %medicine_name% лечение, если у пациента развивается серьезная инфекция, пока инфекция не будет контролироваться.
Ревматоидный Артрит И Гигантоклеточный Артериит
Более 3-5x ULN (подтверждено повторным тестированием) | |
АНК больше 1000 | |
| |
АНК менее 500 | |
Рекомендация | |
от 50 000 до 100 000 |
Снижение дозы %medicine_name% не изучалось в популяциях PJIA и SJIA. Перерывы в дозе %medicine_name% рекомендуются при нарушениях ферментов печени, низком количестве нейтрофилов и низком количестве тромбоцитов у пациентов с PJIA и SJIA на уровнях, аналогичных описанным выше для пациентов с РА. При необходимости измените дозу или прекратите прием сопутствующего метотрексата и/или других лекарственных препаратов и удерживайте дозировку %medicine_name% до тех пор, пока не будет оценена клиническая ситуация. В PJIA и SJIA решение о прекращении %medicine_name% из-за лабораторной аномалии должно основываться на медицинской оценке конкретного пациента.
%medicine_name% противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к %medicine_name%.
Входит в состав раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Не назначайте %medicine_name% пациентам с активной инфекцией, включая локализованные инфекции. Риски и преимущества лечения должны быть рассмотрены до начала лечения %medicine_name% у пациентов:
- с тяжелой или оппортунистической инфекцией в анамнезе,
- которые проживали или путешествовали в районах эндемичных туберкулез или эндемические микозы, или
Оценка пациентов на наличие факторов риска туберкулеза и тест на латентную инфекцию до начала лечения %medicine_name%.
Рассмотрим противотуберкулезную терапию до начала лечения %medicine_name% у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе , у которых адекватный курс лечения не может быть подтвержден, а также у пациентов с отрицательным тестом на латентный туберкулез, но имеющих факторы риска туберкулезной инфекции. Консультация с врачом, имеющим опыт в лечении туберкулеза, рекомендуется для того, чтобы помочь в принятии решения о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для конкретного пациента.
Внимательно наблюдайте за пациентами на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов, которые дали отрицательный результат на латентную туберкулезную инфекцию до начала терапии.
Сообщалось о вирусной реактивации при иммуносупрессивной биологической терапии, а случаи обострения опоясывающего герпеса наблюдались в клинических исследованиях с %medicine_name%. В ходе исследований не наблюдалось случаев реактивации гепатита В, однако пациенты, получившие положительный результат скрининга на гепатит, были исключены.
Желудочно-кишечные перфорации
Случаи перфорации желудочно-кишечного тракта были зарегистрированы в клинических испытаниях, главным образом как осложнения дивертикулита у пациентов , получавших %medicine_name%. Используйте %medicine_name% с осторожностью у пациентов, которые могут быть подвержены повышенному риску перфорации желудочно-кишечного тракта. Своевременно обследуйте пациентов с новыми абдоминальными симптомами для раннего выявления перфорации желудочно-кишечного тракта.
Ревматоидный артрит и гигантоклеточный артериит
Нейтропения
Лечение препаратом %medicine_name% было связано с более высокой частотой нейтропении. Инфекции были необычно зарегистрированы в связи с нейтропенией, связанной с лечением, в долгосрочных расширенных исследованиях и постмаркетинговом клиническом опыте.
- Не рекомендуется начинать лечение % medicine_name %у пациентов с низким количеством нейтрофилов, т. е. абсолютным количеством нейтрофилов (АНК) менее 2000 на мм3. У пациентов, у которых развивается абсолютное количество нейтрофилов обработка менее 500 на мм3 не рекомендуется.
- ).
Лечение препаратом %medicine_name% было связано со снижением количества тромбоцитов. Связанное с лечением снижение тромбоцитов не было связано с серьезными кровотечениями в клинических испытаниях.
- Не рекомендуется начинать лечение % medicine_name %у пациентов с количеством тромбоцитов ниже 100 000 на мм3. У пациентов, у которых развивается количество тромбоцитов менее 50 000 на мм3 лечение не рекомендуется.
- Контролируйте уровень тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии и каждые 3 месяца после нее. Для рекомендуемых модификаций на основе количества тромбоцитов видеть СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Повышенные Ферменты Печени
В одном случае пациент, получавший монотерапию %medicine_name% 8 мг на кг без повышения уровня трансаминаз, испытывал повышение уровня АСТ до уровня выше 10x ULN и повышение уровня АЛТ до уровня выше 16x ULN, когда MTX был инициирован в комбинации с %medicine_name%. Трансаминазы нормализовались, когда были проведены оба лечения, но повышение уровня повторилось, когда MTX и %medicine_name% были перезапущены в более низких дозах. Подъемы разрешились, когда MTX и %medicine_name% были прекращены.
Лечение препаратом %medicine_name% было связано с повышением липидных показателей, таких как общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПНП и/или холестерин ЛПВП.
- Оценка липидных параметров примерно через 4-8 недель после начала терапии % medicine_name%, затем с интервалом примерно в 24 недели .
- Ведите пациентов в соответствии с клиническими рекомендациями [например, Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP)] для лечения гиперлипидемии.
Иммуносупрессия
Влияние лечения препаратом %medicine_name% на развитие злокачественных новообразований неизвестно, но злокачественные новообразования наблюдались в клинических исследованиях . %medicine_name% является иммунодепрессантом, и лечение иммунодепрессантами может привести к повышенному риску злокачественных новообразований.
Реакции Гиперчувствительности, Включая Анафилаксию
Активная Печеночная Болезнь И Печеночная Недостаточность
Лечение препаратом %medicine_name% не рекомендуется пациентам с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью.
Нет данных об эффективности вакцинации у пациентов, получающих %medicine_name%. Поскольку ингибирование IL-6 может препятствовать нормальному иммунному ответу на новые антигены, рекомендуется, чтобы все пациенты, особенно дети или пожилые пациенты, по возможности, были ознакомлены со всеми иммунизациями в соответствии с действующими руководящими принципами иммунизации до начала терапии %medicine_name%. Интервал между живыми прививками и началом терапии %medicine_name% должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации в отношении иммуносупрессивных средств.
Информация о Консультировании Пациентов
Руководство по лекарственным препаратам).
Консультирование пациентов
Проконсультируйте пациентов и родителей или опекунов несовершеннолетних с PJIA, SJIA или CRS о потенциальных преимуществах и рисках %medicine_name%.
Сообщите пациентам, что %medicine_name% может снизить их устойчивость к инфекциям. Проинструктируйте пациента о важности немедленного обращения к врачу при появлении симптомов инфекции, чтобы обеспечить быструю оценку и соответствующее лечение.
Желудочно-кишечная перфорация
Повышенная Чувствительность И Серьезные Аллергические Реакции
Оцените пригодность пациента к домашнему использованию для инъекций СК. Сообщите пациентам, что у некоторых пациентов, получавших лечение %medicine_name% , развились серьезные аллергические реакции, включая анафилаксию. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к врачу, если они испытывают какие-либо симптомы серьезных аллергических реакций.
Инструкция По Технике Инъекций
Посоветуйте пациентам проконсультироваться со своим лечащим врачом, если полная доза не будет получена.
Следует использовать стойкий к проколам контейнер для утилизации игл и шприцев, который следует хранить в недоступном для детей месте. Проинструктируйте пациентов или лиц, ухаживающих за ними, о технике, а также о правильной утилизации шприцев и игл и предостерегите от повторного использования этих предметов.
Сообщите пациентам, что существует регистр беременности для мониторинга исходов плода беременных женщин, подвергшихся воздействию %medicine_name%.
Беременность
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности
Реестр воздействия беременности
Существует реестр воздействия беременности, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию %medicine_name% во время беременности. Врачам рекомендуется регистрировать пациентов, а беременным женщинам -регистрироваться самим по телефону 1-877-311-8972.
Ограниченные имеющиеся данные с %medicine_name% у беременных женщин недостаточны для определения того, существует ли связанный с лекарствами риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша. Моноклональные антитела, такие как тоцилизумаб, активно транспортируются через плаценту в течение третьего триместра беременности и могут влиять на иммунный ответ у ребенка, подвергшегося внутриутробному воздействию.. В исследованиях репродукции животных внутривенное введение тоцилизумаба обезьянам Cynomolgus во время органогенеза вызывало аборт/эмбрионально-фетальную гибель в дозах 1.в 25 раз и выше максимальной рекомендуемой дозы для человека при внутривенном введении 8 мг на кг каждые 2-4 недели. Литература на животных предполагает, что ингибирование сигнализации IL-6 может мешать созреванию шейки матки и дилатации, а также сократительной активности миометрия, что приводит к потенциальной задержке родов. Основываясь на данных животных, существует потенциальный риск для плода
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Клинические соображения
Побочные реакции плода/Новорожденного
Данные
Было проведено исследование эмбрионально-фетальной токсичности развития , в котором беременным обезьянам Cynomolgus внутривенно вводили тоцилизумаб в суточных дозах 2, 10 или 50 мг/ кг в течение органогенеза с 20-50-го дня беременности (GD).. Хотя не было никаких доказательств тератогенного/дисморфогенного эффекта в любой дозе, тоцилизумаб приводил к увеличению частоты абортов/эмбрионально-фетальной смерти в дозах 1.в 25 раз и выше МРГД внутривенным путем при материнских внутривенных дозах 10 и 50 мг/ кг. Тестирование мышиного аналога тоцилизумаба на мышах не дало никаких доказательств вреда для потомства в пре-и постнатальной фазе развития при дозировке 50 мг/кг внутривенно с лечением каждые три дня от имплантации (GD 6) до 21-го послеродового дня (отлучение от груди). Не было никаких доказательств каких-либо функциональных нарушений развития и поведения, способности к обучению, иммунной компетентности и фертильности потомства
%medicine_name% при внутривенном применении показан для лечения педиатрических больных с:
Безопасность и эффективность %medicine_name% у педиатрических пациентов с состояниями, отличными от PJIA, SJIA или CRS, не были установлены. Дети в возрасте до двух лет не изучались. Применение СК у детей не изучалось. Тестирование мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсического действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового созревания.
В ретроспективном анализе объединенных данных о результатах лечения пациентов, получавших %medicine_name% для CAR T-клеточно-индуцированной CRS, 25 пациентов были детьми (от 2 лет до 12 лет) и 17 пациентами были подростки (от 12 лет до 18 лет). Не было никаких различий между педиатрическими пациентами и взрослыми по безопасности или эффективности.
Безопасность и эффективность %medicine_name% не изучались у пациентов с печеночной недостаточностью, включая пациентов с положительным HBV и Серология ВГС.
Нарушение функции почек
Злоупотребление Наркотиками И Зависимость
Никаких исследований возможности возникновения зависимости у %medicine_name% не проводилось. Однако из имеющихся данных нет никаких доказательств того, что %medicine_name% лечение приводит к зависимости.
Данные In vitro показали, что IL-6 снижает экспрессию мРНК нескольких изоферментов CYP450, включая CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, и это снижение экспрессии было обращено вспять при совместной инкубации с тоцилизумабом в клинически значимых концентрациях. Соответственно, ингибирование сигнализации IL-6 у пациентов с РА, получавших тоцилизумаб, может восстанавливать активность CYP450 до более высоких уровней, чем в отсутствие тоцилизумаба, что приводит к усилению метаболизма препаратов, являющихся субстратами CYP450. Его влияние на CYP2C8 или транспортеры (e.г., P-gp) неизвестно. Это клинически актуально для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, где доза подбирается индивидуально. При инициации %medicine_name%, у пациентов, получающих лечение этими видами лекарственных средств, терапевтический мониторинг эффекта (е.г., варфарин) или концентрация препарата (е.г., циклоспорин или теофиллин) следует проводить и при необходимости корректировать индивидуальную дозу лекарственного средства. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении %medicine_name% с препаратами, снижение эффективности которых нежелательно..г., оральные контрацептивы ( субстраты CYP3A4)
Симвастатин является субстратом CYP3A4 и OATP1B1. У 12 пациентов с РА, не получавших %medicine_name%, получавших 40 мг симвастатина, экспозиция симвастатина и его метаболита, симвастатиновой кислоты, была в 4-10 и 2 раза выше, соответственно, чем экспозиция, наблюдаемая у здоровых испытуемых. Через неделю после введения однократной инфузии %medicine_name% (10 мг на кг) экспозиция симвастатина и симвастатиновой кислоты снизилась на 57% и 39% соответственно до экспозиций, которые были аналогичны или немного выше, чем у здоровых испытуемых. Воздействие симвастатина и симвастатиновой кислоты увеличивалось при отмене препарата %medicine_name% у пациентов с РА. Выбор конкретной дозы симвастатина у пациентов с РА должен учитывать потенциально более низкие воздействия, которые могут возникнуть после начала %medicine_name% (из-за нормализации CYP3A4) или более высокие воздействия после прекращения %medicine_name%
Омепразол
Декстрометорфан является субстратом CYP2D6 и CYP3A4. В 13 У пациентов с РА, получавших 30 мг декстрометорфана, воздействие декстрометорфана было сопоставимо с таковым у здоровых испытуемых. Однако воздействие его метаболита, декстрорфана (субстрата CYP3A4), было лишь частью того, что наблюдалось у здоровых людей. Через неделю после введения однократной инфузии %medicine_name% (8 мг на кг) экспозиция декстрометорфана была снижена примерно на 5%. Однако большее снижение (на 29%) уровня декстрорфана было отмечено после инфузии %medicine_name% .
Реестр воздействия беременности
Резюме рисков
Ограниченные имеющиеся данные с %medicine_name% у беременных женщин недостаточны для определения того, существует ли связанный с лекарствами риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша. Моноклональные антитела, такие как тоцилизумаб, активно транспортируются через плаценту в течение третьего триместра беременности и могут влиять на иммунный ответ у ребенка, подвергшегося внутриутробному воздействию.. В исследованиях репродукции животных внутривенное введение тоцилизумаба обезьянам Cynomolgus во время органогенеза вызывало аборт/эмбрионально-фетальную гибель в дозах 1.в 25 раз и выше максимальной рекомендуемой дозы для человека при внутривенном введении 8 мг на кг каждые 2-4 недели. Литература на животных предполагает, что ингибирование сигнализации IL-6 может мешать созреванию шейки матки и дилатации, а также сократительной активности миометрия, что приводит к потенциальной задержке родов. Основываясь на данных животных, существует потенциальный риск для плода
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Клинические соображения
Побочные реакции плода/Новорожденного
Данные о животных
Было проведено исследование эмбрионально-фетальной токсичности развития , в котором беременным обезьянам Cynomolgus внутривенно вводили тоцилизумаб в суточных дозах 2, 10 или 50 мг/ кг в течение органогенеза с 20-50-го дня беременности (GD).. Хотя не было никаких доказательств тератогенного/дисморфогенного эффекта в любой дозе, тоцилизумаб приводил к увеличению частоты абортов/эмбрионально-фетальной смерти в дозах 1.в 25 раз и выше МРГД внутривенным путем при материнских внутривенных дозах 10 и 50 мг/ кг. Тестирование мышиного аналога тоцилизумаба на мышах не дало никаких доказательств вреда для потомства в пре-и постнатальной фазе развития при дозировке 50 мг/кг внутривенно с лечением каждые три дня от имплантации (GD 6) до 21-го послеродового дня (отлучение от груди). Не было никаких доказательств каких-либо функциональных нарушений развития и поведения, способности к обучению, иммунной компетентности и фертильности потомства
Роды связаны со значительным повышением уровня ИЛ-6 в шейке матки и миометрии. В литературе высказываются предположения, что ингибирование сигнализации ИЛ-6 может препятствовать созреванию шейки матки, ее дилатации и сократительной активности миометрия, что приводит к потенциальной задержке родов. У мышей с дефицитом IL-6 (Il6-/-нулевые мыши) роды были отсрочены по сравнению с мышами дикого типа (ll6 / ). Введение рекомбинантного IL-6 мышам ll6-/-null восстанавливало нормальные сроки родов.
Следующие серьезные побочные реакции описаны в других разделах маркировки:
- Серьезные Инфекции
- Иммуносупрессия
- Реакции Гиперчувствительности, Включая Анафилаксию
Опыт Клинических Испытаний Ревматоидного Артрита Пациенты, Получавшие Внутривенное Введение %medicine_name% (%medicine_name%-IV)
Вся экспозиционная популяция включает всех пациентов в регистрационных исследованиях, получивших хотя бы одну дозу %medicine_name%-IV. Из 4009 пациентов в этой популяции 3577 получали лечение не менее 6 месяцев, 3309-не менее одного года, 2954-не менее 2 лет и 2189-не менее 3 лет.
Все пациенты в этих исследованиях имели умеренно или сильно активный ревматоидный артрит. Средний возраст исследуемой популяции составлял 52 года, 82% из них были женщинами и 74% - кавказцами.
Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями были серьезные инфекции. Наиболее часто сообщалось о побочных реакциях в контролируемых исследованиях до 24 недель (встречающихся по крайней мере в 5% пациентов, получавших %medicine_name%-IV монотерапию или в комбинации с DMARDs) были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, гипертоническая болезнь и повышение АЛТ.
Доля пациентов, прекративших лечение из-за каких- либо побочных реакций во время двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, составила 5% для пациентов, принимавших %medicine_name% - IV, и 3% для пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые требовали прекращения приема %medicine_name%-IV, были повышенные значения печеночных трансаминаз (в соответствии с требованиями протокола) и серьезные инфекции.
Общие Инфекции
Серьезные Инфекции
В общей популяции, подвергшейся воздействию , общий уровень серьезных инфекций оставался таким же, как и в контролируемые периоды исследований. Наиболее распространенными серьезными инфекциями были пневмония, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, опоясывающий лишай, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщалось о случаях оппортунистических инфекций.
Инфузионные реакции
Анафилаксия
В 24-недельных контролируемых клинических исследованиях снижение количества тромбоцитов ниже 100 000 на мм3 наблюдалось у 1,3% и 1,7% пациентов на 4 мг на кг и 8 мг на кг %medicine_name%-IV plus DMARD соответственно по сравнению с 0,5% пациентов, получавших плацебо плюс ДМАРД, не имели сопутствующих кровотечений.
В популяции с полным воздействием структура и частота снижения количества тромбоцитов оставались в соответствии с тем, что наблюдалось в группе с полным воздействием. 24-недельные контролируемые клинические исследования.
Повышенные Ферменты Печени
Нарушения ферментов печени суммированы в таблице 1. У пациентов, испытывающих повышение уровня печеночных ферментов, модификация схемы лечения, такая как снижение дозы сопутствующего DMARD, прерывание приема %medicine_name%-IV или снижение дозы %medicine_name%-IV, приводила к снижению или нормализации уровня печеночных ферментов. Эти повышения не были связаны с клинически значимым повышением прямого билирубина, а также с клиническими признаками гепатита или печеночной недостаточности.
N = 284 (%) | %medicine_name% 4 мг на кг DMARDs | N = 1582 (%) | |||
АСТ (U /L) | |||||
17 | |||||
> 3x ULN до 5x ULN | |||||
0.7 | |||||
> ULN до 3x ULN | |||||
> 3x ULN до 5x ULN | 1 | ||||
1.3 | 1.5 | ||||
ULN = Верхний предел нормы . |
В популяции с полным воздействием повышение уровня АЛТ и АСТ оставался в соответствии с тем, что наблюдалось в 24-недельных контролируемых клинических испытаниях
Липиды
Повышение липидных показателей (общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов) впервые оценивали через 6 недель после начала %medicine_name%-IV в контролируемых 24-недельных клинических испытаниях. В этот момент времени наблюдался рост, который оставался стабильным и после этого. Повышение уровня триглицеридов до уровня выше 500 мг на дЛ наблюдалось редко. Изменения других липидных параметров от исходного уровня до 24-й недели были оценены и суммированы ниже:
- Средний уровень ЛПНП увеличился на 13 мг на дЛ в % medicine_name %4 мг на кг DMARD arm, 20 мг на дЛ в% medicine_name % 8 мг на кг DMARD и 25 мг на дЛ в % medicine_name % 8 мг на кг монотерапии.
- Среднее соотношение ЛПНП/ЛПВП увеличилось в среднем на 0,14 в группе %medicine_name% 4 мг на кг DMARD, на 0,15% medicine_name % 8 мг на кг DMARD и на 0,26 в %medicine_name% 8 мг на кг монотерапии.
Иммуногенность
Как и все терапевтические белки, существует потенциал для иммуногенности. Обнаружение образования антител сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота позитивности антител (включая нейтрализующие антитела) в анализе может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты встречаемости антител к тоцилизумабу в исследованиях, описанных ниже, с частотой встречаемости антител в других исследованиях или к другим продуктам может ввести в заблуждение.
В ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований в общей сложности 2876 пациентов были протестированы на антитела к тоцилизумабу. У сорока шести пациентов (2%) развились положительные антитела к тоцилизумабу, из которых 5 имели ассоциированную, значимую с медицинской точки зрения реакцию гиперчувствительности, приводящую к отмене препарата. У тридцати пациентов (1%) развились нейтрализующие антитела.
Злокачественные новообразования
В общей популяции уровень злокачественных новообразований оставался на уровне, наблюдавшемся в течение 24-недельного контролируемого периода.
Побочные реакции, возникающие у 2% и более пациентов на 4 или 8 мг на кг %medicine_name%-IV плюс DMARD и по крайней мере на 1% больше, чем у пациентов, получавших плацебо плюс DMARD, суммированы в таблице 2.
%medicine_name% 8 мг на кг МОНОТЕРАПИИ N = 288 (%) | N = 774 (%) | ||||
7 | 5 | ||||
2 | |||||
АЛТ увеличился | 3 | 3 | 1 | ||
3 | |||||
2 | 4 | ||||
1 | 1 | ||||
Трансаминаза повышена | 5 | 1 |
Другие нечастые и имеющие медицинское значение побочные реакции , встречающиеся с частотой менее 2% у пациентов с ревматоидным артритом, получавших %medicine_name%-IV в контролируемых исследованиях, были:
оральный простой герпес
Желудочно-кишечные расстройства:
Расследования:
Общие расстройства и условия места введения: отек периферический
одышка, кашель
Глазные расстройства:
нефролитиаз
Эндокринные расстройства:
Данные %medicine_name%-SC при ревматоидном артрите (РА) включают 2 двойных слепых контролируемых многоцентровых исследования. Исследование SC-I было неполноценным исследованием, в котором сравнивались эффективность и безопасность тоцилизумаба 162 мг, вводимого каждую неделю подкожно (SC) и 8 мг/кг внутривенно (IV) каждые четыре недели у 1262 взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Исследование SC-II представляло собой плацебо-контролируемое исследование превосходства, в котором оценивалась безопасность и эффективность тоцилизумаба в дозе 162 мг, вводимого через неделю SC или плацебо у 656 пациентов. Все пациенты в обоих исследованиях получали фоновые небиологические ДМАРДс.
Безопасность, наблюдаемая для %medicine_name%, вводимого подкожно, соответствовала известному профилю безопасности внутривенного %medicine_name%, за исключением реакций в месте инъекции, которые были более частыми при %medicine_name%-SC по сравнению с инъекциями плацебо SC (IV рука).
Реакции в Месте инъекции
В 6-месячном контрольном периоде в группе SC-I частота реакций в месте инъекции составила 10,1% (64/631) и 2,4% (15/631) для недельных групп %medicine_name%-SC и плацебо SC (IV-arm) соответственно. В группе SC-II частота реакций в месте инъекции составила 7,1% (31/437) и 4,1% (9/218) в группах SC %medicine_name% и плацебо соответственно. Эти реакции в месте инъекции (включая эритему, зуд, боль и гематому) были легкой или средней степени тяжести. Большинство из них разрешились без какого-либо лечения, и ни один из них не потребовал отмены препарата.
Иммуногенность
Лабораторные аномалии
Нейтропения
Не было никакой четкой связи между уменьшением количества нейтрофилов ниже 1 х 109/Л и возникновение серьезных инфекций.
Тромбоцитопения
Повышенные Ферменты Печени
Во время рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых клинических испытаниях повышение уровня АЛТ или АСТ ≥3 х локтевой кости наблюдалось в 6,5% и 1,4% пациентов, соответственно, получали %medicine_name%-SC еженедельно и 3,4% и 0,7% получают %medicine_name% SC каждые две недели.
Во время рутинного лабораторного мониторинга в %medicine_name%-SC 6-месячные клинические испытания показали, что у 19% пациентов, получавших дозу еженедельно, и у 19,6% пациентов , получавших дозу каждые две недели, и у 10,2% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось устойчивое повышение уровня общего холестерина > 6,2 ммоль/л (240 мг/дл), причем у 9%, 10,4% и 5,1% испытывают устойчивое повышение уровня ЛПНП до 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) прием %medicine_name%-SC еженедельно, через неделю и плацебо соответственно.
Безопасность %medicine_name%-IV была изучена у 188 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 17 лет с PJIA, которые имели неадекватный клинический ответ или были непереносимы к метотрексату. Общая экспозиция пациентов в группе %medicine_name%IV all exposure population (определяемая как пациенты, получившие хотя бы одну дозу %medicine_name%-IV) составила 184,4 года. В исходном состоянии примерно половина пациентов принимала пероральные кортикостероиды и почти 80% - метотрексат. В целом типы побочных лекарственных реакций у пациентов с PJIA соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов с RA и SJIA.
Инфекции
Частота инфекций в %medicine_name%-IV все облученное население составила 163.7 на 100 лет жизни пациента. Наиболее частыми наблюдаемыми явлениями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота серьезных инфекций была численно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг , получавших 10 мг/кг тоцилизумаба (12.2 на 100 пациентских лет) по сравнению с пациентами с массой тела не менее 30 кг, получавшими тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (4.0 на 100 лет жизни пациента). Частота инфекций, приводящих к прерыванию приема дозы , также была численно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших 10 мг/кг тоцилизумаба (21%) по сравнению с пациентами с массой тела не менее 30 кг, получавшими 8 мг/кг тоцилизумаба (8%)
Инфузионные реакции
У одного пациента в группе 10 мг/кг менее 30 кг развились положительные антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности и впоследствии он вышел из исследования.
Не было никакой четкой связи между уменьшением количества нейтрофилов ниже 1 х 109 пер Л и возникновение серьезных инфекций.
Во время рутинного лабораторного мониторинга в группе %medicine_name%-IV all exposure population повышение уровня АЛТ или АСТ на уровне или более 3 х локтевых суставов произошло у 4% и менее 1% пациентов соответственно.
Опыт Клинических Испытаний Системной Ювенильной Терапии Пациенты С Идиопатическим Артритом, Получающие Внутривенное Введение %medicine_name% (%medicine_name%-IV)
Данные, описанные ниже, отражают воздействие %medicine_name%-IV в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 112 педиатрических пациентов с SJIA в возрасте от 2 до 17 лет, которые имели неадекватный клинический ответ на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или кортикостероиды из-за токсичности или недостаточной эффективности. В исходном состоянии примерно половина пациентов принимали 0.3 мг/кг/сут кортикостероидов или более, и почти 70% принимали метотрексат. Испытание включало в себя 12-недельную контролируемую фазу, за которой следовало расширение открытой этикетки. В 12-недельной двойной слепой контролируемой части клинического исследования 75 пациентов получали лечение %medicine_name%-IV (8 или 12 мг на кг в зависимости от массы тела). Через 12 недель или в момент побега, в связи с обострением заболевания, пациенты получали лечение %medicine_name%-IV в фазе расширения открытой метки
Инфекции
В 12-недельной контролируемой фазе частота серьезных инфекций в группе %medicine_name%-IV составила 11,5 на 100 лет жизни пациента. При открытом расширении метки в течение средней продолжительности лечения 73 недели общая частота серьезных инфекций составила 11,4 на 100 лет жизни пациента. Наиболее часто регистрируемые серьезные инфекции включали пневмонию, гастроэнтерит, ветряную оспу и средний отит.
Синдром активации макрофагов
В течение 24 часов после инфузии 16% пациентов в группе лечения %medicine_name%-IV и 5% пациентов в группе плацебо испытали событие. В группе %medicine_name%-IV события включали сыпь, крапивницу, диарею, дискомфорт в эпигастрии, артралгию и головную боль. Одно из этих событий, крапивница, считалось серьезным.
Анафилаксия
Лабораторные аномалии
Во время рутинного мониторинга в 12 - недельной контролируемой фазе наблюдается снижение уровня нейтрофилов ниже 1 х 109 по L и возникновение серьезных инфекций.
Во время рутинного мониторинга в 12-недельной контролируемой фазе у 1% пациентов в группе %medicine_name% - IV и у 3% в группе плацебо наблюдалось снижение количества тромбоцитов не более чем до 100 000 на мм3.
При открытом расширении метки в течение средней продолжительности 73 недель лечения снижение количества тромбоцитов наблюдалось у 4% пациентов в группе %medicine_name%-IV без сопутствующего кровотечения.
Во время рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельной контролируемой фазе повышение уровня АЛТ или АСТ на уровне или выше 3x ULN наблюдалось у 5% и 3% пациентов соответственно в группе %medicine_name%-IV и у 0% пациентов, получавших плацебо.
При открытом расширении метки в течение средней продолжительности 73 недель лечения повышение уровня АЛТ или АСТ на уровне или выше 3x ULN наблюдалось у 13% и 5% пациентов, получавших лечение препаратом medicine_name %-IV соответственно.
Во время рутинного лабораторного мониторинга в 12 - недельной контролируемой фазе повышение уровня общего холестерина более 1,5 х ULN-2x ULN наблюдалось у 1,5% пациентов группы %medicine_name% - IV и у 0% пациентов группы плацебо. Повышение уровня ЛПНП более 1,5 х ULN - 2x ULN наблюдалось у 1,9% пациентов в группе %medicine_name%-IV и 0% в группе плацебо.
В исследовании open label extension в течение средней продолжительности 73 недель лечения картина и частота повышения липидных параметров оставались совместимыми с данными 12-недельного контролируемого исследования.
Опыт Клинических Испытаний У Пациентов С Цитокинами Синдром Высвобождения Лечится Внутривенным Введением %medicine_name% (%medicine_name%-IV)
В ретроспективном анализе объединенных данных о результатах многочисленных клинических исследований 45 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (12 мг/кг для пациентов весом менее 30 кг) с дополнительными высокими дозами кортикостероидов или без них при тяжелой или угрожающей жизни Т-клеточной ХСН. Была введена медиана 1 дозы тоцилизумаба (диапазон 1-4 дозы). О побочных реакциях, связанных с тоцилизумабом, не сообщалось.
Опыт Постмаркетинга
При использовании препарата %medicine_name%после утверждения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
- Смертельная анафилаксия
В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом на предмет наличия признаков и симптомов побочных реакций. Пациенты, у которых развиваются побочные реакции, должны получать соответствующее симптоматическое лечение.
В клинических исследованиях у пациентов с РА, получавших 4 мг на кг и 8 мг на кг внутривенно или 162 мг еженедельно и каждые две недели СК в дозах %medicine_name%, снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) до нормальных значений наблюдалось уже на 2-й неделе. Наблюдались изменения фармакодинамических параметров (i.е., снижение ревматоидного фактора, скорости оседания эритроцитов (СОЭ), сывороточный амилоид А и увеличение гемоглобина) с дозами, однако наибольшие улучшения наблюдались при 8 мг на кг %лекарственного средства.%. Фармакодинамические изменения также наблюдались после введения %medicine_name% у пациентов с GCA, PJIA и SJIA (снижение уровня СРБ, СОЭ и повышение уровня гемоглобина). Связь между этими фармакодинамическими данными и клинической эффективностью неизвестна
У здоровых лиц, которым вводили %medicine_name% в дозах от 2 до 28 мг на кг внутривенно и от 81 до 162 мг подкожно, абсолютное количество нейтрофилов снижалось до надира через 3-5 дней после введения %medicine_name% . После этого нейтрофилы восстанавливались к исходному уровню дозозависимым образом. Пациенты с ревматоидным артритом и ГКА демонстрировали сходную картину абсолютного количества нейтрофилов после введения %medicine_name%.
Фармакокинетика, характерная для здоровых испытуемых и пациентов с РА, позволяет предположить, что ПК сходен между этими двумя популяциями. Клиренс (CL) тоцилизумаба снижался с увеличением дозы. При однократной дозе 10 мг / кг у пациентов с РА средний КЛ составлял 0,29 ± 0,10 мл в час на кг, а средний кажущийся терминальный т½-151 ± 59 часов (6,3 дня).
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба со временем не изменялись. Более чем пропорциональное дозе увеличение площади под кривой (AUC) и минимальной концентрации (Cmin) наблюдалось для доз 4 и 8 мг на кг каждые 4 недели. Максимальная концентрация (Cmax) увеличивается дозой-пропорционально. В стационарном состоянии расчетные AUC и Cmin составили 2,7 и в 6,5 раза выше при 8 мг на кг по сравнению с 4 мг на кг соответственно. В долгосрочном исследовании с дозированием в течение 104 недель наблюдаемый Cmin сохранялся с течением времени.
Фармакокинетика тоцилизумаба была охарактеризована с помощью популяционного фармакокинетического анализа с использованием базы данных, состоящей из 1759 пациенты с ревматоидным артритом получали 162 мг СК каждую неделю, 162 мг СК каждые две недели и 8 мг/кг каждые 4 недели в течение 24 недель.
Для дозы 162 мг каждые две недели расчетное среднее значение (±SD) стационарные AUC2week, Cmin и Cmax тоцилизумаба составили 3200 ± 2700 мкг•ч/мл, 5,6 ± 7,0 мкг/мЛ и 12,3 ± 8,7 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, Cmin и Cmax составили 2,67, 5,6 и 2,12 соответственно. Устойчивое состояние было достигнуто через 12 недель для AUC и Cmin и через 10 недель для Cmax.
Фармакокинетику тоцилизумаба у пациентов с ГКА определяли с помощью популяционного фармакокинетического анализа на наборе данных, состоящем из 149 пациентов с ГКА, получавших 162 мг СК каждую неделю или 162 мг СК каждые две недели.
Для дозы 162 мг каждую неделю расчетное среднее значение (±SD) стационарные значения Cavg, Cmin и Cmax тоцилизумаба составили 71,3 ± 30,1 мкг/мл, 68,1± 29,5 мкг/мл и 73 ± 30,4 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для Cavg или AUCtau, Cmin и Cmax составили 10,9, 9,6 и 8,9 соответственно. Устойчивое состояние было достигнуто через 17 недель.
Для дозы 162 мг каждые две недели расчетное среднее значение (±SD) стационарные Cavg, Cmin и Cmax тоцилизумаба составили 16,2 ± 11,8 мкг/мл, 11,1 ± 10,3 мкг/мл и 19,3 ± 12,8 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для Cavg или AUCtau, Cmin и Cmax составили 2,8, 5,6 и 2,3 соответственно. Стационарное состояние было достигнуто через 14 недель.
Фармакокинетику тоцилизумаба определяли с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных, состоящей из 188 пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.
Для доз 8 мг/кг тоцилизумаба (пациенты с массой тела не менее 30 кг), назначаемых каждые 4 недели, расчетное среднее значение (± SD) AUC4weeks, Cmax и Cmin тоцилизумаба составили 29500 ± 8660 мкг•ч/мл, 182 ± 37 мкг/мл и 7,49 ± 8,2 мкг/мл соответственно.
Для доз 10 мг/кг тоцилизумаба (пациенты с массой тела менее 30 кг), назначаемых каждые 4 недели, расчетное среднее значение (± SD) AUC4weeks, Cmax и Cmin тоцилизумаба составили 23200 ± 6100 мкг•ч/мл, 175 ± 32 мкг/мл и 2,35 ± 3,59 мкг/мл соответственно.
Коэффициенты накопления составили 1,05 и 1,16 для AUC4weeks и 1,43 и 2,22 для Cmin для доз 10 мг/кг (BW менее 30 кг) и 8 мг/кг (BW при 30 кг или выше) соответственно. Накопления Cmax не наблюдалось.
Системный Ювенильный Идиопатический артрит - Внутривенное введение Администрация
После приема СК у пациентов с РА и ГКА период полувыведения составлял около 4 дней. Биодоступность препарата SC составила 0,8.
У пациентов с РА медиана Tmax составила 2,8 дня после приема тоцилизумаба в недельной дозе и 4,7 дня после приема тоцилизумаба в недельной дозе.
У пациентов с ГКА медианные значения Tmax составляли 3 дня после приема тоцилизумаба в недельной дозе и 4,5 дня после приема тоцилизумаба в недельной дозе.
После внутривенного введения тоцилизумаб подвергается двухфазному выведению из кровообращения. У больных ревматоидным артритом центральный объем распределения составлял 3,5 л, а периферический -2,9 л, в результате чего объем распределения в стационарном состоянии составлял 6,4 Л.
У пациентов с ГКА центральный объем распределения был 4,09 Л, периферический объем распределения составил 3,37 Л, что привело к объему распределения в установившемся состоянии 7,46 Л.
У педиатрических пациентов с PJIA центральный объем распределения составлял 1,98 л, периферический объем распределения-2,1 л, в результате чего объем распределения в стационарном состоянии составлял 4,08 Л.
Устранение
%medicine_name% устраняется комбинацией линейного клиренса и нелинейного элиминации. Нелинейная элиминация, зависящая от концентрации, играет важную роль при низких концентрациях тоцилизумаба. После насыщения нелинейного пути при более высоких концентрациях тоцилизумаба клиренс в основном определяется линейным клиренсом. Насыщение нелинейной элиминации приводит к увеличению экспозиции, которое более чем пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры %medicine_name% не изменяются со временем.
Популяционные фармакокинетические анализы в любой популяции пациентов, протестированных до сих пор, не указывают на связь между кажущимся клиренсом и наличием антинаркотических антител.
Из-за зависимости общего клиренса от концентрации %medicine_name% в сыворотке крови период полувыведения %medicine_name% также зависит от концентрации и варьируется в зависимости от уровня концентрации в сыворотке крови.
У пациентов с ГКА в стационарном состоянии эффективная t½ тоцилизумаба варьировала от 18,3 до 18,9 дней для режима дозирования 162 мг КА каждую неделю и от 4,2 до 7,9 дней для режима дозирования 162 мг КА каждую неделю .
T½ тоцилизумаба у педиатрических пациентов с SJIA составляет до 23 дней для двух весовых категорий тела на 12-й неделе.
Март 2018 года
-
-
-
-
-
-
-