Zirabev

Câncer Colorretal Metastático

ZIRABEV, em combinação com quimioterapia intravenosa à base de fluorouracil, é indicada para a primeira ou tratamento de segunda linha de pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC).

ZIRABEV, em combinação com à base de fluoropirimidina-irinotecano ou fluoropirimidina-oxaliplatina quimioterapia, é indicado para o tratamento de segunda linha de pacientes com mCRC que progrediram em um regime de primeira linha contendo produtos bevacizumab.

Limitações de uso

ZIRABEV não está indicado tratamento adjuvante do câncer de cólon .

Primeira linha não famosa Câncer de pulmão de células não pequenas

ZIRABEV, em combinação com carboplatina e paclitaxel, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com ressecável, localmente avançado, recorrente ou metastático câncer de pulmão não pequeno não famoso (NSCLC).

Glioblastoma recorrente

ZIRABEV é indicado para o tratamento de glioblastoma recorrente (GBM) em adultos.

Carcinoma Metastático de Células Renais

ZIRABEV, em combinação com interferão alfa, é indicado para o tratamento de células renais metastáticas carcinoma (mRCC).

Persistente, recorrente ou metastático Câncer Cervical

ZIRABEV, em combinação com paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecano, são indicados para o tratamento de pacientes com colo uterino persistente, recorrente ou metastático câncer.

Administração importante Em formação

Não administre ZIRABEV até pelo menos 28 dias após a cirurgia e a ferida está totalmente curada.

Câncer Colorretal Metastático

A dosagem recomendada quando ZIRABEV é administrado em combinação com base em fluorouracil intravenoso quimioterapia é:

• 5 mg / kg por via intravenosa a cada 2 semanas em combinação com bolus-IFL .
• 10 mg / kg por via intravenosa a cada 2 semanas em combinação com FOLFOX4.

5 mg / kg por via intravenosa a cada 2 semanas ou 7,5 mg / kg por via intravenosa a cada 3 semanas em combinação com fluoropirimidina-irinotecano- ou quimioterapia à base de fluoropirimidina-oxaliplatina em pacientes que progrediram em um regime contendo produtos de bevacizumabe de primeira linha.

Câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas de primeira linha

A dose recomendada é de 15 mg / kg por via intravenosa a cada 3 semanas em combinação com carboplatina e paclitaxel.

Glioblastoma recorrente

A dose recomendada é de 10 mg / kg por via intravenosa a cada 2 semanas.

Carcinoma Metastático de Células Renais

A dose recomendada é de 10 mg / kg por via intravenosa a cada 2 semanas em combinação com interferão alfa.

Câncer Cervical Persistente, Recorrente ou Metastático

A dose recomendada é de 15 mg / kg por via intravenosa a cada 3 semanas em combinação com paclitaxel e cisplatina ou em combinação com paclitaxel e topotecano.

Modificações de dosagem para reações adversas

A Tabela 1 descreve modificações de dosagem para específicas reações adversas. Não são recomendadas reduções de dose para ZIRABEV.

Tabela 1: Modificações de dosagem para reações adversas

Preparação e administração

Preparação

• Use asséptico apropriado técnica.
• Inspecione visualmente o frasco para injetáveis quanto a partículas e descoloração antes da preparação e administração. Descarte o frasco para injetáveis se for solução está nublado, descolorido ou contém material particulado.
• Retire a quantidade necessária de ZIRABEV e dilua em a volume total de 100 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP. NÃO ADMINISTER OU MISTURA COM SOLUÇÃO DEXTROSE .
• Descarte qualquer parte não utilizada restante num frasco para injetáveis, uma vez que o produto não contém conservantes.
• Armazene a solução diluída de ZIRABEV de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) por até 8 horas.
• Sem incompatibilidades entre Foram observados sacos de ZIRABEV e cloreto de polivinil ou poliolefina.

Administração

• Administre como intravenoso infusão.
• Primeira infusão: Administre a infusão por 90 minutos.
• Infusões subsequentes : Administre a segunda infusão por 60 minutos se a primeira infusão for tolerada. Administre todas as infusões subsequentes por mais de 30 minutos se a segunda infusão for superior a 60 minutos é tolerado.

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Perfurações gastrointestinais e fístulas

Perfuração gastrointestinal grave e às vezes fatal ocorreu com uma incidência mais alta em pacientes que receberam produtos de bevacizumabe comparado aos pacientes que recebem quimioterapia. A incidência variou de 0,3% a 3% em estudos clínicos, com maior incidência em pacientes com a história de radiação pélvica prévia. A perfuração pode ser complicada por abscesso intra-abdominal, formação de fístulas e necessidade de desvio ostomias. A maioria das perfurações ocorreu dentro de 50 dias após a primeira dose .

Fístulas graves (incluindo traqueesofágicas, locais broncopleurais, biliares, vaginais, renais e bexiga) ocorreram em um nível mais alto incidência em pacientes que recebem produtos de bevacizumabe em comparação com pacientes recebendo quimioterapia. A incidência variou de <1% a 1,8% de diâmetro estudos clínicos, com maior incidência em pacientes com câncer do colo do útero. A maioria das fístulas ocorreu dentro de 6 meses após a primeira dose. Pacientes quem desenvolve uma fístula vaginal gastrointestinal também pode ter intestino obstrução e requer intervenção cirúrgica, bem como uma ostomia desviada.

Interrompa em pacientes que desenvolvem gastrointestinal perfuração, fístula traqueoesofágica ou qualquer fístula de grau 4. Interrompa pacientes com formação de fístula envolvendo qualquer órgão interno.

Complicações de cura de cirurgia e ferida

Num estudo clínico controlado em que o bevacizumab foi não administrado dentro de 28 dias dos principais procedimentos cirúrgicos, a incidência de complicações na cicatrização de feridas, incluindo complicações graves e fatais, foram de 15% em pacientes com mCRC que foram submetidos a cirurgia enquanto receberam bevacizumabe e 4% em pacientes que não receberam bevacizumabe. Em um estudo clínico controlado em pacientes com GBM recidivado ou recorrente, a incidência de eventos de cicatrização de feridas foi de 5% em pacientes que receberam bevacizumabe e 0,7% em pacientes que não receberam receber bevacizumab .

Interrompa o ZIRABEV em pacientes com cicatrização de feridas complicações que requerem intervenção médica. Retenha por pelo menos 28 dias antes da cirurgia eletiva. Não administre por pelo menos 28 dias depois cirurgia e até que a ferida esteja totalmente curada.

Fasceíte necrosante, incluindo casos fatais, tem sido relatado em pacientes recebendo bevacizumabe geralmente secundário à cicatrização de feridas complicações, perfuração gastrointestinal ou formação de fístula. Interromper ZIRABEV em pacientes que desenvolvem fasceíte necrosante.

Hemorragia

Os produtos Bevacizumab podem resultar em dois padrões distintos sangramento: hemorragia menor, que é mais comumente epistaxe de grau 1, e hemorragia grave, que em alguns casos foi fatal. Grave ou fatal hemorragia, incluindo hemoptise, sangramento gastrointestinal, hematemese, SNC hemorragia, epistaxe e sangramento vaginal ocorreram até 5 vezes mais frequentemente em pacientes recebendo bevacizumabe em comparação com pacientes que recebem quimioterapia sozinha. Em estudos clínicos, a incidência de séries 3-5 os eventos hemorrágicos variaram de 0,4% a 7% nos pacientes que receberam bevacizumab .

Hemorragia pulmonar grave ou fatal ocorreu em 31% dos pacientes com NSCLC escamoso e 4% dos pacientes com NSCLC não escamoso recebendo bevacizumabe com quimioterapia em comparação com nenhum dos pacientes recebendo quimioterapia sozinha.

Não administre ZIRABEV a pacientes com histórico recente de hemoptise de ½ colher de chá ou mais de sangue vermelho. Interrompa em pacientes que desenvolver uma hemorragia de grau 3-4.

Eventos tromboembólicos arteriais

Eventos tromboembólicos arteriais graves, às vezes fatais (ATE) incluindo infarto cerebral, ataques isquêmicos transitórios, miocárdio infarto e angina ocorreram com maior incidência em pacientes recebendo bevacizumab em comparação com pacientes que recebem quimioterapia. Através da clínica estudos, a incidência de graus 3-5 de ATE foi de 5% nos pacientes que receberam bevacizumab com quimioterapia em comparação com ≤ 2% nos pacientes que recebem quimioterapia sozinha; a maior incidência ocorreu em pacientes com GBM. O o risco de desenvolver ATE foi aumentado em pacientes com histórico de artéria tromboembolismo, diabetes ou ≥ 65 anos .

Interrompa em pacientes que desenvolvem um ATE grave. O a segurança de reiniciar os produtos bevacizumab após a resolução de um ATE não é conhecido.

Eventos tromboembólicos venosos

Um risco aumentado de eventos tromboembólicos venosos (TEV) foi observado em estudos clínicos . Em estudo GOG-0240, Graus 3-4 VTE ocorreu em 11% dos pacientes que receberam bevacizumabe quimioterapia em comparação com 5% dos pacientes que recebem quimioterapia isoladamente. No EORTC 26101, a incidência de VTE de Graus 3-4 foi de 5% nos pacientes que receberam bevacizumab com quimioterapia em comparação com 2% em pacientes recebendo quimioterapia sozinho.

Interrompa o ZIRABEV em pacientes com um VTE de Grau 4 incluindo embolia pulmonar.

Hipertensão

Hipertensão grave ocorreu com uma incidência mais alta em pacientes que recebem produtos de bevacizumabe em comparação com pacientes que recebem quimioterapia sozinha. Em estudos clínicos, a incidência de séries 3-4 a hipertensão variou de 5% a 18%.

Monitore a pressão arterial a cada duas a três semanas durante tratamento com ZIRABEV. Trate com terapia anti-hipertensiva apropriada e monitorar a pressão arterial regularmente. Continue monitorando a pressão arterial regularmente intervalos em pacientes com hipertensão induzida ou exacerbada pelo ZIRABEV após descontinuação do ZIRABEV. Retenha o ZIRABEV em pacientes com hipertensão grave que não é controlado pela gerência médica; retomar uma vez controlado gestão médica. Interrompa em pacientes que desenvolvem crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.

Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior

A síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES) foi relatado em <0,5% dos pacientes em estudos clínicos. O início de os sintomas ocorreram de 16 horas a 1 ano após a primeira dose. PRES é um distúrbio neurológico que pode apresentar dor de cabeça, convulsão, letargia confusão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos. Leve para hipertensão grave pode estar presente. É necessária ressonância magnética confirmar o diagnóstico de PRES .

Interrompa o ZIRABEV em pacientes que desenvolvem PRES Os sintomas geralmente desaparecem ou melhoram alguns dias após a interrupção do bevacizumabe produtos, embora alguns pacientes tenham experimentado sequelas neurológicas em andamento. A segurança de reiniciar os produtos de bevacizumab em pacientes que desenvolveram PRES não é conhecido.

Lesão renal e proteinúria

A incidência e gravidade da proteinúria foram maiores pacientes que recebem produtos de bevacizumabe em comparação com pacientes que recebem quimioterapia. Grau 3 (definido como vareta de urina 4+ ou> 3,5 gramas de proteína por 24 horas) a grau 4 (definido como síndrome nefrótica) variou de 0,7% a 7% em estudos clínicos.

A incidência geral de proteinúria (todos os graus) foi avaliado adequadamente apenas no Estudo BO17705, no qual a incidência foi de 20%. O início mediano da proteinúria foi de 5,6 meses (15 dias a 37 meses) após iniciando bevacizumab. O tempo médio de resolução foi de 6,1 meses (IC 95%: 2,8, 11,3). A proteinúria não se resolveu em 40% dos pacientes após o acompanhamento médio de 11,2 meses e exigiu a descontinuação do bevacizumab em 30% dos pacientes que desenvolveram proteinúria .

Em uma análise exploratória e conjunta de pacientes de sete estudos clínicos randomizados, 5% dos pacientes que recebem bevacizumabe quimioterapia com notas 2-4 (definidas como vareta de urina 2+ ou superior ou > 1 grama de proteína por 24 horas ou síndrome nefrótica) proteinúria. Notas 2-4 proteinúria resolvida em 74% dos pacientes. O bevacizumab foi reiniciado em 42% de pacientes. Dos 113 pacientes que reiniciaram o bevacizumab, 48% apresentaram a segundo episódio da proteinúria das séries 2-4.

A síndrome nefrótica ocorreu em <1% dos pacientes recebendo bevacizumabe em estudos clínicos, em alguns casos com fatal resultado. Em uma série de casos publicada, biópsia renal de 6 pacientes com a proteinúria mostrou achados consistentes com a microangiopatia trombótica. Resultados de uma análise retrospectiva de 5805 pacientes que receberam bevacizumab quimioterapia e 3713 pacientes que receberam quimioterapia isoladamente mostraram-se mais altos taxas de níveis séricos elevados de creatinina (entre 1,5 e 1,9 vezes a linha de base níveis) em pacientes que receberam bevacizumabe. Os níveis séricos de creatinina não retornar à linha de base em aproximadamente um terço dos pacientes que receberam bevacizumab.

Monitore a proteinúria por análise de urina da vareta para o desenvolvimento ou agravamento da proteinúria com mictórios seriais durante o ZIRABEV terapia. Pacientes com uma leitura de vareta de 2+ ou mais na urina devem ser submetidos avaliação adicional com uma coleta de urina de 24 horas. Retenção para proteinúria maior ou igual a 2 gramas por 24 horas e retome quando menos de 2 gramas por 24 horas. Interrompa em pacientes que desenvolvem síndrome nefrótica.

Os dados de um estudo de segurança pós-comercialização mostraram-se ruins correlação entre UPCR (proteína urina / razão de creatinina) e urina de 24 horas proteína (Correlação Pearson 0,39 (IC 95%: 0,17, 0,57)).

Reações relacionadas à infusão

Reações relacionadas à infusão relatadas em toda clínica estudos e experiência pós-comercialização incluem hipertensão, crises hipertensivas associado a sinais e sintomas neurológicos, chiado no peito, dessaturação de oxigênio Hipersensibilidade de grau 3, dor no peito, dores de cabeça, rigores e diaforese. No estudos clínicos, reações relacionadas à infusão com a primeira dose ocorreram em <3% de pacientes e reações graves ocorreram em 0,2% dos pacientes.

Diminua a taxa de infusão para leve, clinicamente reações insignificantes relacionadas à infusão. Interrompa a infusão em pacientes com reações clinicamente significativas relacionadas à infusão e considere retomar em uma taxa mais lenta após a resolução. Interrompa em pacientes que desenvolvem um reação grave relacionada à infusão e administrar terapia médica apropriada (por exemplo.epinefrina, corticosteróides, anti-histamínicos intravenosos broncodilatadores e / ou oxigênio).

Toxicidade embrionária-fetal

Com base em seu mecanismo de ação e descobertas de animais estudos, produtos de bevacizumabe podem causar danos fetais quando administrados mulheres grávidas. Malformações congênitas foram observadas com a administração de bevacizumabe a coelhos prenhes durante a organogênese a cada 3 dias em uma dose tão baixo quanto uma dose clínica de 10 mg / kg.

Além disso, modelos animais ligam angiogênese e VEGF e VEGFR2 aos aspectos críticos da reprodução feminina, desenvolvimento embrião-fetal e desenvolvimento pós-natal. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para a feto. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com ZIRABEV e durante 6 meses após a última dose .

Falha ovariana

A incidência de insuficiência ovariana foi de 34% vs. 2% em mulheres na pré-menopausa que recebem bevacizumabe com quimioterapia em comparação com aqueles que recebem quimioterapia isoladamente para tratamento adjuvante de um tumor sólido. Após a interrupção do bevacizumab, recuperação da função ovariana o tempo todo pontos durante o período pós-tratamento foram demonstrados em 22% das mulheres recebendo bevacizumab. A recuperação da função ovariana é definida como retomada de menstruação, um teste de gravidez sérico positivo com β-HCG ou um nível de FSH <30 mUI / mL durante o período pós-tratamento. Efeitos a longo prazo do bevacizumab produtos em fertilidade são desconhecidos. Informe as mulheres sobre o potencial reprodutivo de o risco de insuficiência ovariana antes de iniciar o ZIRABEV .

Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC)

ZIRABEV não está indicado para uso com base em antraciclina quimioterapia. A incidência de grau ≥ 3 disfunção ventricular esquerda foi 1% em pacientes que recebem bevacizumabe em comparação com 0,6% dos pacientes que recebem quimioterapia sozinha. Entre os pacientes que receberam tratamento prévio com antraciclina, a taxa de ICC foi de 4% para pacientes que receberam bevacizumabe com quimioterapia como comparado a 0,6% para pacientes que recebem quimioterapia isoladamente.

Em pacientes previamente não tratados com malignidade hematológica, a incidência de ICC e declínio na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) foram aumentados em pacientes recebendo bevacizumabe com base em antraciclina quimioterapia em comparação com pacientes que receberam placebo com a mesma quimioterapia regime. A proporção de pacientes com declínio na FEVE desde a linha de base de ≥ 20% ou um declínio da linha de base de 10% para <50%, foi de 10% nos pacientes recebendo bevacizumabe com quimioterapia em comparação com 5% nos pacientes que recebem quimioterapia sozinha. O tempo para o início da disfunção ventricular esquerda ou CHF foi de 1 6 meses após a primeira dose em pelo menos 85% dos pacientes e foi resolvido em 62% dos pacientes que desenvolveram ICC no braço do bevacizumabe comparado a 82% no braço placebo. Interrompa o ZIRABEV em pacientes que se desenvolvem CHF .

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial de produtos de bevacizumab para carcinogenicidade ou mutagenicidade.

Os produtos de bevacizumab podem prejudicar a fertilidade. Fêmea macacos cynomolgus tratados com 0,4 a 20 vezes a dose humana recomendada de bevacizumab exibiu desenvolvimento folicular preso ou corpera lutea ausente bem como reduções relacionadas à dose nos pesos ovariano e uterino, endometrial proliferação e número de ciclos menstruais. Após 4 ou 12 semanas período de recuperação, houve uma tendência sugestiva de reversibilidade. Depois do Período de recuperação de 12 semanas, a prisão por maturação folicular não foi mais observada mas os pesos ovarianos ainda estavam moderadamente reduzidos. Endometrial reduzido a proliferação não foi mais observada no momento de recuperação de 12 semanas; no entanto, diminuição do peso uterino, ausência de corpo lútea e número reduzido de os ciclos menstruais permaneceram evidentes.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Com base nos resultados de estudos com animais e seu mecanismo de ação, produtos bevacizumab podem causar dano fetal em mulheres grávidas. Relatórios limitados de pós-comercialização descrevem casos de malformações fetais com o uso de produtos bevacizumabe na gravidez; Contudo, esses relatórios são insuficientes para determinar os riscos associados aos medicamentos. Em animal estudos de reprodução, administração intravenosa de bevacizumabe a grávidas coelhos a cada 3 dias durante a organogênese em doses aproximadamente 1 a 10 vezes a dose clínica de 10 mg / kg produziu reabsorções fetais, diminuiu a maternidade ganho de peso fetal e múltiplas malformações congênitas, incluindo a córnea opacidades e ossificação anormal do crânio e esqueleto, incluindo membros e defeitos falangeais . Além disso, modelos animais vinculam angiogênese e VEGF e VEGFR2 para aspectos críticos da reprodução feminina desenvolvimento embrião-fetal e desenvolvimento pós-natal. Aconselhe as mulheres grávidas de o risco potencial para um feto.

Na população geral dos EUA, o contexto estimado risco de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em reconhecimento clínico a gravidez é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Dados

Dados de animais

Coelhos prenhes dosados com 10 mg / kg a 100 mg / kg bevacizumab (aproximadamente 1 a 10 vezes a dose clínica de 10 mg / kg) a cada três dias durante o período de organogênese (dia da gestação 6-18) exibidos diminui o peso corporal materno e fetal e aumenta o número de fetal reabsorções. Houve aumentos relacionados à dose no número de ninhadas contendo fetos com qualquer tipo de malformação (42% para a dose de 0 mg / kg, 76% para a dose de 30 mg / kg e 95% para a dose de 100 mg / kg) ou alterações fetais (9% para a dose de 0 mg / kg, 15% para a dose de 30 mg / kg e 61% para os 100 mg / kg dose). Deformidades esqueléticas foram observadas em todos os níveis de dose, com alguns anormalidades, incluindo meningocele, observadas apenas no nível da dose de 100 mg / kg. Efeitos teratogênicos incluídos: ossificação reduzida ou irregular no crânio mandíbula, coluna, costelas, tíbia e ossos das patas; fontanel, costela e membro traseiro deformidades; opacidade da córnea; e falanges ausentes do membro posterior.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há dados disponíveis sobre a presença de produtos de bevacizumab no leite humano, os efeitos no lactente amamentado ou os efeitos na produção de leite. A IgG humana está presente no leite humano, mas dados publicados sugerem que os anticorpos para o leite materno não entram no neonatal e circulação infantil em quantidades substanciais. Por causa do potencial para reações adversas graves em lactentes amamentados a partir de produtos bevacizumab aconselhar as mulheres a não amamentar durante o tratamento com ZIRABEV e por 6 meses após a última dose.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Contracepção

Mulheres

Os produtos de bevacizumabe podem causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida . Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante tratamento com ZIRABEV e durante 6 meses após a última dose.

Infertilidade

Mulheres

Os produtos de bevacizumabe aumentam o risco de insuficiência ovariana e pode prejudicar a fertilidade. Informe as mulheres sobre o potencial reprodutivo do risco de insuficiência ovariana antes da primeira dose de ZIRABEV. Efeitos a longo prazo de os produtos de bevacizumabe na fertilidade não são conhecidos.

Num estudo clínico de 179 mulheres na pré-menopausa randomizadas receber quimioterapia com ou sem bevacizumabe, a incidência de ovário a falha foi maior em pacientes que receberam bevacizumabe com quimioterapia (34%) comparado aos pacientes que receberam quimioterapia isoladamente (2%). Depois de interromper bevacizumab com quimioterapia, recuperação da função ovariana ocorreu em 22% dos esses pacientes .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia dos produtos bevacizumab em pacientes pediátricos não foram estabelecidos. Nos relatórios publicados da literatura, foram observados casos de osteonecrose não mandibular em pacientes sob o 18 anos que recebeu bevacizumab. Os produtos Bevacizumab não são aprovados para uso em pacientes com menos de 18 anos.

A atividade antitumoral não foi observada entre oito pediátricos pacientes com GBM recidivado que receberam bevacizumabe e irinotecano. Adição de o bevacizumab ao padrão de atendimento não resultou em uma sobrevivência melhorada e sem eventos em pacientes pediátricos matriculados em dois estudos clínicos randomizados, um em alta glioma de grau (n = 121) e um em rabdomiossarcoma metastático ou sarcoma de tecido mole não rabdomiossarcoma (n = 154).

Com base na análise farmacocinética da população dos dados de 152 pacientes pediátricos e adultos jovens com câncer (7 meses a 21 anos) de idade), a depuração do bevacizumab normalizada pelo peso corporal em pediatria foi comparável ao dos adultos.

Dados de toxicidade para animais juvenis

Macacos cinomolgos juvenis com placas de crescimento abertas exibiu displasia fisseal após 4 a 26 semanas de exposição de 0,4 a 20 vezes a dose humana recomendada (com base em mg / kg e exposição). A incidência e a gravidade da displasia fisária estava relacionada à dose e era parcialmente reversível após a interrupção do tratamento.

Uso geriátrico

Em uma análise exploratória e combinada de 1745 pacientes de cinco estudos randomizados e controlados, 35% dos pacientes tinham ≥ 65 anos de idade. A incidência geral de ATE foi aumentada em todos os pacientes que receberam bevacizumab com quimioterapia em comparação com aqueles que recebem quimioterapia sozinho, independentemente da idade; no entanto, o aumento na incidência de ATE foi maior em pacientes ≥ 65 anos (8% vs. 3%) em comparação com pacientes < 65 anos (2% vs. 1%) .

Efeitos do ZIRABEV em outras drogas

Nenhum efeito clinicamente significativo na farmacocinética de irinotecano ou seu metabolito ativo SN38, interferon alfa, carboplatina ou paclitaxel foi observado quando o bevacizumab foi administrado em combinação com esses medicamentos; no entanto, 3 dos 8 pacientes que receberam bevacizumabe com paclitaxel e a carboplatina teve menor exposição ao paclitaxel após quatro ciclos de tratamento (no dia 63) do que no dia 0, enquanto os pacientes recebem paclitaxel e somente a carboplatina teve uma maior exposição ao paclitaxel no dia 63 do que no dia 0.

As seguintes reações adversas clinicamente significativas são descritos em outras partes da rotulagem :

• Perfurações gastrointestinais e fístulas .
• Complicações de cirurgia e cura de feridas .
• Hemorragia .
• Eventos tromboembólicos arteriais .
• Eventos tromboembólicos venosos .
• Hipertensão .
• Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior .
• Lesão renal e proteinúria .
• Reações relacionadas à infusão .
• Falha ovariana .
• Insuficiência Cardíaca Congestiva .

Experiência em ensaios clínicos

Porque os estudos clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos estudos clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados de segurança em Avisos e Precauções e descritos abaixo, refletem a exposição ao bevacizumabe em 4134 pacientes, incluindo aqueles com mCRC (AVF2107g, E3200), NSCLC não escamoso (E4599), GBM (EORTC 26101), mRCC (BO17705) e câncer do colo do útero (GOG-0240), incluindo estudos controlados, ou outros cânceres na dose e esquema recomendados para uma mediana de 6 a 23 doses. As reações adversas mais comuns observadas em pacientes recebendo bevacizumab como agente único ou em combinação com quimioterapia a uma taxa> 10% foram epistaxe, dor de cabeça, hipertensão, rinite, proteinúria, alteração do paladar pele seca, hemorragia retal, distúrbio de lacrimação, dor nas costas e esfoliativa dermatite.

Em estudos clínicos, o bevacizumab foi descontinuado 8% a 22% dos pacientes devido a reações adversas .

Câncer Colorretal Metastático

Em combinação com o bolus IFL

A segurança do bevacizumab foi avaliada em 392 pacientes que receberam pelo menos uma dose de bevacizumabe em um duplo-cego estudo controlado por ativos (AVF2107g), que comparou o bevacizumabe (5 mg / kg a cada 2 semanas) com bolus-IFL para placebo com bolus IFL em pacientes com mCRC . Os pacientes foram randomizados (1: 1: 1) para placebo com bolus IFL, bevacizumab com bolus IFL ou bevacizumab com fluorouracil e leucovorina. Os dados demográficos da população de segurança foram semelhantes aos dados demográficos da população de eficácia. Todas as séries 3-4 reações adversas e reações adversas de grau 1-2 selecionadas (ou seja,.hipertensão, proteinúria eventos tromboembólicos) foram coletados em toda a população do estudo. Adverso as reações são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2: Classes 3-4 Reações adversas que ocorrem em Incidência mais alta (≥ 2%) em pacientes que recebem bevacizumabe vs. Placebo em Estudo AVF2107g

Em combinação com FOLFOX4

A segurança do bevacizumab era avaliado em 521 pacientes em um estudo aberto, controlado por ativos (E3200) em pacientes que foram tratados anteriormente com irinotecano e fluorouracil para terapia inicial para mCRC. Os pacientes foram randomizados (1: 1: 1) para FOLFOX4 bevacizumab (10 mg / kg a cada 2 semanas antes do FOLFOX4 no dia 1) com FOLFOX4, ou bevacizumab sozinho (10 mg / kg a cada 2 semanas). Bevacizumab continuou até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A demografia da segurança a população era semelhante à demografia da população de eficácia.

Notas selecionadas 3-5 não hematológico e graus 4-5 hematológico ocorrendo com maior incidência (≥2%) em pacientes recebendo bevacizumabe com FOLFOX4 em comparação com FOLFOX4, foram fadiga (19% vs. 13%), diarréia (18% vs. 13%), neuropatia sensorial (17% vs. 9%) náusea (12% vs. 5%), vômitos (11% vs. 4%), desidratação (10% vs. 5%) hipertensão (9% vs. 2%), dor abdominal (8% vs. 5%), hemorragia (5% vs. 1%), outros neurológicos (5% vs. 3%), íleo (4% vs. 1%) e dor de cabeça (3% vs. 0%). É provável que esses dados subestimem as verdadeiras taxas de reação adversa devido a os mecanismos de relatório.

Primeira linha não famosa Câncer de pulmão de células não pequenas

A segurança do bevacizumab era avaliado como tratamento de primeira linha em 422 pacientes com NSCLC não ressecável que recebeu pelo menos uma dose de bevacizumab em um rótulo aberto controlado por ativos ensaio multicêntrico (E4599) . Quimioterapia ingênua pacientes com NSCLC não escamoso localmente avançado, metastático ou recorrente foram randomizados (1: 1) para receber seis ciclos de 21 dias de paclitaxel e carboplatina com ou sem bevacizumabe (15 mg / kg a cada 3 semanas). Depois de conclusão ou após a descontinuação da quimioterapia, os pacientes randomizaram para receber bevacizumab continuou a receber bevacizumab sozinho até a doença progressão ou até toxicidade inaceitável. O estudo excluiu pacientes com histologia escamosa predominante (apenas tumores do tipo célula mista), metástase do SNC hemoptise bruta (½ colher de chá ou mais de sangue vermelho), angina instável ou recebendo anticoagulação terapêutica. A demografia da segurança a população era semelhante à demografia da população de eficácia.

Somente as séries 3-5 não hematológicas e as reações adversas hematológicas das séries 4-5 foram coletadas. Notas 3-5 reações adversas hematológicas não hematológicas e das séries 4-5 que ocorrem em a maior incidência (≥2%) em pacientes recebendo bevacizumabe com paclitaxel e carboplatina em comparação com pacientes que receberam quimioterapia isoladamente foram neutropenia (27% vs. 17%), fadiga (16% vs. 13%), hipertensão (8% vs. 0,7%), infecção sem neutropenia (7% vs. 3%), tromboembolismo venoso (5% vs. 3%) neutropenia febril (5% vs. 2%), pneumonite / infiltrados pulmonares (5% vs. 3%) infecção por neutropenia de grau 3 ou 4 (4% vs. 2%), hiponatremia (4% vs. 1%), dor de cabeça (3% vs. 1%) e proteinúria (3% vs. 0%).

Glioblastoma recorrente

A segurança do bevacizumab foi avaliada em um multicêntrico estudo randomizado e aberto (EORTC 26101) em pacientes com GBM recorrente após radioterapia e temozolomida, dos quais 278 pacientes receberam pelo menos uma dose de bevacizumab e são consideradas avaliáveis em segurança . Os pacientes foram randomizados (2: 1) para receber bevacizumabe (10 mg / kg a cada 2 semanas) com lomustina ou lomustina isoladamente até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os dados demográficos da população de segurança foram semelhantes para a demografia da população de eficácia. No bevacizumab com braço lomustina, 22% dos pacientes interromperam o tratamento devido a reações adversas comparado com 10% dos pacientes no braço lomustina. Nos pacientes que recebem bevacizumab com lomustina, o perfil de reação adversa foi semelhante ao daquilo observado em outras indicações aprovadas.

Carcinoma Metastático de Células Renais

A segurança do bevacizumab foi avaliada em 337 pacientes que receberam pelo menos uma dose de bevacizumabe em um multicêntrico, duplo-cego estudo (BO17705) em pacientes com mRCC. Pacientes submetidos a nefrectomia foram randomizados (1: 1) para receber bevacizumabe (10 mg / kg a cada 2 semanas) ou placebo com interferão alfa . Pacientes eram tratados até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A demografia de a população de segurança era semelhante à demografia da eficácia população.

Graus 3-5 reações adversas que ocorrem em um nível superior incidência (> 2%) foram fadiga (13% vs. 8%), astenia (10% vs. 7%) proteinúria (7% vs. 0%), hipertensão (6% vs. 1%; incluindo hipertensão e crise hipertensiva) e hemorragia (3% vs. 0,3%; incluindo epistaxe, pequeno hemorragia intestinal, aneurisma rompido, hemorragia gástrica da úlcera, gengival sangramento, hemoptise, hemorragia intracraniana, hemorragia intestinal grande hemorragia do trato respiratório e hematoma traumático). Reações adversas são apresentado na tabela 3.

Tabela 3: Classes 1-5 Reações adversas que ocorrem em Maior incidência (≥ 5%) de pacientes que recebem bevacizumabe vs. Placebo com o interferon Alfa no estudo BO17705

As seguintes reações adversas foram relatadas em 5 vezes maior incidência em pacientes recebendo bevacizumabe com interferon-alfa comparado aos pacientes que receberam placebo com interferon-alfa e não representados na Tabela 3: sangramento gengival (13 pacientes vs. 1 paciente); rinite (9 vs. 0); visão turva (8 vs. 0); gengivite (8 vs. 1); doença do refluxo gastroesofágico (8 vs. 1); zumbido (7 vs. 1); abscesso dentário (7 vs. 0); ulceração bucal (6 vs. 0); acne (5 vs. 0); surdez (5 vs. 0); gastrite (5 vs. 0); dor gengival (5 vs. 0) e embolia pulmonar (5 vs. 1).

Câncer Cervical Persistente, Recorrente ou Metastático

A segurança do bevacizumab foi avaliada em 218 pacientes que receberam pelo menos uma dose de bevacizumabe em um estudo multicêntrico (GOG-0240) em pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático . Os pacientes foram randomizados (1: 1: 1) para receber paclitaxel e cisplatina com ou sem bevacizumabe (15 mg / kg a cada 3 semanas) ou paclitaxel e topotecano com ou sem bevacizumabe (15 mg / kg a cada 3 semanas). O a demografia da população de segurança era semelhante à demografia da população de eficácia.

Graus 3-4 reações adversas que ocorrem em um nível superior incidência (≥2%) em 218 pacientes que recebem bevacizumabe com quimioterapia em comparação com 222 pacientes que receberam quimioterapia isoladamente, houve dor abdominal (12% vs. 10%), hipertensão (11% vs. 0,5%), trombose (8% vs. 3%), diarréia (6% vs. 3%), fístula anal (4% vs. 0%), proctalgia (3% vs. 0%), infecção do trato urinário (8% vs. 6%), celulite (3% vs. 0,5%), fadiga (14% vs. 10%), hipocalemia (7% vs. 4%), hiponatremia (4% vs. 1%), desidratação (4% vs. 0,5%), neutropenia (8% vs. 4%), linfopenia (6% vs. 3%), dor nas costas (6% vs. 3%) e dor pélvica (6% vs. 1%). As reações adversas são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4: Classes 1-4 Reações adversas que ocorrem em Incidência mais alta (≥ 5%) em pacientes que recebem bevacizumabe com Quimioterapia vs. Quimioterapia Sozinho no Estudo GOG-0240

Imunogenicidade

Como em todos os terapêuticos proteínas, existe um potencial de imunogenicidade. A detecção de anticorpo a formação é altamente dependente da sensibilidade e da especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de anticorpos (incluindo neutralizante anticorpo) a positividade em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores incluindo metodologia de ensaio, manuseio de amostras, época da coleta de amostras medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por esses motivos, comparação da incidência de anticorpos para bevacizumabe nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou em outros bevacizumab produtos podem ser enganosos.

Em estudos clínicos para tratamento adjuvante de um tumor sólido, 0,6% (14/2233) dos pacientes apresentaram resultado positivo para anticorpos anti-bevacizumabe emergentes do tratamento, detectados por um ensaio baseado em eletroquimiluminescente (ECL). Entre esses 14 pacientes, três positivo testado para anticorpos neutralizantes contra o bevacizumab usando um ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA). O significado clínico destes anticorpos anti-bevacizumabe não são conhecidos.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificados durante o uso pós-aprovação de produtos bevacizumab. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um relação causal com a exposição a drogas.

Geral: Polisserosite

Cardiovascular: Hipertensão pulmonar, mesentérica oclusão venosa

Gastrointestinal: Úlcera gastrointestinal Necrose intestinal, ulceração anastomótica

Hêmico e linfático : Pancitopenia

Distúrbios hepatobiliares: Perfuração da vesícula biliar

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos : Osteonecrose da mandíbula

Renal: Microangiopatia trombótica renal (manifestada como proteinúria grave)

Respiratório: Perfuração do septo nasal

Nenhuma informação fornecida

Mecanismo de ação

Os produtos Bevacizumab ligam o VEGF e impedir a interação do VEGF com seus receptores (Flt-1 e KDR) no superfície das células endoteliais. A interação do VEGF com seus receptores leva proliferação de células endoteliais e nova formação de vasos sanguíneos in vitro modelos de angiogênese. Administração de produtos bevacizumab para modelos de xenotransplantes de câncer de cólon em camundongos nus (atímicos) causaram redução crescimento microvascular e inibição da progressão da doença metastática.

Farmacocinética

O perfil farmacocinético de o bevacizumab foi avaliado usando um ensaio que mede o bevacizumabe sérico total concentrações (ou seja,., o ensaio não distinguiu entre bevacizumab livre e bevacizumab ligado ao ligante do VEGF). Baseado em uma população farmacocinética análise de 491 pacientes que receberam 1 a 20 mg / kg de bevacizumabe por semana a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas, a farmacocinética do bevacizumabe é linear e o tempo previsto para atingir mais de 90% da concentração no estado estacionário é 84 dias. A taxa de acumulação após uma dose de 10 mg / kg de bevacizumabe uma vez a cada 2 semanas é 2,8.

Simulações populacionais de exposições ao bevacizumab fornecem a concentração média mínima de 80,3 mcg / mL no dia 84 (percentil 10, 90 : 45, 128) após uma dose de 5 mg / kg uma vez a cada duas semanas.

Distribuição

A média (% de coeficiente de variação (% CV)) o volume central de distribuição é de 2,9 (22%) L .

Eliminação

A depuração média (% CV) é 0,23 (33) L / dia. A meia-vida estimada é de 20 dias (11 a 50 dias).

Populações específicas

A depuração do bevacizumab variado pelo peso corporal, sexo e carga tumoral. Depois de corrigir o peso corporal, os homens tinham uma maior depuração de bevacizumabe (0,26 L / dia vs. 0,21 L / dia) e a maior volume central de distribuição (3,2 L vs. 2,7 L) que as fêmeas. Pacientes com maior carga tumoral (a um valor médio ou superior da área da superfície do tumor) teve a maior depuração do bevacizumabe (0,25 L / dia vs. 0,20 L / dia) do que pacientes com carga tumoral abaixo da mediana. No estudo AVF2107g, não houve evidência de menor eficácia (taxa de risco para sobrevida global) em homens ou pacientes com maior carga tumoral tratada com bevacizumabe em comparação com as fêmeas e pacientes com baixa carga tumoral.

Toxicologia Animal e / ou Farmacologia

Coelhos dosados com bevacizumab exibiram ferida reduzida capacidade de cura. Usando incisão na pele com espessura total e espessura parcial modelos circulares de feridas dérmicas, a dosagem de bevacizumabe resultou em reduções resistência à tração da ferida, diminuição da granulação e reepitelialização e tempo atrasado para o fechamento da ferida.

Estudos clínicos

Câncer Colorretal Metastático

Estudo AVF2107g

A segurança e eficácia do bevacizumab foram avaliadas em a estudo duplo-cego, controlado por ativos (AVF2107g (NCT00109070)) em 923 pacientes com mCRC anteriormente não tratado que foram randomizados (1: 1: 1) para placebo bolus-IFL (irinotecano 125 mg / m², fluorouracil 500 mg / m² e leucovorina 20 mg / m² administrado uma vez por semana durante 4 semanas a cada 6 semanas), bevacizumabe (5 mg / kg a cada 2 semanas) com bolus-IFL ou bevacizumab (5 mg / kg a cada 2 semanas) com fluorouracil e leucovorina. Inscrição no bevacizumab com fluorouracil e leucovorina o braço foi interrompido, após a inscrição de 110 pacientes, de acordo com o design adaptativo especificado em protocolo. O bevacizumab continuou até a doença progressão ou toxicidade inaceitável ou por um período máximo de 96 semanas. O principal a medida do resultado foi a sobrevida global (OS).

A idade média foi de 60 anos; 60% eram do sexo masculino, 79% eram Branco, 57% tinham um status de desempenho ECOG de 0, 21% tinham um primário retal e 28% receberam quimioterapia adjuvante prévia. O local dominante da doença era extra-abdominal em 56% dos pacientes e foi o fígado em 38% dos pacientes.

A adição de bevacizumab melhorou a sobrevivência subgrupos definidos por idade (<65 anos, ≥ 65 anos) e sexo. Os resultados são apresentado na Tabela 5 e Figura 1.

Tabela 5: Resultados de eficácia no estudo AVF2107g

Figura 1: Kaplan-Meier Curvas para duração da sobrevivência no câncer colorretal metastático em estudo AVF2107g

Entre os 110 pacientes randomizado para bevacizumab com fluorouracil e leucovorina, a OS mediana foi de 18,3 meses, a sobrevida média livre de progressão (PFS) foi de 8,8 meses, resposta geral a taxa (ORR) foi de 39% e a duração média da resposta foi de 8,5 meses.

Estudo E3200

A segurança e eficácia do bevacizumab foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto e controlado por ativos (E3200 (NCT00025337)) em 829 pacientes que foram tratados anteriormente com irinotecano e fluorouracil para terapia inicial para doença metastática ou como terapia adjuvante. Pacientes eram randomizado (1: 1: 1) para FOLFOX4 (dia 1: oxaliplatina 85 mg / m² e leucovorina 200 mg / m² simultaneamente, depois fluorouracil 400 mg / m² bolus seguido por 600 mg / m² continuamente ; Dia 2: leucovorina 200 mg / m², depois fluorouracil 400 mg / m² bolus seguido por 600 mg / m² continuamente; a cada 2 semanas), bevacizumabe (10 mg / kg a cada 2 semanas antes para FOLFOX4 no dia 1) com FOLFOX4 ou bevacizumab sozinho (10 mg / kg a cada 2 semanas). O bevacizumab continuou até a progressão da doença ou inaceitável toxicidade. A principal medida de resultado foi o sistema operacional

O braço sozinho do bevacizumabe foi fechado para acumular depois inscrição de 244 dos 290 pacientes planejados após um intervalo planejado análise pelo comitê de monitoramento de dados com base em evidências de diminuição sobrevivência em comparação com o FOLFOX4 sozinho.

A idade média foi de 61 anos; 60% eram do sexo masculino, 87% eram Branco, 49% tinham um status de desempenho ECOG de 0, 26% recebiam radiação prévia terapia e 80% receberam quimioterapia adjuvante prévia, 99% receberam antes irinotecano com ou sem fluorouracil para doença metastática e 1% recebido irinotecano e fluorouracil anteriores como terapia adjuvante.

A adição de bevacizumab ao FOLFOX4 resultou significativamente sobrevida mais longa em comparação com o FOLFOX4 sozinho; OS mediano foi de 13,0 meses vs. 10,8 meses (taxa de risco (HR) 0,75 (IC 95%: 0,63, 0,89), valor p de 0,001 teste estratificado de classificação logarítmica) com benefício clínico observado em subgrupos definidos por idade (<65 anos, ≥ 65 anos) e sexo. PFS e ORR com base em a avaliação do investigador foi maior em pacientes recebendo bevacizumabe FOLFOX4.

Estudo TRC-0301

A atividade do bevacizumab com fluorouracil (como bolus ou infusão) e a leucovorina foi avaliada em um único estudo de braço (TRC-0301 (NCT00066846)) matriculando 339 pacientes com mCRC com progressão da doença após quimioterapia à base de irinotecano e oxaliplatina. Setenta e três porcentagem de pacientes recebeu fluorouracil e leucovorina em bolus simultâneo. 1 a resposta parcial objetiva foi verificada nos primeiros 100 pacientes avaliáveis para uma ORR de 1% (IC95%: 0%, 5,5%).

Estudo ML18147

A segurança e eficácia do bevacizumab foram avaliadas em um estudo prospectivo, randomizado, aberto, multinacional e controlado (ML18147 (NCT00700102)) em 820 pacientes com mCRC histologicamente confirmado que tiveram progrediu em um regime contendo bevacizumabe de primeira linha. Pacientes eram excluídos se progrediram dentro de três meses após o início da primeira linha quimioterapia e se receberam bevacizumab por menos de 3 consecutivos meses na configuração de primeira linha. Os pacientes foram randomizados (1: 1) dentro de 3 meses após a interrupção do bevacizumab como tratamento de primeira linha a receber quimioterapia à base de fluoropirimidina-irinotecano ou fluoropirimidina-oxaliplatina com ou sem bevacizumab (5 mg / kg a cada 2 semanas ou 7,5 mg / kg a cada 3 semanas). A escolha do tratamento de segunda linha dependia da primeira linha quimioterapia. O tratamento de segunda linha foi administrado até a doença progressiva ou toxicidade inaceitável. A principal medida de resultado foi o SO. Um resultado secundário medida foi ORR .

A idade média foi de 63 anos (21 a 84 anos); 64% foram masculino, 52% tinham um status de desempenho ECOG de 1, 44% tinham um desempenho ECOG status de 0, 58% recebeu terapia baseada no irinotecano como tratamento de primeira linha, 55% progrediu no tratamento de primeira linha em 9 meses e 77% receberam o último dose de bevacizumab como tratamento de primeira linha dentro de 42 dias após a randomização. Os regimes de quimioterapia de segunda linha eram geralmente equilibrados entre cada braço.

A adição de bevacizumab à base de fluoropirimidina a quimioterapia resultou em um prolongamento estatisticamente significativo da OS e PFS. Não houve diferença significativa na ORR. Os resultados são apresentados na tabela 6 e Figura 2.

Tabela 6: Resultados de eficácia no estudo ML18147

Figura 2: Kaplan-Meier Curvas para duração da sobrevivência no câncer colorretal metastático em estudo ML18147

Falta de eficácia no adjuvante Tratamento do câncer de cólon

Falta de eficácia do bevacizumab como um complemento à quimioterapia padrão para o tratamento adjuvante do cólon o câncer foi determinado em duas clínicas randomizadas, de rótulo aberto e multicêntricas estudos.

O primeiro estudo (BO17920 (NCT00112918)) foi realizado em 3451 pacientes com estágio II e III de alto risco câncer de cólon, que foi submetido a cirurgia para câncer de cólon com intenção curativa. Os pacientes foram randomizados para receber bevacizumab em uma dose equivalente a 2,5 mg / kg / semana em um horário de duas semanas com FOLFOX4 (N = 1155) ou em um Programação de três semanas apenas com XELOX (N = 1145) ou FOLFOX4 (N = 1151). O principal a medida do resultado foi a sobrevida livre de doença (DFS) em pacientes com estágio III câncer de cólon.

A idade média foi de 58 anos; 54% eram do sexo masculino, 84% eram brancos e 29% eram ≥ 65 anos. Oitenta e três por cento tinha doença de estágio III.

A adição de bevacizumab a a quimioterapia não melhorou o DFS. Em comparação com o FOLFOX4 sozinho, a proporção de pacientes do estágio III com recorrência da doença ou com morte devido a doença a progressão foi numericamente maior para pacientes que receberam bevacizumabe FOLFOX4 ou com XELOX. As taxas de risco para DFS foram de 1,17 (IC 95% : 0,98, 1,39) para bevacizumab com FOLFOX4 versus FOLFOX4 sozinho e 1,07 (IC95% : 0,90, 1,28) para bevacizumab apenas com XELOX versus FOLFOX4. As taxas de risco para OS foram 1,31 (IC 95%: 1,03, 1,67) e 1,27 (IC 95%: 1, 1,62) para o comparação do bevacizumab com o FOLFOX4 versus o FOLFOX4 sozinho e o bevacizumab apenas com XELOX versus FOLFOX4, respectivamente. Semelhante falta de eficácia para o DFS foi observado nos braços contendo bevacizumabe em comparação com o FOLFOX4 sozinho a coorte de estágio II de alto risco.

Em um segundo estudo (NSABP-C-08 (NCT00096278)), pacientes com câncer de cólon nos estágios II e III que foram submetidos a cirurgia com curativo intenção, foram randomizados para receber bevacizumab administrado em uma dose equivalente a 2,5 mg / kg / semana apenas com mFOLFOX6 (N = 1354) ou mFOLFOX6 (N = 1356). A idade média foi de 57 anos, 50% eram do sexo masculino e 87% do branco. Setenta e cinco por cento tinha doença de estágio III. O principal resultado foi o DFS entre os pacientes do estágio III. O O RH para DFS foi de 0,92 (IC 95%: 0,77, 1,10). O sistema operacional não foi significativamente aprimorado com a adição de bevacizumab ao mFOLFOX6 (HR 0,96 (IC 95%: 0,75, 1,22)).

Câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas de primeira linha (NSCLC)

Estudo E4599

A segurança e eficácia do bevacizumab como primeira linha tratamento de pacientes com avançado, metastático ou recorrente localmente NSCLC não famoso foi estudado em um único, grande, randomizado estudo multicêntrico, com controle ativo, aberto e multicêntrico (E4599 (NCT00021060)). Um total de 878 pacientes sem quimioterapia com avançado localmente, metastático ou NSCLC não famoso recorrente foi randomizado (1: 1) para receber seis ciclos de 21 dias de paclitaxel (200 mg / m²) e carboplatina (AUC 6) com ou sem bevacizumab 15 mg / kg. Após concluir ou interromper a quimioterapia, os pacientes randomizado para receber bevacizumab continuou a receber bevacizumab sozinho até progressão da doença ou até toxicidade inaceitável. O estudo excluiu pacientes com histologia escamosa predominante (apenas tumores do tipo célula mista), SNC metástase, hemoptise bruta (½ colher de chá ou mais de sangue vermelho), instável angina ou recebendo anticoagulação terapêutica. A principal medida de resultado foi duração da sobrevivência.

A idade média foi de 63 anos; 54% eram do sexo masculino, 43% eram ≥ 65 anos e 28% tiveram ≥ 5% de perda de peso na entrada do estudo. Onze por cento tiveram doença recorrente. Dos 89% com NSCLC recém-diagnosticado, 12% tinham estágio IIIB com derrame pleural maligno e 76% apresentavam doença de estágio IV.

O sistema operacional foi estatisticamente significativamente mais longo para os pacientes receber bevacizumab com paclitaxel e carboplatina em comparação com aqueles recebendo quimioterapia sozinha. O sistema operacional mediano foi de 12,3 meses vs. 10,3 meses (HR 0,80 (IC 95%: 0,68, 0,94), valor p final de 0,013, teste estratificado de classificação logarítmica). Com base na avaliação do investigador que não foi verificada independentemente, os pacientes foi relatado que possui PFS mais longo com bevacizumab com paclitaxel e carboplatina em comparação com a quimioterapia isoladamente. Os resultados são apresentados na Figura 3.

Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier para duração da sobrevivência no câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas de primeira linha no estudo E4599

Em uma análise exploratória nos subgrupos de pacientes, o impacto do bevacizumab no sistema operacional foi menos robusto os seguintes subgrupos: mulheres (HR 0,99 (IC 95%: 0,79, 1,25)), pacientes ≥ 65 anos (HR 0,91 (IC 95%: 0,72, 1,14)) e pacientes com peso ≥ 5% perda na entrada do estudo (HR 0,96 (IC 95%: 0,73, 1,26)).

Estudo BO17704

A segurança e eficácia de bevacizumab em pacientes com avançado localmente, metastático ou recorrente NSCLC não famoso, que não havia recebido quimioterapia prévia, foi estudado outro estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (BO17704 (NCT00806923)). Um total de 1043 pacientes foram randomizados (1: 1: 1) para receber cisplatina e gencitabina com placebo, bevacizumabe 7,5 mg / kg ou bevacizumabe 15 mg / kg. A principal medida de resultado foi o PFS. A medida de resultado secundário foi o sistema operacional

A idade média foi de 58 anos; 36% eram do sexo feminino e 29% eram ≥ 65 anos. Oito por cento tiveram recorrência doença e 77% apresentavam doença de estágio IV.

O PFS foi significativamente maior em ambos os braços contendo bevacizumabe em comparação com o braço placebo (HR 0,75 (IC 95% : 0,62, 0,91), valor de p de 0,0026 para bevacizumab 7,5 mg / kg e HR 0,82 (IC 95% : 0,68, 0,98), valor de p de 0,0301 para bevacizumab 15 mg / kg). A adição de o bevacizumab à cisplatina e a gencitabina não demonstraram melhora na duração do sistema operacional (HR 0,93 (IC 95%: 0,78, 1,11), valor p de 0,420 para bevacizumab 7,5 mg / kg e HR 1,03 (IC 95%: 0,86, 1,23), valor p de 0,761 para bevacizumab 15 mg / kg).

Glioblastoma recorrente

Estudo EORTC 26101

A segurança e eficácia do bevacizumab foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado (2: 1), aberto em pacientes com recorrente GBM (EORTC 26101, NCT01290939). Pacientes com primeira progressão a seguir radioterapia e temozolomida foram randomizadas (2: 1) para receber bevacizumabe (10 mg / kg a cada 2 semanas) com lomustina (90 mg / m² a cada 6 semanas) ou lomustina (110 mg / m² a cada 6 semanas) sozinho até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada pelo status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (0 vs. > 0), uso de esteróides (sim vs. não), maior diâmetro do tumor (≤ 40 vs. > 40 mm) e instituição. A principal medida de resultado foi o SO. Secundário as medidas de resultado foram PFS e ORR avaliadas pelo investigador por modificado Avaliação de resposta em critérios de neuro-oncologia (RANO), qualidade relacionada à saúde da vida (HRQoL), função cognitiva e uso de corticosteróides.

Um total de 432 pacientes foram randomizados para receber lomustina isoladamente (N = 149) ou bevacizumab com lomustina (N = 283). A idade média foi de 57 anos; 24,8% dos pacientes tinham ≥ 65 anos. A maioria dos pacientes com eram do sexo masculino (61%); 66% tiveram uma pontuação no status de desempenho da OMS ≥ 0; e em 56% do maior diâmetro do tumor foi ≤ 40 mm. Aproximadamente 33% dos pacientes randomizado para receber lomustina recebeu bevacizumabe após documentado progressão.

Nenhuma diferença no sistema operacional (HR 0,91, valor p de 0,4578) foi observado entre os braços; portanto, todas as medidas de resultado secundário são somente descritivo. O PFS foi mais longo no bevacizumab com braço lomustino (HR 0,52 (IC95%: 0,41, 0,64)) com uma PFS mediana de 4,2 meses no bevacizumab com braço lomustino e 1,5 meses no braço lomustino. Entre os 50% dos pacientes recebendo corticosteróides no momento da randomização, uma porcentagem maior de pacientes no bevacizumab com braço de lomustina interromperam os corticosteróides (23% vs. 12%).

Estudo AVF3708g e Estudo NCI 06-C-0064E

A eficácia e segurança do bevacizumab 10 mg / kg a cada 2 semanas em pacientes com GBM tratado anteriormente foram avaliadas em um único braço estudo central único (NCI 06-C-0064E) e um não comparativo randomizado estudo multicêntrico (AVF3708g (NCT00345163)). As taxas de resposta em ambos os estudos foram avaliadas com base em critérios modificados da OMS que consideraram o uso de corticosteróides. No AVF3708g, a taxa de resposta foi de 25,9% (IC 95%: 17%, 36,1%) com uma duração média de resposta de 4,2 meses (IC 95%: 3, 5,7). No estudo NCI 06-C-0064E, a resposta a taxa foi de 19,6% (IC95%: 10,9%, 31,3%), com uma duração média de resposta de 3,9 meses (IC95%: 2,4, 17,4).

Carcinoma Metastático de Células Renais

Estudo BO17705

A segurança e eficácia do bevacizumab foram avaliadas em pacientes com mRCC sem tratamento em multicêntrico, randomizado, duplo-cego estudo internacional (BO17705 (NCT00738530)) comparando interferon alfa e bevacizumab versus interferon alfa e placebo. Um total de 649 pacientes que tiveram submetidos a nefrectomia foram randomizados (1: 1) para receber bevacizumabe (10 mg / kg a cada 2 semanas; N = 327) ou placebo (a cada 2 semanas; N = 322) com interferon alfa (9 MUI por via subcutânea três vezes por semana, durante um máximo de 52 semanas). Os pacientes foram tratados até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O a principal medida de resultado foi o PFS avaliado pelo investigador. Medidas de resultado secundário eram ORR e OS .

A idade média foi de 60 anos (18 a 82 anos); 70% foram masculino e 96% eram brancos. A população do estudo foi caracterizada por Motzer pontua da seguinte forma: 28% favorável (0), 56% intermediário (1-2), 8% ruim (3-5) e 7% faltando.

O PFS foi estatisticamente significativamente prolongado entre pacientes recebendo bevacizumabe em comparação com o placebo; PFS mediana foi de 10,2 meses vs. 5,4 meses (HR 0,60 (IC 95%: 0,49, 0,72), valor p <0,0001, estratificado teste log-rank). Entre os 595 pacientes com doença mensurável, a ORR também foi significativamente maior (30% vs. 12%, valor p <0,0001, teste CMH estratificado). Não houve melhora no sistema operacional com base na análise final realizada após 444 mortes, com um sistema operacional médio de 23 meses nos pacientes que recebem bevacizumabe com interferão alfa e 21 meses em pacientes recebendo interferon isoladamente (HR 0,86 (IC 95%: 0,72, 1,04)). Os resultados são apresentados na Figura 4.

Figura 4: Curvas de Kaplan-Meier sem progressão Sobrevivência no carcinoma metastático de células renais no estudo BO17705

Persistente, recorrente ou metastático Câncer Cervical

Estudo GOG-0240

A segurança e eficácia de o bevacizumab foi avaliado em pacientes com persistência, recorrente ou câncer do colo do útero metastático em um estudo randomizado, com quatro braços e multicêntrico comparando bevacizumab com quimioterapia versus quimioterapia isoladamente (GOG-0240 (NCT00803062)). Um total de 452 pacientes foram randomizados (1: 1: 1: 1) para receber paclitaxel e cisplatina com ou sem bevacizumab ou paclitaxel e topotecano com ou sem bevacizumab.

Os regimes posológicos para bevacizumab, paclitaxel, cisplatina e topotecano foram os seguintes:

• Dia 1: Paclitaxel 135 mg / m² durante 24 horas, Dia 2 : cisplatina 50 mg / m² com bevacizumabe ;
• Dia 1: Paclitaxel 175 mg / m² durante 3 horas, Dia 2 : cisplatina 50 mg / m² com bevacizumabe ;
• Dia 1: Paclitaxel 175 mg / m² durante 3 horas com cisplatina 50 mg / m² com bevacizumab ;
• Dia 1: Paclitaxel 175 mg / m² durante 3 horas com bevacizumab, dias 1-3: topotecano IV 0,75 mg / m² ao longo de 30 minutos.

Os pacientes foram tratados até progressão da doença ou reações adversas inaceitáveis. A principal medida de resultado foi OS. As medidas de resultado secundário incluíram ORR .

A idade média foi de 48 anos (20 aos 85 anos). Dos 452 pacientes randomizados no início, 78% dos pacientes estavam Branco, 80% haviam recebido radiação prévia, 74% haviam recebido quimioterapia prévia concomitante à radiação e 32% apresentaram um intervalo livre de platina inferior a 6 meses. Os pacientes tinham um status de desempenho GOG de 0 (58%) ou 1 (42%). As características demográficas e da doença foram equilibradas entre os braços.

Os resultados são apresentados na Figura 5 e Tabela 7.

Figura 5: Curvas de Kaplan-Meier para sobrevivência geral em Câncer cervical persistente, recorrente ou metastático no estudo GOG-0240

Tabela 7: Resultados de eficácia em Estudo GOG-0240

A ORR foi maior nos pacientes que receberam bevacizumabe com quimioterapia (45% (IC 95%: 39, 52)) em comparação com pacientes que receberam quimioterapia isoladamente (34% (IC 95%: 28, 40)).

Tabela 8: Resultados de eficácia no estudo GOG-0240

O RH para OS com bevacizumab com cisplatina e paclitaxel em comparação com cisplatina e paclitaxel isoladamente 0,72 (IC 95%: 0,51, 1,02). O RH para SO com bevacizumab com topotecano e o paclitaxel em comparação com o topotecano e o paclitaxel isoladamente foi de 0,76 (IC 95% : 0,55, 1,06).

Formas e pontos fortes da dosagem

Injeção: 100 mg / 4 mL (25 mg / mL) ou 400 mg / 16 mL (25 mg / mL), transparente a ligeiramente opalescente, incolor a solução marrom pálida em um frasco para injetáveis de dose única

Armazenamento e manuseio

ZIRABEV (bevacizumab-bvzr) injeção é claro a ligeiramente opalescente, incolor a marrom pálido, estéril solução para perfusão intravenosa fornecida numa embalagem contendo uma frasco para injetáveis de dose única nos seguintes pontos fortes :

100 mg / 4 mL (25 mg / mL) (NDC 0069-0315-01)
400 mg / 16 mL (25 mg / mL) (NDC 0069-0342-01)

Armazene refrigerado a 2 ° C para 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) na caixa original até o momento do uso para proteger luz. Não congele ou agite o frasco ou a caixa.

Fabricado pela Pfizer Inc. NY, NY 10017 Licença dos EUA No. X . Distribuído por: Pfizer Labs, Divisão da Pfizer Inc., NY, NY 10017. Revisado: junho de 2019