Зенхейл

Tratamento da asma

Зенхейл é indicado para o tratamento da asma em pacientes com 12 anos de idade ou mais.

Agonistas beta2-adrenérgicos de ação prolongada, como o formoterol, um dos ingredientes ativos em Зенхейл, aumentam o risco de morte relacionada à asma. Os dados disponíveis de ensaios clínicos controlados sugerem que o LABA aumenta o risco de hospitalização relacionada à asma em pacientes pediátricos e adolescentes. Portanto, ao tratar pacientes com asma, O Зенхейл deve ser usado apenas em pacientes não adequadamente controlados com um medicamento de controle da asma a longo prazo, como um corticosteróide inalado ou cuja gravidade da doença justifique claramente o início do tratamento com um corticosteróide inalado e LABA. Uma vez que o controle da asma é alcançado e mantido, avaliar o paciente em intervalos regulares e renunciar à terapia (por exemplo., interrompa Зенхейл) se possível sem perda do controle da asma e mantenha o paciente em um medicamento de controle da asma a longo prazo, como um corticosteróide inalado. Não use Зенхейл para pacientes cuja asma é adequadamente controlada com corticosteróides inalados em doses baixas ou médias.

Limitação de uso importante

• NÃO é indicado para o alívio do broncoespasmo agudo.

Informações de administração

Зенхейл deve ser administrado como duas inalações duas vezes ao dia todos os dias (manhã e noite) pela via inalada por via oral (ver Instruções para o paciente para uso no Guia de medicamentos). Agite bem antes de cada inalação. Após cada dose, o paciente deve ser aconselhado a lavar a boca com água sem engolir.

A tampa do bocal do atuador deve ser removida antes de usar Зенхейл.

O Зенхейл deve ser preparado antes de ser usado pela primeira vez, liberando 4 sprays de teste no ar, longe do rosto, tremendo bem antes de cada spray. Nos casos em que o inalador não for utilizado por mais de 5 dias, prepare o inalador novamente, liberando 4 sprays de teste no ar, longe do rosto, tremendo bem antes de cada spray.

O recipiente Зенхейл deve ser usado apenas com o atuador Зенхейл. O atuador Зенхейл não deve ser usado com nenhum outro medicamento por inalação. Atuadores de outros produtos não devem ser usados com o recipiente Зенхейл.

Dosagem recomendada

Adultos e adolescentes com 12 anos de idade e mais

A dosagem é de 2 inalações duas vezes ao dia de Зенхейл 100 mcg / 5 mcg ou Зенхейл 200 mcg / 5 mcg. A dosagem máxima recomendada é de duas inalações de Зенхейл 200 mcg / 5 mcg duas vezes ao dia (dosagem diária máxima de 800 mcg / 20 mcg).

Ao escolher a força de dosagem inicial de Зенхейл, considere a gravidade da doença dos pacientes, com base em sua terapia anterior com asma, incluindo a dosagem inalada de corticosteróide, bem como o controle atual dos pacientes sobre os sintomas da asma e o risco de exacerbação futura.

O benefício máximo pode não ser alcançado por 1 semana ou mais após o início do tratamento. Pacientes individuais podem experimentar um tempo variável para o início e o grau de alívio dos sintomas. Para pacientes que não respondem adequadamente após 2 semanas de terapia com duas inalações de Зенхейл 100 mcg / 5 mcg duas vezes ao dia (manhã e noite), aumentar a dose para duas inalações de Зенхейл 200 mcg / 5 mcg duas vezes ao dia (manhã e noite) pode fornecer controle adicional da asma.

Não use mais de duas inalações duas vezes ao dia da força prescrita de Зенхейл, pois alguns pacientes têm maior probabilidade de experimentar efeitos adversos com doses mais altas de formoterol. Se surgirem sintomas entre as doses, um beta2-agonista de ação curta inalado deve ser tomado para alívio imediato.

Se um regime posológico anteriormente eficaz de Зенхейл falhar em fornecer controle adequado da asma, o regime terapêutico deve ser reavaliado e opções terapêuticas adicionais, por exemplo., substituindo a força atual de Зенхейл por uma força mais alta, deve-se considerar a adição de corticosteróide inalado adicional ou o início de corticosteróides orais.

Status Asthmaticus

Зенхейл está contra-indicado no tratamento primário do status asmático ou outros episódios agudos de asma, onde são necessárias medidas intensivas.

Hipersensibilidade

O Зенхейл está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao furoato de mometasona, fumarato de formoterol ou a qualquer um dos ingredientes em Зенхейл.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Morte relacionada à asma

Beta de ação prolongada₂agonistas -adrenérgicos, como o formoterol, um dos ingredientes ativos em Зенхейл, aumentam o risco de morte relacionada à asma. Os dados atualmente disponíveis são inadequados para determinar se o uso simultâneo de corticosteróides inalados ou outros medicamentos de controle da asma a longo prazo atenua o risco aumentado de morte relacionada à asma pelo LABA. Os dados disponíveis de ensaios clínicos controlados sugerem que o LABA aumenta o risco de hospitalização relacionada à asma em pacientes pediátricos e adolescentes. Portanto, ao tratar pacientes com asma, os médicos devem prescrever apenas Зенхейл para pacientes com asma não adequadamente controlados com um medicamento de controle da asma a longo prazo, como um corticosteróide inalado ou cuja gravidade da doença justifique claramente o início do tratamento com um corticosteróide inalado e LABA. Uma vez que o controle da asma é alcançado e mantido, avaliar o paciente em intervalos regulares e renunciar à terapia (por exemplo., interrompa Зенхейл) se possível sem perda do controle da asma e mantenha o paciente em um medicamento de controle da asma a longo prazo, como um corticosteróide inalado. Não use Зенхейл para pacientes cuja asma é adequadamente controlada com corticosteróides inalados em doses baixas ou médias.

Um estudo americano de 28 semanas, controlado por placebo, comparando a segurança do salmeterol com o placebo, cada um adicionado à terapia usual com asma, mostrou um aumento nas mortes relacionadas à asma em pacientes recebendo salmeterol (13 / 13.176 em pacientes tratados com salmeterol vs. 3 / 13.179 em pacientes tratados com placebo; RR 4,37, IC 95% 1,25, 15,34). Esse achado com salmeterol é considerado um efeito de classe dos LABAs, incluindo o formoterol, um dos ingredientes ativos em Зенхейл. Nenhum estudo adequado para determinar se a taxa de morte relacionada à asma é aumentada com Зенхейл.

Estudos clínicos com formoterol sugeriram uma maior incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam fumarato de formoterol do que naqueles que receberam placebo. Os tamanhos desses estudos não foram adequados para quantificar com precisão as diferenças nas taxas graves de exacerbação da asma entre os grupos de tratamento.

Deterioração de doenças e episódios agudos

O Зенхейл não deve ser iniciado em pacientes durante episódios de asma que se deterioram rapidamente ou potencialmente com risco de vida. O Зенхейл não foi estudado em doentes com asma com deterioração aguda. O início de Зенхейл nesta configuração não é apropriado.

Aumento do uso de beta inalado e de ação curta₂-agonistas é um marcador de deterioração da asma. Nessa situação, o paciente requer reavaliação imediata com reavaliação do regime de tratamento, levando em consideração especialmente a possível necessidade de substituir a força atual do Зенхейл por uma força maior, adicionando corticosteróide inalado adicional ou iniciando corticosteróides sistêmicos. Os pacientes não devem usar mais de 2 inalações duas vezes ao dia (manhã e noite) de Зенхейл.

Зенхейл não está indicado para o alívio de sintomas agudos, ou seja,., como terapia de resgate para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo. Um beta inalado e de ação curta₂-agonista, não Зенхейл, deve ser usado para aliviar sintomas agudos, como falta de ar. Ao prescrever Зенхейл, o médico também deve fornecer ao paciente um beta inalado e de ação curta₂-agonista (por exemplo,., albuterol) para tratamento de sintomas agudos, apesar do uso regular duas vezes ao dia (manhã e noite) de Зенхейл.

Ao iniciar o tratamento com Зенхейл, pacientes que tomam beta por via oral ou inalada e de ação curta₂-agonistas regularmente (por exemplo,., 4 vezes ao dia) deve ser instruído a interromper o uso regular desses medicamentos.

Uso excessivo de Зенхейл e uso com outros beta de ação prolongada₂-Agonistas

Tal como acontece com outros medicamentos inalados contendo beta₂- agentes renérgicos, Зенхейл não deve ser utilizado com mais frequência do que o recomendado, em doses mais elevadas do que o recomendado ou em conjunto com outros medicamentos que contenham beta de ação prolongada₂-agonistas, como uma overdose pode resultar. Efeitos e mortes cardiovasculares clinicamente significativos foram relatados em associação ao uso excessivo de drogas simpatomiméticas inaladas. Pacientes que usam Зенхейл não devem usar um beta adicional de ação prolongada₂-agonista (por exemplo,., salmeterol, fumarato de formoterol, tartarato de arformoterol) por qualquer motivo, incluindo a prevenção de broncoespasmo induzido por exercício (BEI) ou o tratamento da asma.

Efeitos locais

Em ensaios clínicos, ocorreu o desenvolvimento de infecções localizadas da boca e faringe com Candida albicans em pacientes tratados com Зенхейл. Se houver candidíase orofaríngea, ela deve ser tratada com local ou sistêmico apropriado (ou seja,., oral) terapia antifúngica enquanto permanece em tratamento com terapia com Зенхейл, mas às vezes a terapia com Зенхейл pode precisar ser interrompida. Aconselhe os pacientes a lavar a boca após a inalação de Зенхейл.

Imunossupressão

As pessoas que usam drogas que suprimem o sistema imunológico são mais suscetíveis a infecções do que indivíduos saudáveis.

A varicela e o sarampo, por exemplo, podem ter um curso mais sério ou até fatal em crianças ou adultos suscetíveis usando corticosteróides. Nessas crianças ou adultos que não tiveram essas doenças ou que não foram adequadamente imunizados, deve-se tomar um cuidado especial para evitar a exposição. Como a dose, via e duração da administração de corticosteróides afetam o risco de desenvolver uma infecção disseminada não é conhecida. A contribuição da doença subjacente e / ou tratamento prévio com corticosteróides para o risco também não é conhecida. Se exposta à varicela, pode ser indicada profilaxia com imunoglobulina varicela zoster (VZIG) ou imunoglobulina intravenosa combinada (IVIG). Se exposta ao sarampo, pode ser indicada profilaxia com imunoglobulina intramuscular combinada (IG). (Vejo as respectivas inserções de pacotes para obter informações completas sobre prescrição de VZIG e IG) Se houver catapora, o tratamento com agentes antivirais pode ser considerado.

Зенхейл deve ser usado com cautela, se é que existe, em pacientes com infecção por tuberculose ativa ou inativa do trato respiratório, infecções sistêmicas não tratadas por fungos, bactérias, virais ou parasitas; ou herpes ocular simplex.

Transferência de pacientes da terapia sistêmica com corticosteróides

É necessário um cuidado especial para pacientes que são transferidos de corticosteróides sistemicamente ativos para Зенхейл porque ocorreram mortes por insuficiência adrenal em pacientes asmáticos durante e após a transferência de corticosteróides sistêmicos para corticosteróides inalados menos disponíveis sistemicamente. Após a retirada dos corticosteróides sistêmicos, são necessários vários meses para a recuperação da função hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA).

Pacientes que foram mantidos anteriormente com 20 mg ou mais por dia de prednisona (ou equivalente) podem ser mais suscetíveis, principalmente quando seus corticosteróides sistêmicos foram quase completamente retirados. Durante esse período de supressão da HPA, os pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a trauma, cirurgia ou infecção (particularmente gastroenterite) ou outras condições associadas à perda grave de eletrólitos. Embora Зенхейл possa melhorar o controle dos sintomas da asma durante esses episódios, nas doses recomendadas, ele fornece quantidades fisiológicas inferiores ao normal de corticosteróide sistemicamente e NÃO fornece a atividade mineralocorticóide necessária para lidar com essas emergências.

Durante períodos de estresse ou ataque grave de asma, os pacientes que foram retirados dos corticosteróides sistêmicos devem ser instruídos a retomar os corticosteróides orais (em grandes doses) imediatamente e a entrar em contato com seus médicos para obter mais instruções. Esses pacientes também devem ser instruídos a portar um cartão de identificação médica indicando que podem precisar de corticosteróides sistêmicos suplementares durante períodos de estresse ou ataque grave de asma.

Pacientes que necessitam de corticosteróides sistêmicos devem ser desmamados lentamente do uso sistêmico de corticosteróides após a transferência para Зенхейл. Função pulmonar (FEV₁ ou PFE), o uso de beta-agonistas e os sintomas da asma devem ser cuidadosamente monitorados durante a retirada dos corticosteróides sistêmicos. Além de monitorar os sinais e sintomas da asma, os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência adrenal, como fadiga, lassidão, fraqueza, náusea e vômito e hipotensão.

A transferência de pacientes da terapia sistêmica com corticosteróides para Зенхейл pode desmascarar condições alérgicas previamente suprimidas pela terapia sistêmica com corticosteróides, por exemplo.rinite, conjuntivite, eczema, artrite e condições eosinofílicas.

Durante a retirada dos corticosteróides orais, alguns pacientes podem apresentar sintomas de abstinência de corticosteróides sistemicamente ativa, p.dor nas articulações e / ou músculos, lassidão e depressão, apesar da manutenção ou até melhora da função respiratória.

Hipercorticismo e supressão adrenal

O furoato de mometasona, um componente do Зенхейл, geralmente ajuda a controlar os sintomas da asma com menos supressão da função HPA do que doses orais terapeuticamente equivalentes de prednisona. Como o furoato de mometasona é absorvido pela circulação e pode ser sistemicamente ativo em doses mais altas, os efeitos benéficos do Зенхейл na minimização da disfunção HPA podem ser esperados apenas quando as dosagens recomendadas não forem excedidas e os pacientes individuais forem titulados para a dose efetiva mais baixa.

Devido à possibilidade de absorção sistêmica de corticosteróides inalados, os pacientes tratados com Зенхейл devem ser observados cuidadosamente quanto a qualquer evidência de efeitos sistêmicos dos corticosteróides. Deve-se tomar cuidado especial ao observar pacientes no pós-operatório ou durante períodos de estresse para obter evidências de resposta adrenal inadequada.

É possível que efeitos sistêmicos do corticosteróide, como hipercorticismo e supressão adrenal (incluindo crise adrenal), possam aparecer em um pequeno número de pacientes, principalmente quando o furoato de mometasona é administrado em doses mais altas do que as recomendadas por períodos prolongados. Se tais efeitos ocorrerem, a dose de Зенхейл deve ser reduzida lentamente, consistente com os procedimentos aceitos para reduzir os corticosteróides sistêmicos e para o tratamento dos sintomas da asma.

Interações medicamentosas com inibidores fortes do citocromo P450 3A4

Deve-se ter cuidado ao considerar a administração concomitante de Зенхейл com cetoconazol e outros inibidores fortes conhecidos do CYP3A4 (por exemplo,., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina) porque podem ocorrer efeitos adversos relacionados ao aumento da exposição sistêmica ao furoato de mometasona.

Broncoespasmo paradoxal e sintomas das vias aéreas superiores

Зенхейл pode produzir broncoespasmo induzido por inalação com um aumento imediato do chiado após a administração que pode ser fatal. Se ocorrer broncoespasmo induzido por inalação, ele deve ser tratado imediatamente com um broncodilatador inalado e de ação curta. O Зенхейл deve ser interrompido imediatamente e instituída terapia alternativa.

Reações imediatas de hipersensibilidade

Podem ocorrer reações imediatas de hipersensibilidade após a administração de Зенхейл, como demonstrado por casos de urticária, rubor, dermatite alérgica e broncoespasmo.

Efeitos do sistema nervoso central e cardiovascular

A estimulação beta-adrenérgica excessiva tem sido associada a convulsões, angina, hipertensão ou hipotensão, taquicardia com taxas de até 200 batimentos / min, arritmias, nervosismo, dor de cabeça, tremor, palpitações, náusea, tontura, fadiga, mal-estar e insônia. Portanto, Зенхейл deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, arritmias cardíacas e hipertensão.

O fumarato de formoterol, um componente de Зенхейл, pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significativo em alguns pacientes, medido pela pulsação, pressão arterial e / ou sintomas. Embora esses efeitos sejam incomuns após a administração de Зенхейл nas doses recomendadas, se ocorrerem, o medicamento pode precisar ser descontinuado. Além disso, foi relatado que os beta-agonistas produzem alterações no ECG, como achatamento da onda T, prolongamento do intervalo QTc e depressão do segmento ST. O significado clínico desses achados é desconhecido. Foram relatadas fatalidades em associação ao uso excessivo de drogas simpatomiméticas inaladas.

Redução na densidade mineral óssea

Foram observadas reduções na densidade mineral óssea (DMO) com a administração a longo prazo de produtos contendo corticosteróides inalados, incluindo furoato de mometasona, um dos componentes de Зенхейл. O significado clínico de pequenas alterações na DMO em relação a resultados a longo prazo, como fratura, é desconhecido. Pacientes com fatores de risco principais para diminuição do conteúdo mineral ósseo, como imobilização prolongada, histórico familiar de osteoporose ou uso crônico de medicamentos que podem reduzir a massa óssea (por exemplo,., anticonvulsivantes e corticosteróides) devem ser monitorados e tratados com padrões de atendimento estabelecidos.

Num estudo duplo-cego de 2 anos em 103 pacientes com asma masculino e feminino, com 18 a 50 anos de idade, anteriormente mantidos em terapia com broncodilatadores (VEF basal₁ 85% -88% previsto), o tratamento com inalador de pó seco de furoato de mometasona 200 mcg duas vezes ao dia resultou em reduções significativas na DMO da coluna lombar (LS) no final do período de tratamento em comparação com o placebo. A alteração média da linha de base para o ponto final na DMO da coluna lombar foi de -0,015 (-1,43%) para o grupo furoato de mometasona em comparação com 0,002 (0,25%) para o grupo placebo. Em outro estudo duplo-cego de 2 anos em 87 pacientes com asma masculina e feminina, com 18 a 50 anos de idade, anteriormente mantidos em terapia com broncodilatadores (VEF basal₁ 82% -83% previsto), o tratamento com furoato de mometasona 400 mcg duas vezes ao dia não demonstrou alterações estatisticamente significativas na DMO da coluna lombar no final do período de tratamento em comparação com o placebo. A alteração média da linha de base para o ponto final na DMO da coluna lombar foi de -0,018 (-1,57%) para o grupo furoato de mometasona em comparação com -0,006 (-0,43%) para o grupo placebo.

Efeito no crescimento

Corticosteróides inalados por via oral, incluindo Зенхейл, podem causar uma redução na velocidade de crescimento quando administrados a pacientes pediátricos. Monitore o crescimento de pacientes pediátricos que recebem Зенхейл rotineiramente (por exemplo,., via estadiometria). Para minimizar os efeitos sistêmicos dos corticosteróides inalados por via oral, incluindo Зенхейл, titule a dose de cada paciente para a dose mais baixa que efetivamente controla seus sintomas.

Glaucoma e catarata

Glaucoma, aumento da pressão intra-ocular e catarata foram relatados após o uso de administração a longo prazo de corticosteróides inalados, incluindo furoato de mometasona, um componente de Зенхейл. Portanto, é necessário um monitoramento rigoroso em pacientes com alteração da visão ou com histórico de aumento da pressão intra-ocular, glaucoma e / ou catarata.

Condições coexistentes

Зенхейл, como outros medicamentos que contêm aminas simpatomiméticas, deve ser usado com cautela em pacientes com aneurisma, feocromocitoma, distúrbios convulsivos ou tireotoxicose; e em pacientes que respondem incomumente a aminas simpatomiméticas. Doses do beta relacionado₂-agonista albuterol, quando administrado por via intravenosa, foi relatado para agravar o diabetes mellitus preexistente e a cetoacidose.

Hipocalemia e hiperglicemia

Beta₂medicamentos -agonistas podem produzir hipocalemia significativa em alguns pacientes, possivelmente por meio de manobra intracelular, que tem o potencial de produzir efeitos cardiovasculares adversos. A diminuição do potássio sérico é geralmente transitória, não exigindo suplementação. Alterações clinicamente significativas na glicose no sangue e / ou potássio sérico foram observadas com pouca frequência durante estudos clínicos com Зенхейл nas doses recomendadas.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA (Guia de Medicação).

Morte relacionada à asma

Os pacientes devem ser informados de que o formoterol, um dos ingredientes ativos em Зенхейл, aumenta o risco de morte relacionada à asma. Em pacientes pediátricos e adolescentes, o formoterol pode aumentar o risco de hospitalização relacionada à asma. Eles também devem ser informados de que os dados não são adequados para determinar se o uso simultâneo de corticosteróides inalados, o outro componente de Зенхейл ou outra terapia de controle da asma a longo prazo mitiga ou elimina esse risco.

Não para sintomas agudos

Зенхейл não está indicado para aliviar os sintomas agudos da asma e doses extras não devem ser usadas para esse fim. Os sintomas agudos devem ser tratados com um beta inalado e de ação curta₂-agonista (o profissional de saúde deve prescrever o paciente com esse medicamento e instruir o paciente sobre como ele deve ser usado).

Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico imediatamente se tiverem alguma das seguintes características:

• Se seus sintomas piorarem
• Diminuição significativa da função pulmonar, conforme descrito pelo médico
• Se eles precisarem de mais inalações de um beta de ação curta₂-agonista do que o habitual

Os pacientes devem ser aconselhados a não aumentar a dose ou a frequência de Зенхейл. A dose diária de Зенхейл não deve exceder duas inalações duas vezes ao dia. Se eles perderem uma dose, devem ser instruídos a tomar a próxima dose ao mesmo tempo em que normalmente o fazem. Зенхейл fornece broncodilatação por até 12 horas.

Os pacientes não devem parar ou reduzir a terapia sem orientação médica / prestadora, pois os sintomas podem se repetir após a descontinuação.

Não use beta adicional de ação prolongada₂-Agonistas

Quando os pacientes são prescritos Зенхейл, outros beta de ação prolongada₂-agonistas não devem ser usados.

Riscos associados à terapia com corticosteróides

Efeitos locais: Os pacientes devem ser avisados de que infecções localizadas com Candida albicans ocorreram na boca e na faringe em alguns pacientes. Se houver candidíase orofaríngea, ela deve ser tratada com local ou sistêmico apropriado (ou seja,., oral) terapia antifúngica enquanto continua com a terapia com Зенхейл, mas às vezes a terapia com Зенхейл pode precisar ser temporariamente interrompida sob rigorosa supervisão médica. Recomenda-se enxaguar a boca após a inalação.

Imunossupressão: Pacientes que estão em doses imunossupressoras de corticosteróides devem ser avisados para evitar a exposição à varicela ou sarampo e, se expostos, para consultar seu médico sem demora. Os pacientes devem ser informados sobre o potencial agravamento das infecções por tuberculose, fungos, bactérias, virais ou parasitas existentes ou herpes ocular simplex.

Hipercorticismo e supressão adrenal: Os pacientes devem ser avisados de que Зенхейл pode causar efeitos sistêmicos do corticosteróide do hipercorticismo e supressão adrenal. Além disso, os pacientes devem ser instruídos de que ocorreram mortes por insuficiência adrenal durante e após a transferência de corticosteróides sistêmicos. Os pacientes devem afinar lentamente dos corticosteróides sistêmicos se estiverem se transferindo para Зенхейл.

Redução na densidade mineral óssea: Pacientes com risco aumentado de diminuição da DMO devem ser avisados de que o uso de corticosteróides pode representar um risco adicional e deve ser monitorado e, quando apropriado, ser tratado para essa condição.

Velocidade de crescimento reduzida: Os pacientes devem ser informados de que os corticosteróides inalados por via oral, um componente de Зенхейл, podem causar uma redução na velocidade de crescimento quando administrados a pacientes pediátricos. Os médicos devem acompanhar de perto o crescimento de pacientes pediátricos que tomam corticosteróides por qualquer via.

Glaucoma e catarata: O uso prolongado de corticosteróides inalados pode aumentar o risco de alguns problemas oculares (glaucoma ou catarata); exames oftalmológicos regulares devem ser considerados.

Riscos associados à terapia beta-agonista

Os pacientes devem ser informados desse tratamento com beta₂-agonistas podem levar a eventos adversos que incluem palpitações, dor no peito, freqüência cardíaca rápida, tremor ou nervosismo.

Instruções de uso

Os pacientes devem ser instruídos sobre o seguinte:

• Leia o Guia de Medicamentos antes de usar e siga as Instruções de uso com cuidado.
• Os pacientes devem ser lembrados para :
  • Retire a tampa do bocal do atuador antes de usar.
  • Não remova o recipiente do atuador.
  • Não lave o inalador em água. O bocal deve ser limpo com uma lavagem a seco após cada 7 dias de uso.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Furoato de mometasona: Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos Sprague Dawley®, o furoato de mometasona não demonstrou aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores em doses de inalação de até 67 mcg / kg (aproximadamente 14 vezes o MRHD na base da AUC). Em um estudo de carcinogenicidade de 19 meses em camundongos suíços CD-1, o furoato de mometasona não demonstrou aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores em doses de inalação de até 160 mcg / kg (aproximadamente 9 vezes o MRHD na base da AUC).

O furoato de mometasona aumentou as aberrações cromossômicas em um in vitro Ensaio de células ovárias de hamster chinês, mas não teve esse efeito em um in vitro Ensaio de células pulmonares de hamster chinês. O furoato de mometasona não foi mutagênico no teste de Ames ou no ensaio de linfoma de camundongo e não foi clastogênico em um in vivo ensaio de micronúcleo de camundongo, um ensaio de aberração cromossômica da medula óssea de rato ou um ensaio de aberração cromossômica da célula germinativa masculina de camundongo. O furoato de mometasona também não induziu a síntese não programada de DNA in vivo em hepatócitos de rato.

Em estudos reprodutivos em ratos, o comprometimento da fertilidade não foi produzido por doses subcutâneas de até 15 mcg / kg (aproximadamente 8 vezes o MRHD na base da AUC).

Fumarato de formoterol: O potencial carcinogênico do fumarato de formoterol foi avaliado em estudos de água potável e dietéticos de 2 anos em ratos e camundongos. Em ratos, a incidência de leiomyomas ovarianos aumentou em doses de 15 mg / kg e acima no estudo da água potável e em 20 mg / kg no estudo dietético, mas não em doses alimentares de até 5 mg / kg (exposição à AUC aproximadamente 265 vezes a exposição humana no MRHD). No estudo dietético, a incidência de tumores benignos de células teca ovarianas aumentou em doses de 0,5 mg / kg e acima (a exposição à AUC na dose baixa de 0,5 mg / kg foi aproximadamente 27 vezes a exposição humana no MRHD). Esse achado não foi observado no estudo da água potável, nem em camundongos (veja abaixo).

Em camundongos, a incidência de adenomas e carcinomas subcapsulares adrenais aumentou em homens com doses de 69 mg / kg e acima no estudo da água potável, mas não em doses de até 50 mg / kg (exposição da AUC aproximadamente 350 vezes a exposição humana no MRHD) no estudo dietético. A incidência de hepatocarcinomas aumentou no estudo dietético em doses de 20 e 50 mg / kg em mulheres e 50 mg / kg em homens, mas não em doses de até 5 mg / kg em homens ou mulheres (exposição à AUC aproximadamente 35 vezes exposição humana no MRHD). Também no estudo dietético, a incidência de leiomiomas uterinos e leiomiossarcomas foi aumentada em doses de 2 mg / kg e acima (a exposição à AUC na dose baixa de 2 mg / kg foi aproximadamente 14 vezes a exposição humana no MRHD). Aumentos nos leiomiomas do trato genital feminino de roedores foram demonstrados de maneira semelhante com outros medicamentos beta-agonistas.

O fumarato de formoterol não foi mutagênico ou clastogênico nos seguintes testes: testes de mutagenicidade em células bacterianas e de mamíferos, análises cromossômicas em células de mamíferos, testes não programados de reparo de síntese de DNA em hepatócitos de ratos e fibroblastos humanos, ensaio de transformação em fibroblastos de mamíferos e testes de micronúcleos em camundongos e ratos.

Os estudos de reprodução em ratos não revelaram comprometimento da fertilidade em doses orais de até 3 mg / kg (aproximadamente 1200 vezes o MRHD em uma base de mcg / m²).

Use em populações específicas

Gravidez

Зенхейл: Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados de Зенхейл, apenas furoato de mometasona ou fumarato de formoterol apenas em mulheres grávidas. Estudos de reprodução animal de furoato de mometasona e formoterol em camundongos, ratos e / ou coelhos revelaram evidências de teratogenicidade, bem como outros efeitos tóxicos no desenvolvimento. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, o Зенхейл deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Furoato de mometasona: efeitos teratogênicos

Quando administrado a camundongos, ratos e coelhos prenhes, o furoato de mometasona aumentou as malformações fetais e diminuiu o crescimento fetal (medido por pesos fetais mais baixos e / ou ossificação tardia). Distocia e complicações relacionadas também foram observadas quando o furoato de mometasona foi administrado a ratos no final da gestação. No entanto, a experiência com corticosteróides orais sugere que os roedores são mais propensos a efeitos teratogênicos da exposição aos corticosteróides do que os humanos.

Em um estudo de reprodução de camundongos, o furoato de mometasona subcutâneo produziu fenda palatina em aproximadamente um terço da dose diária máxima recomendada para humanos (MRHD) em uma base de mcg / m² e diminuição da sobrevida fetal em aproximadamente 1 vez o MRHD. Nenhuma toxicidade foi observada em aproximadamente um décimo do MRHD em uma base de mcg / m².

Em um estudo de reprodução de ratos, o furoato de mometasona produziu hérnia umbilical em doses dérmicas tópicas aproximadamente 6 vezes o MRHD em uma base de mcg / m² e atrasos na ossificação em aproximadamente 3 vezes o MRHD em uma base de mcg / m².

Em outro estudo, os ratos receberam doses subcutâneas de furoato de mometasona durante a gravidez ou no final da gestação. Os animais tratados tiveram trabalho de parto prolongado e difícil, menos nascidos vivos, menor peso ao nascer e menor sobrevida precoce do filhote em uma dose que era aproximadamente 8 vezes a MRHD em uma área sob a curva (AUC). Efeitos semelhantes não foram observados em aproximadamente 4 vezes o MRHD na base da AUC.

Nos coelhos, o furoato de mometasona causou várias malformações (por exemplo,., patas dianteiras flexionadas, agênese da vesícula biliar, hérnia umbilical, hidrocefalia) em doses dérmicas tópicas aproximadamente 3 vezes o MRHD em uma base mcg / m². Em um estudo oral, o furoato de mometasona aumentou as reabsorções e causou malformações no palato da fenda e / ou na cabeça (hidrocefalia e cabeça abobadada) em uma dose menor que a MRHD com base na AUC. Em uma dose aproximadamente 2 vezes o MRHD com base na AUC, a maioria das ninhadas foi abortada ou reabsorvida.

Efeitos não teratogênicos

O hipoadrenalismo pode ocorrer em bebês nascidos de mulheres que recebem corticosteróides durante a gravidez. Bebês nascidos de mães que tomam doses substanciais de corticosteróides durante a gravidez devem ser monitorados quanto a sinais de hipoadrenalismo.

Fumarato de formoterol: efeitos teratogênicos

O fumarato de formoterol administrado durante a organogênese não causou malformações em ratos ou coelhos após administração oral. Quando administrado a ratos durante a organogênese, doses orais de aproximadamente 80 vezes o MRHD em uma base de mcg / m² e acima da ossificação tardia do feto e doses de aproximadamente 2400 vezes o MRHD em uma base de mcg / m² e acima do peso fetal diminuído. Demonstrou-se que o fumarato de formoterol causa natimortos e mortalidade neonatal em doses orais de aproximadamente 2400 vezes o MRHD em uma base de mcg / m² e acima em ratos que recebem o medicamento durante o estágio final da gravidez. Esses efeitos, no entanto, não foram produzidos na dose de aproximadamente 80 vezes o MRHD em uma base de mcg / m².

Em outro laboratório de testes, o formoterol mostrou-se teratogênico em ratos e coelhos. Hérnia umbilical, uma malformação, foi observada em fetos de ratos em doses orais aproximadamente 1200 vezes e maior que o MRHD em uma base de mcg / m². Brachygnathia, uma malformação esquelética, foi observada em fetos de ratos em uma dose oral aproximadamente 6100 vezes o MRHD em uma base de mcg / m². Em outro estudo em ratos, não foram observados efeitos teratogênicos em doses de inalação até aproximadamente 500 vezes o MRHD em uma base de mcg / m². Cistos subcapsulares no fígado foram observados em fetos de coelho em uma dose oral aproximadamente 49.000 vezes o MRHD em uma base de mcg / m². Não foram observados efeitos teratogênicos em doses orais até aproximadamente 3000 vezes o MRHD em uma base de mcg / m².

Trabalho e entrega

Não há estudos humanos adequados e bem controlados que estudaram os efeitos do Зенхейл durante o parto e o parto.

Como os beta-agonistas podem potencialmente interferir na contratilidade uterina, o Зенхейл deve ser usado durante o trabalho de parto apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial.

Mães de enfermagem

Зенхейл: Não se sabe se Зенхейл é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando Зенхейл é administrado a uma mulher que amamenta.

Como não há dados de estudos humanos bem controlados sobre o uso de Зенхейл em nutrizes, com base em dados para os componentes individuais, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o Зенхейл, levando em consideração a importância de Зенхейл para a mãe. 

Furoato de mometasona: Não se sabe se o furoato de mometasona é excretado no leite humano. No entanto, outros corticosteróides são excretados no leite humano.

Fumarato de formoterol: Em estudos reprodutivos em ratos, o formoterol foi excretado no leite. Não se sabe se o formoterol é excretado no leite humano.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Зенхейл foram estabelecidas em pacientes com 12 anos de idade ou mais em 3 ensaios clínicos com duração de até 52 semanas. Nos 3 ensaios clínicos, 101 pacientes de 12 a 17 anos foram tratados com Зенхейл. Pacientes nessa faixa etária demonstraram resultados de eficácia semelhantes aos observados em pacientes com 18 anos de idade ou mais. Não houve diferenças óbvias no tipo ou frequência de reações adversas a medicamentos relatadas nessa faixa etária em comparação com pacientes com 18 anos de idade ou mais. Resultados semelhantes de eficácia e segurança foram observados em 22 pacientes adicionais de 12 a 17 anos de idade que foram tratados com Зенхейл em outro ensaio clínico. A segurança e eficácia de Зенхейл não foram estabelecidas em crianças com menos de 12 anos de idade.

Estudos clínicos controlados mostraram que os corticosteróides inalados podem causar uma redução na velocidade de crescimento em pacientes pediátricos. Nesses estudos, a redução média na velocidade de crescimento foi de aproximadamente 1 cm por ano (variação de 0,3 a 1,8 por ano) e parece depender da dose e duração da exposição. Esse efeito foi observado na ausência de evidência laboratorial de supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), sugerindo que a velocidade de crescimento é um indicador mais sensível da exposição sistêmica ao corticosteróide em pacientes pediátricos do que alguns testes comumente usados da função do eixo HPA. Os efeitos a longo prazo dessa redução na velocidade de crescimento associada aos corticosteróides inalados por via oral, incluindo o impacto na altura final do adulto, são desconhecidos. O potencial de crescimento “recuperado” após a descontinuação do tratamento com corticosteróides inalados por via oral não foi adequadamente estudado.

O crescimento de crianças e adolescentes que recebem corticosteróides inalados por via oral, incluindo Зенхейл, deve ser monitorado rotineiramente (por exemplo,., v

O uso do LABA pode resultar no seguinte :

• Eventos graves relacionados à asma - hospitalizações, intubações e morte.
• Efeitos cardiovasculares e do sistema nervoso central.

O uso sistêmico e local de corticosteróides pode resultar no seguinte :

• Candida albicans infecção
• Imunossupressão
• Hipercorticismo e supressão adrenal
• Efeitos do crescimento em pediatria
• Glaucoma e catarata

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Experiência em ensaios clínicos

Os dados de segurança descritos abaixo são baseados em 3 ensaios clínicos que randomizaram 1913 pacientes com 12 anos de idade ou mais com asma, incluindo 679 pacientes expostos a Зенхейл por 12 a 26 semanas e 271 pacientes expostos por 1 ano. O Зенхейл foi estudado em dois ensaios controlados por placebo e ativo (n = 781 e n = 728, respectivamente) e em um estudo de segurança de 52 semanas a longo prazo (n = 404). Nos ensaios clínicos de 12 a 26 semanas, a população tinha 12 a 84 anos, 41% do sexo masculino e 59% do sexo feminino, 73% do caucasiano e 27% do não caucasiano. Os pacientes receberam duas inalações duas vezes ao dia de Зенхейл (100 mcg / 5 mcg ou 200 mcg / 5 mcg), furoato de mometasona MDI (100 mcg ou 200 mcg), MDI de formoterol (5 mcg) ou placebo. No estudo de segurança de comparador ativo de 52 semanas a longo prazo, a população tinha 12 anos a 75 anos de idade com asma, 37% do sexo masculino e 63% do sexo feminino, 47% do caucasiano, 53% do não caucasiano e recebeu duas inalações duas vezes ao dia de comparação 100 mcg / 5 mcg ou 200 mc.

A incidência de reações adversas emergentes ao tratamento associadas ao Зенхейл na Tabela 2 abaixo é baseada em dados agrupados de 2 ensaios clínicos com duração de 12 a 26 semanas em pacientes com 12 anos ou mais tratados com duas inalações duas vezes ao dia de Зенхейл (100 mcg / 5 mcg ou 200 mcg / 5 mcg) furoato de mometasona MDI (100 mcg ou 200 mcg) MDI do formoterol (5mcg) ou placebo.

Tabela 2: Reações adversas emergentes do tratamento em grupos ocultos com incidência de ≥3% e mais comumente que o placebo

A candidíase oral foi relatada em ensaios clínicos com uma incidência de 0,7% em pacientes que usam Зенхейл 100 mcg / 5 mcg, 0,8% em pacientes que usam Зенхейл 200 mcg / 5 mcg e 0,5% no grupo placebo.

Experiência em ensaios clínicos a longo prazo

Em um estudo de segurança a longo prazo em pacientes com 12 anos ou mais tratados por 52 semanas com Зенхейл 100 mcg / 5 mcg (n = 141), Зенхейл 200 mcg / 5 mcg (n = 130) ou um comparador ativo (n = 133), os resultados de segurança observados em geral foram semelhantes aos de. Não foram observadas mortes relacionadas à asma. A disfonia foi observada em uma frequência mais alta no estudo de tratamento a longo prazo, com uma incidência relatada de 7/141 (5%) pacientes recebendo Зенхейл 100 mcg / 5 mcg e 5/130 (3,8%) pacientes recebendo Зенхейл 200 mcg / 5 mcg. Não foram observadas alterações clinicamente significativas na química do sangue, hematologia ou ECG.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o uso pós-aprovação de Зенхейл ou uso pós-aprovação com furoato de mometasona inalado ou fumarato de formoterol inalado. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Cardiopatias: angina de peito, arritmias cardíacas, p.fibrilação atrial, extra-sístoles ventriculares, taquiarritmia Distúrbios do sistema imunológico: reações de hipersensibilidade imediata e tardia, incluindo reação anafilática, angioedema, hipotensão grave, erupção cutânea, prurido

Investigações: eletrocardiograma QT prolongado, pressão arterial aumentada (incluindo hipertensão)

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hipocalemia, hiperglicemia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: agravamento da asma, que pode incluir tosse, dispnéia, chiado no peito e broncoespasmo

Sinais e sintomas

Зенхейл: Зенхейл contém furoato de mometasona e fumarato de formoterol; portanto, os riscos associados à superdosagem para os componentes individuais descritos abaixo se aplicam a Зенхейл.

Furoato de mometasona: A superdosagem crônica pode resultar em sinais / sintomas de hipercorticismo. Doses orais únicas de até 8000 mcg de furoato de mometasona foram estudadas em voluntários humanos sem reações adversas relatadas.

Fumarato de formoterol: Os sinais e sintomas esperados com superdosagem do formoterol são aqueles de estimulação beta-adrenérgica excessiva e / ou ocorrência ou exagero de qualquer um dos seguintes sinais e sintomas: angina, hipertensão ou hipotensão, taquicardia, com taxas de até 200 batimentos / min., arritmias, nervosismo, dor de cabeça, tremor, convulsões, cãibras musculares, boca seca, palpitações, náusea, tontura, fadiga, mal-estar, hipocalemia, hiperglicemia e insônia. A acidose metabólica também pode ocorrer. A parada cardíaca e até a morte podem estar associadas a uma overdose de formoterol.

A dose mínima aguda de inalação letal de fumarato de formoterol em ratos é de 156 mg / kg (aproximadamente 63.000 vezes o MRHD em uma base de mcg / m²). As doses orais letais medianas em hamsters, ratos e camundongos chineses fornecem múltiplos ainda mais altos do MRHD

Tratamento

Зенхейл: O tratamento da superdosagem consiste na descontinuação de Зенхейл juntamente com a instituição de terapia sintomática e / ou de suporte apropriada. O uso criterioso de um bloqueador cardio-eletivo de receptores beta pode ser considerado, tendo em mente que esse medicamento pode produzir broncoespasmo. Não há evidências suficientes para determinar se a diálise é benéfica para a superdosagem de Зенхейл. O monitoramento cardíaco é recomendado em casos de superdosagem.

Efeitos cardiovasculares

Зенхейл: Em uma única dose, estudo cruzado duplo-cego controlado por placebo em 25 pacientes com asma, tratamento de dose única de 10 mcg de fumarato de formoterol em combinação com 400 mcg de furoato de mometasona entregue via Зенхейл 200 mcg / 5 mcg foram comparados ao fumarato de formoterol 10 mcg MDI, formoterol fumarato inalador de pó seco de 12 mcg (DPI; dose nominal de fumarato de formoterol entregue 10 mcg) ou placebo. O grau de broncodilatação 12 horas após a administração com Зенхейл foi semelhante ao fumarato de formoterol entregue isoladamente via MDI ou DPI

ECGs e amostras de sangue para glicose e potássio foram obtidos antes da administração e pós-dose. Nenhuma tendência de queda no potássio sérico foi observada e os valores estavam dentro da faixa normal e pareciam ser semelhantes em todos os tratamentos durante o período de 12 horas. A glicose média no sangue parecia semelhante em todos os grupos para cada ponto do tempo. Não houve evidência de hipocalemia ou hiperglicemia significativa em resposta ao tratamento com formoterol.

Não foram observadas alterações relevantes na frequência cardíaca ou alterações nos dados do ECG com Зенхейл no estudo. Nenhum paciente teve um QTcB (QTc corrigido pela fórmula de Bazett) ≥ 500 ms durante o tratamento.

Em um estudo cruzado de dose única envolvendo 24 indivíduos saudáveis, a dose única de fumarato de formoterol 10, 20 ou 40 mcg em combinação com 400 mcg de furoato de mometasona entregue via Зенхейл foi avaliada quanto à segurança (ECG, alterações de potássio e glicose no sangue). ECGs e amostras de sangue para glicose e potássio foram obtidos na linha de base e após a dose. A diminuição do potássio sérico médio foi semelhante nos três grupos de tratamento (aproximadamente 0,3 mmol / L) e os valores estavam dentro da faixa normal. Não foram observados aumentos clinicamente significativos nos valores médios de glicose no sangue ou na freqüência cardíaca. Nenhum indivíduo teve um QTcB> 500 ms durante o tratamento.

Três ensaios controlados por ativo e placebo (duração do estudo variando de 12, 26 e 52 semanas) avaliaram 1913 pacientes com 12 anos de idade ou mais com asma. Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos valores de potássio e glicose, sinais vitais ou parâmetros de ECG em pacientes recebendo Зенхейл.

Efeitos do eixo HPA

Os efeitos do furoato de mometasona inalado administrado via Зенхейл na função adrenal foram avaliados em dois ensaios clínicos em pacientes com asma. A função do eixo HPA foi avaliada pela AUC do cortisol plasmático de 24 horas. Embora ambos os ensaios tenham um design aberto e contenham um pequeno número de indivíduos por braço de tratamento, os resultados desses ensaios juntos demonstraram supressão da AUC plasmática de cortisol de 24 horas para Зенхейл 200 mcg / 5 mcg em comparação com o placebo, consistente com os efeitos sistêmicos conhecidos do corticosteróide inalado.

Em um estudo aberto de 42 dias, placebo e controlado por ativos, 60 pacientes com asma com 18 anos ou mais foram randomizados para receber duas inalações duas vezes ao dia de 1 dos seguintes tratamentos: Зенхейл 100 mcg / 5 mcg, Зенхейл 200 mcg / 5 mciong, fluticasona prop. No dia 42, a alteração média da AUC plasmática basal do cortisol (0-24 horas) foi 8%, 22% e 34% menor em comparação com o placebo para os grupos Зенхейл 100 mcg / 5 mcg (n = 13), Зsalенхейл 200 mcg / 5 mcg (n = 15 mcone.

Em um estudo de segurança aberto de 52 semanas, a análise primária da AUC plasmática de 24 horas foi realizada em 57 pacientes com asma que receberam 2 inalações duas vezes ao dia de Зенхейл 100 mcg / 5 mcg, Зенхейл 200 mcg / 5 mcg, propionato de fluticasona /. Na semana 52, a AUC média do cortisol plasmático (0-24 horas) foi de 2,2%, 29,6%, 16,7% e 32,2% menor da linha de base para o tratamento Зенхейл 100 mcg / 5 mcg (n = 18), Зенхейл 200 mcg / / / 5.

Outros produtos de mometasona

Efeitos do eixo HPA

O efeito potencial do furoato de mometasona através de um inalador de pó seco (DPI) no eixo HPA foi avaliado em um estudo de 29 dias. Um total de 64 pacientes adultos com asma leve a moderada foram randomizados para um dos 4 grupos de tratamento: furoato de mometasona DPI 440 mcg duas vezes ao dia, furoato de mometasona DPI 880 mcg duas vezes ao dia, prednisona oral 10 mg uma vez ao dia ou placebo. A concentração sérica de cortisol na estimulação pós-Cosyntropin de 30 minutos no dia 29 foi de 23,2 mcg / dl para o furoato de mometasona DPI 440 mcg duas vezes ao dia e 20,8 mcg / dl para o furoato de mometasona DPI 880 mcg duas vezes ao dia, comparado a 14,5 mcg / dl para o grupo oral de 10 mg de prednisona e 25 mcg / dl para o grupo placebo. A diferença entre o furoato de mometasona DPI 880 mcg duas vezes ao dia (duas vezes a dose máxima recomendada) e o placebo foi estatisticamente significativa.

Absorção

Furoato de mometasona: Assuntos Saudáveis: As exposições sistêmicas ao furoato de mometasona de Зенхейл versus furoato de mometasona entregues via DPI foram comparadas. Após a inalação oral de doses únicas e múltiplas do Зенхейл, o furoato de mometasona foi absorvido em indivíduos saudáveis com valores médios de Tmax variando de 0,50 a 4 horas. Após administração de dose única da dose mais alta do que a recomendada de Зенхейл (4 inalações de Зенхейл 200 mcg / 5 mcg) em indivíduos saudáveis, a média aritmética (CV%) Cmax e AUC(0-12 horas) os valores para MF foram 67,8 (49) pg / mL e 650 (51) pg • hr / mL, respectivamente, enquanto as estimativas correspondentes após 5 dias da administração do BID de 800 mcg / 20 mcg foram de 241 (36) pg / mL e 2200 (35)) pg • hr / mL. A exposição ao furoato de mometasona aumentou com o aumento da dose inalada de Зенхейл 100 mcg / 5 mcg para 200 mcg / 5 mcg. Estudos usando a dosagem oral de medicamento rotulado e não rotulado demonstraram que a biodisponibilidade sistêmica oral do furoato de mometasona é insignificante (<1%).

O estudo acima demonstrou que a exposição sistêmica ao furoato de mometasona (com base na AUC) foi aproximadamente 52% e 25% menor no dia 1 e no dia 5, respectivamente, após a administração de mometнхейл em comparação com o furoato de mometasona por meio de um DPI

Pacientes com asma: Após a inalação oral de doses únicas e múltiplas do Зенхейл, o furoato de mometasona foi absorvido em pacientes com asma com valores médios de Tmax variando de 1 a 2 horas. Após administração de dose única de Зенхейл 400 mcg / 10 mcg, a média aritmética (CV%) Cmax e AUC(0-12 horas) os valores para MF foram 20 (88) pg / mL e 170 (94) pg • hr / mL, respectivamente, enquanto as estimativas correspondentes após a administração de BID de Зенхейл 400 mcg / 10 mcg no estado estacionário foram de 60 (36) pg / mL e 577 (40) pg • h / mL .

Fumarato de formoterol: indivíduos saudáveis: Quando Зенхейл foi administrado a indivíduos saudáveis, o formoterol foi absorvido com valores medianos de Tmax variando de 0,167 a 0,5 horas. Em um estudo de dose única com Зенхейл 400 mcg / 10 mcg em indivíduos saudáveis, a média aritmética (CV%) Cmax e a AUC do formoterol foram 15 (50) pmol / L e 81 (51) pmol * h / L, respectivamente. No intervalo de doses de 10 a 40 mcg para o formoterol de Зенхейл, a exposição ao formoterol foi proporcional à dose.

Pacientes com asma: Quando Зенхейл foi administrado a pacientes com asma, o formoterol foi absorvido com valores medianos de Tmax variando de 0,58 a 1,97 horas. Em um estudo de dose única com Зенхейл 400 mcg / 10 mcg em pacientes com asma, a média aritmética (CV%) Cmax e AUC (0-12 h) para o formoterol foram 22 (29) pmol / L e 125 (42) pmol * h / L, respectivamente. Após administração de doses múltiplas de Зенхейл 400 mcg / 10 mcg, a média aritmética em estado estacionário (CV%) Cmax e AUC (0-12 h) para o formoterol foram 41 (59) pmol / L e 226 (54) pmol * h / L .

Distribuição

Furoato de mometasona: Com base no estudo que empregou uma dose inalada de 1000 mcg de pó de inalação de furoato de mometasona tritiada em humanos, não foi encontrado acúmulo apreciável de furoato de mometasona nos glóbulos vermelhos. Após uma dose intravenosa de 400 mcg de furoato de mometasona, as concentrações plasmáticas mostraram um declínio bifásico, com um volume médio de distribuição no estado estacionário de 152 litros. O in vitro a ligação às proteínas para o furoato de mometasona foi relatada entre 98% e 99% (em uma faixa de concentração de 5 a 500 ng / mL).

Fumarato de formoterol: A ligação do formoterol às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 61% a 64% em concentrações de 0,1 a 100 ng / mL. Ligação à albumina sérica humana in vitro foi de 31% a 38% em uma faixa de 5 a 500 ng / mL. As concentrações de formoterol usadas para avaliar a ligação às proteínas plasmáticas foram maiores do que as alcançadas no plasma após a inalação de uma dose única de 120 mcg.

Metabolismo

Furoato de mometasona: Estudos demonstraram que o furoato de mometasona é metabolizado principalmente e extensivamente no fígado de todas as espécies investigadas e sofre metabolismo extenso em múltiplos metabólitos. Estudos in vitro confirmaram o papel primário do citocromo hepático humano P-450 3A4 (CYP3A4) no metabolismo desse composto, no entanto, nenhum metabolito principal foi identificado. O fígado humano CYP3A4 metaboliza o furoato de mometasona em furoato de 6-beta hidroxi-metasona.

Fumarato de formoterol: O formoterol é metabolizado principalmente pela glucuronidação direta no grupo hidroxila fenólico ou alifático e O-desmetilação, seguida pela conjugação de glucuronídeo em ambos os grupos hidroxila fenólicos. As vias menores envolvem conjugação de sulfato de formoterol e deformilação seguida de conjugação de sulfato. A via mais proeminente envolve conjugação direta no grupo hidroxila fenólico. A segunda via principal envolve O-desmetilação seguida de conjugação no grupo fenólico 2'-hidroxil. Quatro isozimas do citocromo P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP2A6) estão envolvidas na odemetilação do formoterol. O formoterol não inibiu as enzimas CYP450 em concentrações terapeuticamente relevantes. Alguns pacientes podem ser deficientes no CYP2D6 ou 2C19 ou em ambos. Se uma deficiência em uma ou ambas as isozimas resulta em exposição sistêmica elevada ao formoterol ou efeitos adversos sistêmicos não foi adequadamente explorada.

Excreção

Furoato de mometasona: Após uma administração intravenosa, a meia-vida terminal foi relatada em cerca de 5 horas. Após a dose inalada de furoato de 1000 mcg de mometasona tritiado, a radioatividade é excretada principalmente nas fezes (média de 74%) e, em pequena medida, na urina (média de 8%) até 7 dias. Nenhuma radioatividade foi associada ao furoato de mometasona inalterado na urina. O furoato de mometasona absorvido é eliminado do plasma a uma taxa de aproximadamente 12,5 mL / min / kg, independentemente da dose. O t½ eficaz para o furoato de mometasona após a inalação com Зенхейл foi de 25 horas em indivíduos saudáveis e em pacientes com asma.

Fumarato de formoterol: Após administração oral de 80 mcg de fumarato de formoterol radiomarcado a 2 indivíduos saudáveis, 59% a 62% da radioatividade foi eliminada na urina e 32% a 34% nas fezes durante um período de 104 horas. Num estudo de inalação oral com Зенхейл, a depuração renal do formoterol no sangue foi de 217 mL / min. Em estudos de dose única, os valores médios de t½ para o formoterol no plasma foram de 9,1 horas e 10,8 horas a partir dos dados de excreção urinária. O acúmulo de formoterol no plasma após administração de doses múltiplas foi consistente com o aumento esperado com um medicamento com um t½ terminal de 9 a 11 horas.

Após doses únicas inaladas variando de 10 a 40 mcg a indivíduos saudáveis do MFF MDI, 6,2% a 6,8% da dose de formoterol foi excretada na urina inalterada. Os enantiômeros (R, R) e (S, S) representaram, respectivamente, 37% e 63% do formoterol recuperado na urina. A partir das taxas de excreção urinária medidas em indivíduos saudáveis, as meias-vidas médias de eliminação terminal para os enantiômeros (R, R) e (S, S) foram determinadas em 13 e 9,5 horas, respectivamente. A proporção relativa dos dois enantiômeros permaneceu constante ao longo da faixa de doses estudada.