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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 17.03.2022
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Choque traumático e operacional, queimaduras, acompanhadas de desidratação, hipoproteinemia e hipoalbuminemia, cirrose hepática, danos à doença gastrointestinal (doença lagar, tumores, negociabilidade prejudicada da anastomíase gastrointestinal), pancreatite aguda, edema cerebral, processos nagnativos a longo prazo, distropêmia, nefro.
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V / v, gotejamento, a uma velocidade de 3 ml (50 a 60 gotas) por minuto - 100 a 500 ml cada.
AT . Pode ser usada uma solução a 0,9% de cloreto de sódio ou uma solução de glicose a 5% na água.
As doses são calculadas individualmente de acordo com o nível de hipoproteinemia, a condição do paciente e sua resposta à terapia. Regra geral: a terapia começa no nível da albumina em um plasma sanguíneo de <25 g / l (ou uma proteína plasmática total de <50 g / l). Normalmente, a dose diária de adultos é de 50 a 75 g, para crianças - 25 g.
ATpor infusão, a uma velocidade não superior a 1 ml / min. A dosagem é selecionada individualmente. A dose média é de 1 a 2 ml / kg por dia ou um dia antes do efeito ser alcançado.
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Trombose, hipertensão, sangramento interno.
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As reações indesejadas mais frequentes e clinicamente significativas aos medicamentos (NLR) desenvolvendo-se no fundo da droga Abraksan foram neutropenia, neuropatia periférica, artralgia / mialgia e distúrbios pelo LCD. Abaixo estão descritos NLRs registrados no contexto do tratamento com o medicamento Abraxan - em monoterapia e em combinação com hemcitabina - para todas as indicações possíveis.
Os termos a seguir são usados para estimar a frequência de ocorrência de NLRs nesta descrição: com muita frequência (≥1 / 10); frequentemente (<1 / 10–≥1 / 100); raramente (<1 / 100– ≥1 / 1000– ≥1 / 10000); muito raramente (<1/100000.
Câncer de mama (monoterapia com Abraxan)
Doenças infecciosas e parasitárias : frequentemente - infecções, infecções do trato urinário, foliculite, infecções do trato respiratório superior, candidíase, sinusite; raramente - candidíase oral, nazofaringite, fleuma, herpes simples, infecções virais, pneumonia, infecções associadas ao uso de cateter, infecções fúngicas, secagem com líquen2sepse neutropênica2.
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) : raramente - dor metastática, necrose tumoral.
Do sangue e sistema linfático: muitas vezes - neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, opressão da hematopia óssea-cérebro; freqüentemente - neutropenia febril; raramente - terapia com casca.
Do lado do sistema imunológico : com pouca frequência1 - reações de hipersensibilidade; raramente - reações graves de hipersensibilidade.
Do lado do metabolismo e nutrição : muitas vezes - anorexia; frequentemente - desidratação, diminuição do apetite, hipocalemia; raramente - hipofosfatemia, atraso de fluidos, hipoalbuminemia; polidipsia, hiperglicemia, hipocalemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hiponatriemia.
Distúrbios do movimento: frequentemente - insônia, depressão, ansiedade; raramente - ansiedade.
Do lado do sistema nervoso : muitas vezes - neuropatia periférica, neuropatia, hiperestesia, parestesia; freqüentemente - neuropatia sensorial periférica, dor de cabeça, disgevsia, tontura, neuropatia motora periférica, ataxia, distúrbios sensoriais, aumento da sonolência; infrequência - polineuropatia, redução de reflexos / são.
Do lado do corpo de vista : frequentemente - aumento da lacrimejamento, visão pouco clara, síndrome do olho seco, ceratoconjuntivite seca, madarose; raramente - irritação ocular, dor ocular, deficiência visual, acuidade visual, conjuntivite, percepção visual prejudicada, coceira nos olhos, ceratite; raramente - edema cístico da mancha amarela2.
No lado do órgão auditivo e distúrbios do labirinto: frequentemente - vertigem; raramente - dor de ouvido, zumbido.
Do coração : frequentemente - taquicardia, arritmia, taquicardia supraventricular; raramente - bradicardia, parada cardíaca, disfunção ventricular esquerda, insuficiência cardíaca estagnada, bloqueio AV2.
Do lado dos navios: frequentemente - marés de sangue, aumento de DA, edema linfático; reduzindo raramente a pressão arterial, membros frios, hipotensão ortostática; muito raramente - tromboses.
Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: frequentemente - pneumonite intersticial3, falta de ar, hemorragias nasais, dores de faringolaringe, tosse, rinite, rinorreia; raramente - tossindo com escarro, falta de ar à carga física, inchaço da cavilha nasal, respiração enfraquecida, derrame pleural, rinite alérgica, rouquidão, secura / respiração nasal, assobio.
Do lado do LCD: com muita frequência — náusea, diarréia, vômito, constipação, estomatite; frequentemente — dor abdominal, inchando, dor na região epigástrica, dispepsia, refluxo gastroesofágico, hipestesia da mucosa oral; com pouca frequência — disfagia, meteorismo, glossalgia, boca seca, dor nas gengivas, cadeira líquida, esofagite, dor no abdome inferior, lesões ulcerativas da mucosa oral, dor na boca, sangramento retal.
Do fígado e trato biliar: raramente - hepatomegalia.
Da pele e tecido subcutâneo: com muita frequência — alopecia, erupção cutânea; frequentemente — danos às unhas, coceira, pele seca, eritema, lesões na placa de unha (alterações de pigmentação ou descoloração do leito de unhas) onicólise (desapego das unhas) hiperpigmentação da pele, mudanças de unhas; com pouca frequência — Dor nas unhas, erupção cutânea, dor na pele, reações de fotosensibilidade, distúrbios da pigmentação da pele, erupção cutânea com comichão, doenças de pele, aumento da transpiração, onicomadezis (perda completa da unha) erupção cutânea eritematóstica, erupção cutânea generalizada, dermatite, noite suando, erupção cutânea de maculo-papullez, vitiligo, hipotricose, uma sensação de desconforto nas unhas, coceira generalizada, danos à pele, inchaço do rosto; muito raramente síndrome de Stevens-Johnson2necrólise epidérmica tóxica3.
Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: muitas vezes - artralgia, mialgia; frequentemente - dor nos membros, dor nas costas, cãibras nos músculos, dor nos membros distais; raramente - dor no peito, fraqueza muscular, dor no pescoço, dor na virilha, cãibras musculares, dor musculoesquelética, dor no barril, dor no lado, sensação de desconforto.
Nas laterais dos rins e trato urinário: raramente - disúria, polacúria, hematúria, nicturia, poliúria, incontinência urinária.
Dos órgãos genitais e glândula mamária: raramente - dor na glândula mamária.
Perturbações e perturbações gerais no local de administração : muitas vezes - fadiga, astenia, febre; freqüentemente - edema periférico, inflamação da membrana mucosa, dor, calafrios, inchaço, fraqueza, diminuição da capacidade de trabalho, dor no peito, síndrome do tipo gripe, mal-estar, sonolência, hipertermia; raramente - uma sensação de desconforto no peito, marcha prejudicada, inchaço, reação.
Dados de laboratório e ferramenta: frequentemente - uma diminuição no peso corporal, um aumento na atividade da ALT, ATO, SHF, GTT, uma diminuição no número de glóbulos vermelhos, uma diminuição no hematócrito, um aumento na temperatura corporal; raramente - um aumento na pressão arterial, hiperbilirrubinemia, um aumento na concentração de creatinina no soro sanguíneo, hiperfosfatemia, hiperglicemia, um aumento na atividade de LD.
Lesões, intoxicação e complicações da manipulação: raramente - contusões; raramente - fenômeno de radiação anamnéstica, pneumonita por radiação3
1 A frequência das reações de hipersensibilidade é determinada com base em um caso definitivamente relacionado ao medicamento Abraksan em uma população de 789 pacientes.
2 De acordo com o relatório pós-registro sobre o medicamento Abraksan.
3 A frequência da pneumonita é calculada com base em dados generalizados de 1310 pacientes que participaram de ensaios clínicos do medicamento Abraksan, que foi prescrito como monoterapia para câncer de mama e para outras indicações (ver. "Instruções especiais").
Adenocarcinoma pancreático (medicamento de Abraxan em combinação com hemcitabina)
Doenças infecciosas e parasitárias : frequentemente - sepse, pneumonia, candidíase da cavidade oral.
Do sangue e sistema linfático: muitas vezes - neutropenia, anemia, trombocitopenia; frequentemente - panzytopenia; raramente - púrpura trombocitopênica trombótica.
Do lado do metabolismo e nutrição : muitas vezes - desidratação, diminuição do apetite, hipocalemia.
Distúrbios do movimento: muitas vezes - insônia, depressão; raramente - ansiedade.
Do lado do sistema nervoso : muitas vezes - neuropatia periférica, disgevsia, dor de cabeça, tontura; raramente - paralisia do nervo facial.
Do lado do corpo de vista : frequentemente - aumento da lacrição; raramente - edema cistóide de mancha amarela.
Do coração : frequentemente - insuficiência cardíaca estagnada, taquicardia.
Do lado dos navios: frequentemente - redução e aumento da pressão arterial.
Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: com muita frequência - falta de ar, hemorragias nasais, tosse; freqüentemente - pneumonite, congestão nasal; raramente - garganta / nariz secos.
Do lado do LCD: muitas vezes - náusea, diarréia, vômito, constipação, dor abdominal, dor na região epigástrica; frequentemente - estomatite, obstrução intestinal, colite, mucosa oral seca.
Do fígado e trato biliar: frequentemente - colangita.
Da pele e tecido subcutâneo: muitas vezes - alopecia, erupção cutânea; frequentemente - coceira, pele seca, doenças das unhas, marés.
Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: muitas vezes - dor nos membros, artralgia, mialgia; frequentemente - fraqueza muscular, dor nos ossos.
Nas laterais dos rins e trato urinário: frequentemente - insuficiência renal aguda; raramente - síndrome hemolítico-urêmica.
Perturbações e perturbações gerais no local de administração : com muita frequência - fadiga, edema periférico, aumento da temperatura corporal, astenia, calafrios; frequentemente - reações no local da injeção.
Dados de laboratório e ferramenta: muitas vezes - uma diminuição no peso corporal, um aumento na atividade da ALT; frequentemente - um aumento na atividade do ACT, hiperbilirrubinemia, um aumento na concentração de creatinina no plasma sanguíneo.
Descrição de reações indesejadas individuais
Do sangue e sistema linfático: A Tabela 4 fornece informações sobre a frequência e gravidade das alterações nos indicadores de teste hematológico em pacientes que receberam Abraxan em combinação com hemcitabina ou uma hemcitabina.
Quadro 4
Alterações patológicas nos testes hematológicos em pacientes com adenocarcinoma pancreático
Indicadores hematológicos | O medicamento Abraksan (125 mg / m2) / hemcitabina | Gencitabina | ||
1-4o grau,% | 3-4o grau,% | 1-4o grau,% | 3-4o grau,% | |
Anemia 1.2 | 97 | 13 | 96 | 12 |
Neutropenia 1.2 | 73 | 38 | 58 | 27 |
Trombocitopenia2.3 | 74 | 13 | 70 | 9 |
1 dados estimados de 405 pacientes no contexto do tratamento pela combinação Abraksan / hemcitabina.
2 dados estimados de 388 pacientes no contexto do tratamento com hemcitabina.
3 dados estimados de 404 pacientes no contexto do tratamento pela combinação Abraksan / hemcitabina.
Experiência pós-registro
Durante um estudo pós-registro da droga Abraksan, foram descritos casos de paralisia do nervo craniano, uma pasta das cordas vocais e casos raros de reações graves de hipersensibilidade.
Casos raros de diminuição da acuidade visual devido ao edema cistóide da mancha retiniana amarela também foram registrados no contexto da terapia com o medicamento Abraksan. É necessário cancelar o Abraksan ao diagnosticar edema cistóide da mancha retiniana amarela. Em alguns pacientes que receberam capecitabina anteriormente, foram observados casos de eritrodiestesia palada de palma. Devido ao fato de os relatos de tais complicações terem sido recebidos espontaneamente durante o uso clínico do medicamento, sua verdadeira frequência e relação causal não podem ser determinadas.
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O antídoto específico do paclitax é desconhecido. Em caso de sobredosagem do medicamento, o Abraksan sofre tratamento sintomático e monitoramento cuidadoso do paciente. O tratamento deve ser direcionado às principais complicações previstas (mielicopressia, mucosite e neuropatia periférica).
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O mecanismo de ação
O mecanismo de ação do pactacsel baseia-se em sua capacidade de estimular a montagem de microtúbulos do eixo mitótico a partir de moléculas mais escuras da tubulina e estabilizar os microtubos, suprimindo sua despolimerização. Isso leva à supressão da reorganização dinâmica normal da rede microtubular na interface da mitose e também causa a formação de aglomerados microplabólicos anormais ao longo do ciclo celular e o aparecimento de múltiplos aglomerados em forma de estrela (aster) na fase de mitose.
Abraxan contém um paclitaccel nanodysper estabilizado pela albumina, com nanopartículas de aproximadamente 130 nm, nas quais o paclitax está em um estado não cristalino (amórfico).
Após a administração / administração, as nanopartículas se dissipam rapidamente com a formação de complexos solúveis de paclitaxel associados à albumina, cujo tamanho aproximado é de 10 nm. Sabe-se que a albumina regula os processos de transferência transendotelial de componentes plasmáticos e em pesquisas in vitro foi demonstrado que a presença de albumina na droga Abraksan estimula o transporte de paclitacsel através de uma camada de células endoteliais. Expressou-se uma hipótese de que o transporte transendotelial era mediado pelo transportador de albumina gp-60 e houve um aumento na acumulação do paclitaxel no tumor devido à presença de proteína de ligação à albumina - proteína certificada por ácido rica em cisteína (SPARC).
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O paclitaxel farmacocinético (FC) foi estudado em ensaios clínicos com infusões de 30 e 180 minutos do medicamento Abraksan em doses de 80 a 375 mg / m2 Os valores da AUC para paclytakssel aumentaram linearmente, de 2653 para 16736 ng · h / ml na faixa de doses de 80 a 300 mg / m.2.
Num estudo que envolveu doentes com tumores sólidos comuns, parâmetros (FC) paclitaxel após na / na administração do medicamento Abraksan na dose de 260 mg / m2 durante 30 minutos em comparação com os parâmetros do FC após a introdução de um paclitaxel à base de solvente na dose de 175 mg / m2 por 3 horas. Com base nos resultados da análise, excluindo compartimentos, a depuração do paclitaxel (43%) e Vd (53%) foi maior quando o medicamento Abraksan foi administrado do que o paclitaxel à base de solvente.
Diferenças no terminal T1/2 não foi registrado. No estudo de múltiplos in / in a introdução do medicamento Abraksan em uma dose de 260 mg / m2 12 pacientes com variabilidade individual interna dos valores da exposição do sistema ao paclytacsel (AUC) foi de 19% (variância de valores = 3,21 a 27,7%). Sinais de acumulação de paclitaxel não foram registrados durante vários cursos de terapia.
Distribuição. Após a introdução do medicamento, Abraksan foi distribuído uniformemente nas células sanguíneas, plasma e 94% conectado às proteínas plasmáticas em pacientes com tumor sólido. A ligação do paclitaxel com proteínas foi avaliada pelo método de ultrafiltração como parte de um estudo de comparação no mesmo paciente. A parcela de paclitaxel livre foi comprovadamente maior ao usar o medicamento Abraksan (6,2%) do que com a introdução de paclitaxel à base de solvente (2,3%). Isso forneceu valores de exposição significativamente mais altos para a fração não ligada do paclitaxel quando o medicamento Abraxan foi administrado que o paclitaxel à base de solvente, mesmo com valores comparáveis da exposição total.
Esse fenômeno provavelmente se deve à falta de ligação do paclitaxel com mycels Cremophor ELo que é observado ao usar paclitaxel à base de solvente. De acordo com estudos publicados em que in vitro a conexão do paclitaxel (em concentrações de 0,1 a 50 μg / ml) com as proteínas do plasma sanguíneo humano, a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não afetou a conexão do paclitaxel com as proteínas plasmáticas do sangue.
Dados os resultados de uma análise popular dos dados do FC, um V totald é aproximadamente 1741 l; grande Vd indica uma intensa distribuição não vascular e / ou ligação do paclitaxle com proteínas do tecido.
Metabolismo e criação. Em pesquisa in vitro usando um micros do fígado e fatias de tecidos humanos, foi demonstrado que o paclytacsel é metabolizado principalmente com a formação de 6α-hidroxipaclittaccels, bem como dois metabólitos adicionais presentes em quantidades menores (3'-n-hidroxipaclittaccels e 6α- 3'-n-di-hidroxipacliataccels). A formação desses metabólitos hidroxilados é catalisada por isoperias do sistema citocromo P450 CYP2C8, CYP3A4 e CYP2C8 e CYP3A4, respectivamente.
Em pacientes com câncer de mama metastático após administração por gotejamento do medicamento Abraksan por 30 minutos na dose de 260 mg / m2 a excreção cumulativa média com urina da substância ativa constante correspondeu a 4% da dose total introduzida; menos de 1% da dose introduzida foi contabilizada por metabolitos 6α-hidroxipaclitaclitacled e 3'-n-hidroxipaclitaclittacled emitidos com urina, o que indica uma depuração pós-furnácea significativa do medicamento. Paklitaksel é predominantemente eliminado pelo metabolismo hepático e excreção biliar. Quando o medicamento é administrado em uma dose terapêutica de 80 a 300 mg / m2 a depuração plasmática média do paclytacsel varia de 13 a 30 l / h / m2e o terminal médio T1/2 varia de 13 a 27 horas.
Grupos especiais de pacientes
Violação da função hepática. Os resultados de estudos clínicos mostraram que a insuficiência hepática pulmonar (bilirrubina total> 1 a ≤1,5 × VGN) não teve um efeito clinicamente significativo nos parâmetros do packitaxel FC. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total> 1,5 a ≤3 × VGN) e grau grave (bilirrubina total> 3 a ≤5 × VGN), uma diminuição na taxa máxima de eliminação do paclitaxel em 22 a 26% e um aumento na valor médio da AUC do pactaccel em cerca de 20%.
A deficiência de pedigree não afetou o valor médio de Cmáx paclitaxela. Além disso, a eliminação do paclitaxel se correlacionou inversamente com indicadores de bilirrubina total e diretamente na proporção da concentração de albumina no plasma sanguíneo.
A modelagem farmacocinética / farmacodinâmica mostrou uma falta de correlação entre a função do fígado (de acordo com a concentração inicial de albumina ou bilirrubina total) e neutropenia, levando em consideração a exposição do medicamento Abraksan. A análise de FC não foi realizada em pacientes com bilirrubina geral> 5 × VGN ou em pacientes com adenocarcinoma metastático do pâncreas (ver. "Método de aplicação e doses").
Violação da função dos rins. A falha renal de grau leve a moderado (creatinina de Cl de ≥30 a <90 ml / min) não teve um efeito clinicamente significativo na velocidade máxima de eliminação e na exposição do sistema (AUC e Cmáx) paclitaxel. Os dados da análise de FC são insuficientes para pacientes com insuficiência renal de grau grave e não há dados para pacientes com estágio terminal de insuficiência renal.
Pacientes idosos. A popular análise FC do medicamento Abraksan incluiu dados de pacientes de 24 a 85 anos. Seus resultados mostraram que a idade não afeta significativamente a taxa máxima de eliminação e exposição ao sistema (AUC e Cmáx) paclitaxel.
A modelagem farmacocinética / farmacodinâmica usando dados de 125 pacientes com tumores sólidos mostrou que pacientes com idade> 65 anos podem ser mais propensos ao desenvolvimento de neutropenia durante o primeiro ciclo terapêutico, embora a idade não tenha afetado a exposição do paclitaccel no plasma.
Outros fatores internos. Uma análise popular do FC da droga Abraksan demonstrou que o piso, a raça (mongolóide em comparação com o caucasóide) e o tipo de tumores sólidos não têm um efeito clinicamente significativo na exposição do sistema (AUC e Cmáx) paclitaxel. A AUC embalada em pacientes com um peso corporal de 50 kg é cerca de 25% menor do que em pacientes com um peso corporal de 75 kg. O significado clínico desses dados é desconhecido.
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- Substitutos plasmáticos e outros componentes sanguíneos
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Não foram realizados estudos especiais sobre a interação do paclitaxel com outros medicamentos. Em conexão com isso, que o metabolismo do paclitacsel é parcialmente mediado pelos isopericiums CYP2C8 e CYP3A4 do sistema do citocromo P450, o medicamento Abraksan deve ser usado com cautela, juntamente com os inibidores dessas isoperas (incluindo cetoconazol e outros agentes antifúngicos — derivados do imidazol, hemicina vermelha, cimetidina, fluoxetina, hemfibrozil, ritonavir, saquinavir, indinavir e não-lfinavir) ou indutores desses isofênios (incluindo rifampicina, carbamazepina, fenitoína, epavireção, nevirapina).
Paclitacsel e hemcitabina têm vários caminhos de metabolismo. O colapso do paclitaccel deve-se principalmente ao metabolismo catalisado pelos isóperos CYP2C8 e CYP3A4, seguido pela excreção com bile; a hemcitabina é inativada pela citidindezaminase, seguida pela excreção com a urina. Não foram realizados estudos sobre a interação farmacocinética do medicamento Abraksan e hemcitabina em humanos.
Abraxan é mostrado como uma monoterapia para câncer de mama ou em combinação com hemcitabina para o tratamento de adenocarcinoma pancreático (ver. "Indicações"). Abraxan não deve ser combinado com outros medicamentos antitumorais.