Componentes:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 23.03.2022
Atenção! As informações na página são apenas para profissionais de saúde! As informações são coletadas em fontes abertas e podem conter erros significativos! Tenha cuidado e verifique novamente todas as informações desta página!
Melanoma não ressecável ou metastático
Зелбораф® é indicado para o tratamento de pacientes com melanoma irresecível ou metastático com mutação BRAF V600E, conforme detectado por um teste aprovado pela FDA.
Limitação de uso
Зелбораф não está indicado no tratamento de pacientes com melanoma BRAF do tipo selvagem.
Doença de Erdheim-Chester
Зелбораф® é indicado para o tratamento de pacientes com doença de Erdheim-Chester (DPI) com mutação BRAF V600.
Seleção de pacientes para tratamento de melanoma
Confirme a presença de mutação BRAF V600E em amostras de tumores de melanoma antes do início do tratamento com Зелбораф. Informações sobre testes aprovados pela FDA para a detecção de mutações do BRAF V600 no melanoma estão disponíveis em http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Dose recomendada
A dose recomendada de Зелбораф é de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg) por via oral a cada 12 horas com ou sem uma refeição. Uma dose esquecida pode ser tomada até 4 horas antes da próxima dose.
Trate pacientes com Зелбораф até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Não tome uma dose adicional se o vômito ocorrer após a administração de Зелбораф, mas continue com a próxima dose programada.
Não esmague ou mastigue os comprimidos.
Modificações de dose
Para novas malignidades cutâneas primárias
Nenhuma modificação de dose é recomendada.
Para outras reações adversas
Interrompa permanentemente Зелбораф para qualquer um dos seguintes:
- Reação adversa de grau 4, primeira aparição (se clinicamente apropriada) ou segunda aparição
- Prolongamento do intervalo QTc> 500 ms e aumentado em> 60 ms a partir dos valores pré-tratamento
Retenha Зелбораф para reações adversas de grau 2 intoleráveis por NCI-CTCAE (v4.0).
Após a recuperação para o grau 0–1, reinicie o Зелбораф em uma dose reduzida da seguinte maneira :
- 720 mg duas vezes ao dia para a primeira aparição de reações adversas intoleráveis de Grau 2 ou Grau 3
- 480 mg duas vezes ao dia para segunda aparição de reações adversas de Grau 2 (se intolerável) ou Grau 3 ou para primeira aparição de reação adversa de Grau 4 (se clinicamente apropriado)
Não reduza a dose para menos de 480 mg duas vezes ao dia.
Modificação de dose para indutores fortes do CYP3A4
Evite o uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4 durante o tratamento com Зелбораф. Se o uso concomitante de um indutor forte do CYP3A4 for inevitável, aumente a dose de Зелбораф em 240 mg (um comprimido) conforme tolerado. Após a descontinuação de um forte indutor do CYP3A4 por duas semanas, retome a dose que foi tomada antes do início do forte indutor do CYP3A4.
Nenhum.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Novas malignidades primárias
Malignidades cutâneas
Carcinoma cutâneo de células escamosas, ceratoacantoma e melanoma ocorreram com uma incidência mais alta em pacientes recebendo Зелбораф em comparação com aqueles no braço de controle no estudo 1. A incidência de carcinomas cutâneos de células escamosas (cuSCC) e ceratoacanthomas no braço Зелбораф foi de 24% em comparação com <1% no braço da dacarbazina. O tempo médio para a primeira aparição do cuSCC foi de 7 a 8 semanas; aproximadamente 33% dos pacientes que desenvolveram um cuSCC enquanto recebiam pelo menos uma ocorrência adicional com tempo médio entre ocorrências de 6 semanas. Os fatores de risco potenciais associados ao cuSCC observados em estudos clínicos usando Зелбораф incluíram idade (≥ 65 anos), câncer de pele prévio e exposição crônica ao sol.
No estudo 4, em pacientes com DPI, a incidência de cuSCC e / ou ceratoacanthomas foi de 40,9% (9/22). O tempo médio para a primeira aparição do cuSCC entre pacientes com pelo menos uma ocorrência foi de 12,1 semanas.
No estudo 1, em pacientes com melanoma irressecável ou metastático, ocorreu um novo melanoma maligno primário em 2,1% (7/336) dos pacientes que receberam Зелбораф em comparação com nenhum dos pacientes que receberam dacarbazina.
Realize avaliações dermatológicas antes do início da terapia e a cada 2 meses durante a terapia. Gerencie lesões cutâneas suspeitas com excisão e avaliação dermatopatológica. Considere o monitoramento dermatológico por 6 meses após a descontinuação de Зелбораф.
Carcinoma de células escamosas não cutâneas
Carcinomas não cutâneos de células escamosas (não-cuSCC) da cabeça e pescoço podem ocorrer em pacientes recebendo Зелбораф. Monitore os pacientes que recebem Зелбораф de perto quanto a sinais ou sintomas de novos não-cuSCC
Outras malignidades
Com base no mecanismo de ação, o Зелбораф pode promover neoplasias associadas à ativação do SRA por meio de mutação ou outros mecanismos. Monitore os pacientes que recebem Зелбораф de perto quanto a sinais ou sintomas de outras neoplasias malignas.
Foram observados casos de neoplasias mielóides entre pacientes com DPI, inclusive em pacientes que receberam Зелбораф. Recomenda-se o monitoramento do hemograma completo em pacientes com DPI com neoplasias mielóides coexistentes.
Promoção de tumores no melanoma de tipo selvagem do BRAF
In vitro experimentos demonstraram ativação paradoxal da sinalização da MAP-quinase e aumento da proliferação celular em células do tipo selvagem do BRAF expostas a inibidores da BRAF. Confirme a evidência de mutação do BRAF V600E em amostras de tumores antes do início de Зелбораф.
Reações de hipersensibilidade
Anafilaxia e outras reações graves de hipersensibilidade podem ocorrer durante o tratamento e após a reiniciação do tratamento com Зелбораф. As reações graves de hipersensibilidade incluíram erupção cutânea generalizada e eritema, hipotensão e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome do DRESS). Interrompa permanentemente o Зелбораф em pacientes que apresentam uma reação de hipersensibilidade grave.
Reações dermatológicas
Reações dermatológicas graves, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, podem ocorrer em pacientes recebendo Зелбораф. Interrompa permanentemente o Зелбораф em pacientes que apresentam uma reação dermatológica grave.
Prolongamento QT
O prolongamento do intervalo QT dependente da concentração ocorreu em um subestudo QT de rótulo aberto e não controlado em pacientes tratados anteriormente com melanoma metastático positivo para mutação BRAF V600E. O prolongamento do intervalo QT pode levar a um risco aumentado de arritmias ventriculares, incluindo Torsade de Pointes.
Não inicie o tratamento em pacientes com anormalidades não corrigíveis de eletrólitos, QTc> 500 ms, ou síndrome do QT longo, ou em pacientes que estão tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Antes e após o início do tratamento ou após a modificação da dose de Зелбораф para prolongamento do intervalo QTc, avalie o ECG e os eletrólitos (incluindo potássio, magnésio e cálcio) após 15 dias, mensalmente durante os primeiros 3 meses e, a cada 3 meses, posteriormente ou mais frequentemente, conforme clinicamente indicado.
Retenha Зелбораф em pacientes que desenvolvem QTc> 500 ms (Grau 3). Após a recuperação para QTc ≤ 500 ms (Grau ≤ 2), reinicie em uma dose reduzida. Interrompa permanentemente o tratamento com QTc se o intervalo QTc permanecer> 500 ms e aumentar> 60 ms dos valores pré-tratamento após o controle dos fatores de risco cardíacos para prolongamento do intervalo QT (por exemplo,., anormalidades eletrolíticas, insuficiência cardíaca congestiva e bradiarritmias).
Hepatotoxicidade
A lesão hepática que leva ao comprometimento hepático funcional, incluindo coagulopatia ou outra disfunção orgânica, pode ocorrer com Зелбораф. Monitore as transaminases, a fosfatase alcalina e a bilirrubina antes do início do tratamento e mensalmente durante o tratamento, ou conforme indicado clinicamente. Gerencie anormalidades laboratoriais com redução da dose, interrupção do tratamento ou descontinuação do tratamento.
Administração simultânea com Ipilimumab
A segurança e eficácia do Зелбораф em combinação com o ipilimumab não foram estabelecidas. Em um estudo de determinação da dose, ocorreram aumentos de grau 3 nas transaminases e bilirrubina na maioria dos pacientes que receberam ipilimumabe simultâneo (3 mg / kg) e vemurafenibe (960 mg BID ou 720 mg BID).
Fotossensibilidade
Pode ocorrer fotosensibilidade leve a grave em pacientes tratados com Зелбораф. Aconselhe os pacientes a evitar a exposição ao sol, usar roupas de proteção e usar um protetor solar UVA / UVB de amplo espectro e protetor labial (FPS ≥ 30) ao ar livre.
Instale modificações de dose para fotosensibilidade intolerável de Grau 2 ou superior.
Reações oftalmológicas
Uveíte, visão embaçada e fotofobia podem ocorrer em pacientes tratados com Зелбораф. No estudo 1, uveíte, incluindo irite, ocorreu em 2,1% (7/336) dos pacientes que receberam Зелбораф em comparação com nenhum paciente no braço da dacarbazina. O tratamento com gotas oftálmicas esteróides e midriáticas pode ser necessário para gerenciar a uveíte. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de uveíte.
Toxicidade embrionária-fetal
Com base em seu mecanismo de ação, o Зелбораф pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Зелбораф e por 2 semanas após a dose final.
Sensibilização e radiação de radiação Lembre-se
Sensibilização e recall de radiação, em alguns casos graves, envolvendo órgãos cutâneos e viscerais foram relatados em pacientes tratados com radiação antes, durante ou após o tratamento com vemurafenibe. Casos fatais foram relatados em pacientes com envolvimento de órgãos viscerais..
Monitore os pacientes de perto quando o vemurafenibe for administrado concomitantemente ou sequencialmente com tratamento com radiação.
Falha renal
A falha renal, incluindo nefrite intersticial aguda e necrose tubular aguda, pode ocorrer com Зелбораф. No julgamento 1, em pacientes com melanoma metastático, 26% dos pacientes tratados com Зелбораф e 5% dos pacientes tratados com dacarbazina apresentaram elevações de creatinina de Grau 1-2 [superior a 1 e até 3 vezes o limite superior do normal (ULN) 1,2% dos pacientes tratados com dacarbazina e 1,1% dos pacientes tratados com dacarbazina apresentaram elevações da creatinina de Grau 3-4 (superior a 3 vezes o LSN).
No estudo 4, em pacientes com DPI, 86% (19/22) dos pacientes apresentaram elevações de creatinina de grau 1/2 e 9,1% (2/22) dos pacientes apresentaram elevações de creatinina de grau 3.
Meça a creatinina sérica antes do início de Зелбораф e periodicamente durante o tratamento.
Contratação de Dupuytren e fibromatose fascial plantar
A contratura de Dupuytren e a fibromatose fascial plantar foram relatadas com Зелбораф. A maioria dos casos foi leve a moderada, mas grave, casos incapacitantes da contratura de Dupuytren também foram relatados.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).
Os profissionais de saúde devem aconselhar os pacientes sobre os benefícios e riscos potenciais do Зелбораф e instruir seus pacientes a ler o Guia de Medicamentos antes de iniciar a terapia com Зелбораф. Informe os pacientes sobre o seguinte:
- Evidências de mutação do BRAF V600E na amostra do tumor com um teste aprovado pela FDA são necessárias para identificar pacientes com melanoma para os quais o tratamento com Зелбораф é indicado.
- Aumenta o risco de desenvolver novas neoplasias cutâneas primárias. Aconselhe os pacientes sobre a importância de entrar em contato com o médico imediatamente para quaisquer alterações na pele.
- Anafilaxia e outras reações graves de hipersensibilidade podem ocorrer durante o tratamento e após o reinício do tratamento com Зелбораф. Aconselhe os pacientes a parar de tomar Зелбораф e a procurar atendimento médico imediato quanto a sintomas de anafilaxia ou hipersensibilidade.
- Podem ocorrer reações dermatológicas graves em pacientes recebendo Зелбораф. Aconselhe os pacientes a parar de tomar Зелбораф e a entrar em contato com seu médico para reações dermatológicas graves.
- Зелбораф pode prolongar o intervalo QT, o que pode resultar em arritmias ventriculares. Aconselhe os pacientes sobre a importância do monitoramento de seus eletrólitos e a atividade elétrica do coração (por meio de um ECG) durante o tratamento com Зелбораф.
- A lesão hepática que leva ao comprometimento hepático funcional, incluindo coagulopatia ou outra disfunção orgânica, pode ocorrer com Зелбораф. Aconselhe os pacientes sobre a importância do monitoramento laboratorial do fígado durante o tratamento com Зелбораф e entre em contato com o médico para obter sintomas relevantes.
- O Зелбораф pode causar fotosensibilidade leve a grave. Aconselhe os pacientes a evitar a exposição ao sol, usar roupas de proteção e usar um protetor solar UVA / UVB de amplo espectro e protetor labial (FPS ≥ 30) ao ar livre para ajudar a proteger contra queimaduras solares.
- Podem ocorrer reações oftalmológicas em pacientes tratados com Зелбораф. Aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente para obter sintomas oftalmológicos.
Toxicidade embrionária-fetal
- Aconselhe mulheres grávidas e mulheres com potencial reprodutivo do risco potencial para um feto.
- Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Зелбораф e por 2 semanas após a dose final.
- Aconselhe as pacientes do sexo feminino a entrar em contato com seu médico imediatamente com uma gravidez conhecida ou suspeita.
Aleitamento
- Aconselhe uma mulher a não amamentar durante o tratamento com Зелбораф e por 2 semanas após a dose final.
- A sensibilização e o recall da radiação podem ocorrer em pacientes tratados com radiação antes, durante ou após o tratamento com Зелбораф. Aconselhe os pacientes a informar seu médico se eles tiveram ou estão planejando receber terapia de radiação.
- A insuficiência renal pode ocorrer em pacientes tratados com Зелбораф. Aconselhe os pacientes sobre a importância de monitorar a creatinina sérica antes e durante o tratamento com Зелбораф.
- Aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico para obter sintomas de contratura ou fibromatose fascial plantar de Dupuytren.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Não foram realizados estudos formais avaliando o potencial carcinogênico do vegurafenibe. Aumentou o desenvolvimento de carcinomas cutâneos de células escamosas em pacientes em ensaios clínicos.
O vemurafenibe não causou danos genéticos quando testado in vitro ensaios (mutação bacteriana [Ensaio AMES], aberração cromossômica de linfócitos humanos) ou no in vivo teste de micronúcleo da medula óssea de rato.
Não foram realizados estudos específicos com o vemurafenibe em animais para avaliar o efeito na fertilidade; no entanto, não foram observados achados histopatológicos em órgãos reprodutivos em homens e mulheres em estudos toxicológicos de doses repetidas em ratos com doses de até 450 mg / kg / dia (aproximadamente 0,6 e 1,6 vezes a exposição humana com base na AUC em homens e mulheres, respectivamente) e cães em doses de até 450 mg / kg / dia (aproximadamente 0,3 vezes a exposição clínica humana com base na AUC em homens e mulheres, respectivamente).
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Com base em seu mecanismo de ação, o Зелбораф pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Não há dados disponíveis sobre o uso de Зелбораф em mulheres grávidas para determinar o risco associado a drogas; no entanto, foi relatada transferência placentária de vegurafenibe para um feto. A exposição ao vemurafenibe não pôde ser alcançada em animais em níveis suficientes para atender plenamente à sua potencial toxicidade em mulheres grávidas. Aconselhe as mulheres grávidas sobre os possíveis danos ao feto.
Os riscos estimados de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a (s) população (s) indicada (s) são desconhecidos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Dados
Dados de animais
O vemurafenibe não mostrou evidência de toxicidade no desenvolvimento em fetos de ratos em doses de até 250 mg / kg / dia (aproximadamente 1,3 vezes a exposição clínica a 960 mg duas vezes ao dia com base na AUC) ou fetos de coelho em doses de até 450 mg / kg / dia (aproximadamente 0,6 vezes a exposição clínica a 960 mg duas vezes ao dia com base na AUC). Os níveis de drogas fetais foram de 3 a 5% dos níveis maternos, indicando que o vegurafenibe tem potencial para ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.
Aleitamento
Não há informações disponíveis sobre a presença de vemurafenibe no leite humano, efeitos no lactente ou efeitos na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves em um bebê amamentado, incluindo malignidade, reações dermatológicas graves, prolongamento do intervalo QT, hepatotoxicidade, fotosensibilidade e toxicidade oftalmológica, aconselhe as mulheres a não amamentar durante o tratamento com Зелбораф e por 2 semanas após a dose final.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Contracepção
Com base em seu mecanismo de ação, o Зелбораф pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Зелбораф e por 2 semanas após a dose final.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia de Зелбораф em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. O vemurafenibe foi estudado em 6 pacientes adolescentes de 15 a 17 anos de idade com melanoma irresecível ou metastático com mutação BRAF V600. Uma dose máxima tolerada não foi atingida com doses até 960 mg de vegurafenibe duas vezes ao dia. Não foram observados novos sinais de segurança. A exposição no estado estacionário do vemurafenibe nesses 6 pacientes adolescentes foi geralmente semelhante à dos adultos.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos de Зелбораф não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens.
Compromisso hepático
Não foi realizado nenhum estudo clínico formal para avaliar o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do vegurafenibe. Não é recomendado ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado com base numa análise farmacocinética da população.
A dose apropriada de Зелбораф não foi estabelecida em pacientes com insuficiência hepática grave.
Compromisso renal
Nenhum estudo clínico formal foi realizado para avaliar o efeito da insuficiência renal na farmacocinética do vegurafenibe. Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com insuficiência renal leve e moderada com base em uma análise farmacocinética da população. A dose apropriada de Зелбораф não foi estabelecida em pacientes com insuficiência renal grave.
As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :
- Novas malignidades primárias
- Reações de hipersensibilidade
- Reações dermatológicas
- Prolongamento QT
- Hepatotoxicidade
- Fotossensibilidade
- Reações oftalmológicas
- Sensibilização e radiação de radiação Lembre-se
- Falha renal
- Contratação de Dupuytren e fibromatose fascial plantar
Experiência em ensaios clínicos
Como os estudos clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não prever as taxas observadas em uma população mais ampla de pacientes na prática clínica.
Melanoma não ressecável ou metastático com mutação BRAF V600E Esta seção descreve reações adversas a medicamentos (RAMs) identificadas a partir de análises dos ensaios 1 e 2. Ensaio 1 randomizado (1: 1) 675 pacientes que não recebem tratamento com melanoma irressecável ou metastático para receber Зелбораф 960 mg por via oral duas vezes ao dia ou dacarbazina 1000 mg / m2 por via intravenosa a cada 3 semanas. No estudo 2, 132 pacientes com melanoma metastático e falha de pelo menos uma terapia sistêmica anterior receberam tratamento com Зелбораф 960 mg por via oral duas vezes ao dia.
A Tabela 1 apresenta reações adversas relatadas em pelo menos 10% dos pacientes com melanoma não ressecável ou metastático tratados com Зелбораф. As reações adversas mais comuns de qualquer grau (≥30% em qualquer estudo) em pacientes tratados com artralgia, erupção cutânea, alopecia, fadiga, reação de fotosensibilidade, náusea, prurido e papiloma da pele. As reações adversas de grau 3 mais comuns (≥ 5%) foram cuSCC e erupção cutânea. A incidência de reações adversas de grau 4 foi ≤ 4% nos dois estudos.
A incidência de eventos adversos que resultaram na descontinuação permanente do medicamento do estudo no Estudo 1 foi de 7% para o braço Зелбораф e de 4% para o braço da dacarbazina. No estudo 2, a incidência de eventos adversos que resultaram na descontinuação permanente da medicação do estudo foi de 3% em pacientes tratados com Зелбораф. A duração média do tratamento do estudo foi de 4,2 meses para Зелбораф e 0,8 meses para dacarbazina no Estudo 1 e 5,7 meses para Зелбораф no Estudo 2.
Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥10% dos pacientes com melanoma não ressecável ou metastático tratados com Зелбораф *
ADRs | Ensaio 1: Pacientes ingênuos ao tratamento | Ensaio 2: Pacientes com falha de terapia sistêmica prévia pelo menos um | ||||
Зелбораф n = 336 | Dacarbazina n = 287 | Зелбораф n = 132 | ||||
Todas as séries (%) | Grau 3a (%) | Todas as séries (%) | Grau 3 (%) | Todas as séries (%) | Grau 3a (%) | |
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | ||||||
Erupção cutânea | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Reação de fotosensibilidade | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopecia | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Prurido | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Hiperqueratose | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Erupção cutânea maculo-papular | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Queratose actínica | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Pele seca | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Erupção papular | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Eritema | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos | ||||||
Artralgia | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Mialgia | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Dor na extremidade | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Dor musculoesquelética | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Dor nas costas | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | ||||||
Fadiga | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Edema periférico | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pirexia | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Astenia | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||||
Náusea | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Diarréia | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Vômitos | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Constipação | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||||
Dor de cabeça | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Disgeusia | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (inclui cistos e pólipos) | ||||||
Papiloma de pele | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
SCC cutâneo†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Ceratose seborréica | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Investigações | ||||||
Gamma-glutamiltransferase aumentada | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||||
Diminuição do apetite | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||||
Tosse | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Lesões, envenenamentos e complicações processuais | ||||||
Queimadura solar | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Reações adversas a medicamentos, relatadas usando MedDRA e classificadas usando NCI-CTC-AE v 4.0 (critérios comuns de toxicidade NCI) para avaliação da toxicidade. a As reações adversas de grau 4 limitadas à gama-glutamiltransferase aumentaram (<1% no estudo 1 e 4% no ensaio 2). † Inclui carcinoma espinocelular da pele e ceratoacantoma. # Os casos de carcinoma cutâneo de células escamosas foram relatados como Grau 3 por protocolo. |
As reações adversas clinicamente relevantes relatadas em <10% dos pacientes com melanoma não ressecável ou metastático tratados com Зелбораф nos estudos de Fase 2 e Fase 3 incluem:
Pele e distúrbios subcutâneos do tecido: síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, queratose pilaris, panniculite, eritema nodoso, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : artrite, contratura de Dupuytren
Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica, VIIth paralisia nervosa
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (inclui cistos e pólipos) : carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular orofaríngeo
Infecções e infestações : foliculite
Afecções oculares: oclusão da veia retiniana
Distúrbios vasculares : vasculite
Cardiopatias: fibrilação atrial
A Tabela 2 mostra a incidência de agravamento das anormalidades laboratoriais hepáticas no Estudo 1, resumida como a proporção de pacientes que sofreram uma mudança da linha de base para a Grau 3 ou 4.
Tabela 2: Alteração da linha de base para anormalidades laboratoriais hepáticas de grau 3/4 no estudo 1 *
Parâmetro | Mude da linha de base para a classe 3/4 | |
Зелбораф (%) | Dacarbazina (%) | |
GGT | 11,5 | 8.6 |
AST | 0,9 | 0.4 |
ALT | 2.8 | 1.9 |
Fosfatase alcalina | 2.9 | 0.4 |
Bilirrubina | 1.9 | 0 |
* Para ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina, não houve pacientes com alteração do grau 4 em nenhum dos braços de tratamento. |
Doença de Erdheim-Chester (DPI)
Esta seção descreve as reações adversas identificadas nas análises do Estudo 4. No estudo 4, 22 pacientes com DPI positivo para mutação BRAF V600 receberam Зелбораф 960 mg duas vezes ao dia.
A duração média do tratamento para pacientes com DPI neste estudo foi de 14,2 meses. A Tabela 3 apresenta reações adversas relatadas em pelo menos 20% dos pacientes com DPI positivo para mutação BRAF V600 tratados com Зелбораф.
No estudo 4, as reações adversas mais comumente relatadas (> 50%) em pacientes com DPI positivo para mutação BRAF V600 tratadas com artralgia, maculo-papular erupção cutânea, alopecia, fadiga, intervalo QT de eletrocardiograma prolongado e papiloma da pele. As reações adversas de grau mais comuns (≥ 10%) ≥ 3 foram carcinoma espinocelular da pele, hipertensão, erupção cutânea maculo-papular e artralgia.
A incidência de reações adversas que resultaram na descontinuação permanente da medicação do estudo foi de 32%.
Tabela 3: Reações adversas relatadas em ≥ 20% dos pacientes com DPI tratados com Зелбораф *
Ensaio 4: Pacientes com DPI | ||
n = 22 | ||
Sistema Corporal Reações adversas | Todas as séries (%) | Grau 3-4 (%) |
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | ||
Erupção cutânea maculo-papular | 59 | 18 |
Alopecia | 55 | - |
Hiperqueratose | 50 | 5 |
Pele seca | 45 | - |
Reação de fotosensibilidade | 41 | - |
Síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar | 41 | - |
Prurido | 36 | - |
Queratose actínica | 32 | 5 |
Queratose pilar | 32 | - |
Erupção papular | 23 | - |
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos | ||
Artralgia | 82 | 14 |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | ||
Fadiga | 55 | 5 |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Diarréia | 50 | - |
Náusea | 32 | - |
Vômitos | 23 | - |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Neuropatia sensorial periférica | 36 | - |
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. cistos e pólipos) | ||
Papiloma de pele | 55 | - |
Ceratose seborreica | 41 | - |
SCC da pele # | 36 | 36 |
Nevo melanocítico | 23 | - |
Cardiopatias | ||
Intervalo QT do eletrocardiograma prolongado | 55 | 5 |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||
Tosse | 36 | - |
Distúrbios vasculares | ||
Hipertensão | 36 | 23 |
Lesões, envenenamentos e complicações processuais | ||
Queimadura solar | 23 | - |
* Reações adversas a medicamentos, classificadas usando NCI-CTCAE v 4.0 (critérios comuns de toxicidade NCI) para avaliação da toxicidade. # Os casos de carcinoma cutâneo de células escamosas foram relatados como Grau 3 por protocolo. |
As reações adversas clinicamente relevantes relatadas em <20% dos pacientes com DPI tratados com Зелбораф no estudo 4 incluem:
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (inclui cistos e pólipos) : ceratoacanthoma
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : Contratura de Dupuytren
A Tabela 4 mostra a incidência de agravamento das anormalidades laboratoriais hepáticas no Estudo 4, resumida como a proporção de pacientes com DPI que sofreram uma mudança da linha de base para a Grau 3 ou 4.
Tabela 4: Alteração da linha de base para anormalidades laboratoriais hepáticas de grau 3 no estudo 4
Mude da linha de base para a 3a série | |
Parâmetro | Vemurafenibe (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Fosfatase alcalina | 4.5 |
Bilirrubina | 0 |
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Зелбораф. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. cistos e pólipos): Progressão da leucemia mielomonocítica crônica preexistente com mutação NRAS.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome do DRESS).
Doença do sangue e dos sistemas linfáticos : Neutropenia
Lesões, envenenamentos e complicações processuais : Sensibilização e recall de radiação.
Distúrbios gastrointestinais : Pancreatite
Distúrbios renais e urinários : Nefrite intersticial aguda, necrose tubular aguda.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : Contratura de Dupuytren e fibromatose fascial plantar .
Não há informações sobre sobredosagem de Зелбораф.
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um estudo multicêntrico, aberto e de braço único em 132 pacientes com melanoma metastático positivo para mutação BRAF V600E, os pacientes que receberam 960 mg de vegurafenibe por via oral duas vezes ao dia não apresentaram grandes alterações no intervalo QTc médio (ou seja,.,> 20 ms) da linha de base. O vemurafenibe está associado ao prolongamento do intervalo QTc dependente da concentração. A maior mudança média da linha de base no primeiro mês de tratamento ocorreu 2 horas após a dose no dia 15 - um aumento de 12,8 ms (limite superior do intervalo de confiança de 90% nos dois lados de 14,9 ms). Nos primeiros 6 meses de tratamento, a maior alteração média observada da linha de base ocorreu em um período de pré-dose - um aumento de 15,1 ms (limite superior do intervalo de confiança de 90% nos dois lados de 17,7 ms).
A farmacocinética do vegurafenibe foi determinada em pacientes com melanoma metastático positivo para mutação BRAF após 15 dias de 960 mg duas vezes ao dia, com doses separadas por aproximadamente 12 horas. A análise farmacocinética da população reuniu dados de 458 pacientes. No estado estacionário, o vegurafenibe exibe farmacocinética linear dentro da faixa de dose de 240 mg a 960 mg.
Absorção
A biodisponibilidade do vemurafenibe não foi determinada. A Tmax mediana foi de aproximadamente 3 horas após doses múltiplas.
A Cmax média (± DP) e a AUC0-12 foram de 62 ± 17 μg / mL e 601 ± 170 μg * h / mL, respectivamente. A estimativa mediana da taxa de acumulação da análise farmacocinética da população para o regime duas vezes ao dia é de 7,4, com o estado estacionário alcançado em aproximadamente 15 a 22 dias.
Em ensaios clínicos, o vemurafenibe foi administrado sem levar em consideração os alimentos. Um estudo de efeito alimentar demonstrou que uma dose única de vegurafenibe administrada com uma refeição rica em gordura aumentou a AUC em aproximadamente 5 vezes, aumentou a Cmax em 2,5 vezes e atrasou a Tmax em aproximadamente 4 horas em comparação com o estado de jejum.
O prolongamento do intervalo QTc pode ocorrer com o aumento das exposições, pois o vemurafenibe está associado ao prolongamento do intervalo QTc dependente da concentração.
Distribuição
O vemurafenibe está altamente ligado (> 99%) às proteínas plasmáticas da albumina humana e da glicoproteína ácida alfa-1. O volume aparente de distribuição da população é estimado em 106 L (com 66% de variabilidade entre pacientes).
Metabolismo
Após administração oral de 960 mg de 14C-vemurafenibe, os dados médios mostraram que o vemurafenibe e seus metabólitos representavam 95% e 5% dos componentes no plasma ao longo de 48 horas, respectivamente.
Eliminação
Após administração oral de 960 mg de 14C-vemurafenibe, aproximadamente 94% da dose radioativa foi recuperada nas fezes e aproximadamente 1% foi recuperado na urina. A depuração aparente da população é estimada em 31 L / dia (com 32% de variabilidade entre pacientes). A estimativa mediana de meia-vida de eliminação do vemurafenibe é de 57 horas (a faixa de percentis 5 e 95 é de 30 a 120 horas).