Componentes:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 26.03.2022
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Formas e pontos fortes da dosagem
Comprimido: 240 mg.
Armazenamento e manuseio
ZELBORAF (vemurafenib) é fornecido em comprimidos revestidos por película de 240 mg com VEM marcado numa das faces. O estão disponíveis as seguintes configurações de embalagem:
NDC 50242-090-01 frasco único de 120 contagens
NDC 50242-090-02 frasco único de 112 contagens
Armazenamento e estabilidade
Armazene em temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursões permitidas entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F), consulte Temperatura da sala controlada pela USP. Armazene no recipiente original com a tampa bem fechada.
Eliminação de medicamentos não utilizados / expirados
A liberação de produtos farmacêuticos no ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados nas águas residuais e descartados no lixo doméstico deve ser evitado. Use "sistemas de coleta" estabelecidos, se disponíveis em sua localização.
Distribuído por: Genentech USA, Inc., Membro do Grupo Roche, 1 DNA Way, sul de São Francisco, CA 94080-4990. Revisado: novembro de 2017
Melanoma não ressecável ou metastático
ZELBORAF® é indicado para o tratamento de pacientes com melanoma irresecível ou metastático Mutação BRAF V600E, conforme detectada por um teste aprovado pela FDA.
Limitação de uso
ZELBORAF não está indicado no tratamento de pacientes com melanoma BRAF do tipo selvagem .
Doença de Erdheim-Chester
ZELBORAF® é indicado para o tratamento de pacientes com doença de Erdheim-Chester (DPI) com BRAF Mutação V600.
Seleção de pacientes para tratamento de melanoma
Confirme a presença de mutação BRAF V600E em amostras de tumores de melanoma antes do início de tratamento com ZELBORAF. Informações sobre testes aprovados pela FDA para a detecção de mutações do BRAF V600 no melanoma está disponível em http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Dose recomendada
A dose recomendada de ZELBORAF é de 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg) por via oral a cada 12 horas com ou sem uma refeição. Uma dose esquecida pode ser tomada até 4 horas antes da próxima dose.
Trate pacientes com ZELBORAF até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Não tome uma dose adicional se ocorrer vômito após a administração de ZELBORAF, mas continue com a próxima dose programada.
Não esmague ou mastigue os comprimidos.
Modificações de dose
Para novas malignidades cutâneas primárias
Nenhuma modificação de dose é recomendada.
Para outras reações adversas
Interrompa permanentemente o ZELBORAF para qualquer um dos seguintes:
- Reação adversa de grau 4, primeira aparição (se clinicamente apropriada) ou segunda aparição
- Prolongamento do intervalo QTc> 500 ms e aumentado em> 60 ms a partir dos valores pré-tratamento
Retenha o ZELBORAF para reações adversas intoleráveis de Grau 2 ou superior do NCI-CTCAE (v4.0).
Após a recuperação para o grau 0–1, reinicie o ZELBORAF em uma dose reduzida da seguinte maneira :
- 720 mg duas vezes ao dia para a primeira aparição de reações adversas intoleráveis de Grau 2 ou Grau 3
- 480 mg duas vezes ao dia para segunda aparição de reações adversas de Grau 2 (se intoleráveis) ou Grau 3 ou para a primeira aparição da reação adversa de grau 4 (se clinicamente apropriado)
Não reduza a dose para menos de 480 mg duas vezes ao dia.
Modificação de dose para indutores fortes do CYP3A4
Evite o uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4 durante o tratamento com ZELBORAF. Se o uso concomitante de um forte indutor do CYP3A4 for inevitável, aumente a dose de ZELBORAF em 240 mg (um comprimido) conforme tolerado. Após a descontinuação de um forte indutor do CYP3A4 por duas semanas, retome a dose de ZELBORAF que foi tomada antes do início da dose forte indutor do CYP3A4.
Nenhum.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Novas malignidades primárias
Malignidades cutâneas
Carcinoma cutâneo de células escamosas, ceratoacantoma e melanoma ocorreram com maior incidência em pacientes que recebem ZELBORAF em comparação com aqueles no braço de controle no ensaio 1. A incidência de cutâneo carcinomas de células escamosas (cuSCC) e ceratoacantomas no braço ZELBORAF foram de 24% em comparação com <1% no braço da dacarbazina. O tempo médio para a primeira aparição de cuSCC foi de 7 a 8 semanas; aproximadamente 33% dos pacientes que desenvolveram um cuSCC durante o recebimento A ZELBORAF sofreu pelo menos uma ocorrência adicional com tempo médio entre as ocorrências de 6 semanas. Potenciais fatores de risco associados ao cuSCC observados em estudos clínicos usando ZELBORAF incluídos idade (≥ 65 anos), câncer de pele prévio e exposição crônica ao sol.
No estudo 4, em pacientes com DPI, a incidência de cuSCC e / ou ceratoacanthomas foi de 40,9% (9/22). O o tempo médio para a primeira aparição de cuSCC entre pacientes com pelo menos uma ocorrência foi de 12,1 semanas.
No estudo 1, em pacientes com melanoma irressecável ou metastático, ocorreu um novo melanoma maligno primário em 2,1% (7/336) dos pacientes que recebem ZELBORAF em comparação com nenhum dos pacientes que recebem dacarbazina.
Realize avaliações dermatológicas antes do início da terapia e a cada 2 meses durante a terapia. Gerencie lesões cutâneas suspeitas com excisão e avaliação dermatopatológica. Considere dermatológico monitoramento por 6 meses após a descontinuação do ZELBORAF
Carcinoma de células escamosas não cutâneas
Carcinomas não cutâneos de células escamosas (não-cuSCC) da cabeça e pescoço podem ocorrer em pacientes recebendo ZELBORAF. Monitore os pacientes que recebem ZELBORAF de perto quanto a sinais ou sintomas de novo não-cuSCC .
Outras malignidades
Com base no mecanismo de ação, o ZELBORAF pode promover malignidades associadas à ativação do RAS através de mutação ou outros mecanismos. Monitore os pacientes que recebem ZELBORAF de perto para sinais ou sintomas de outras neoplasias malignas.
Foram observados casos de neoplasias mielóides entre pacientes com DPI, inclusive em pacientes que receberam ZELBORAF. Monitorando o hemograma completo em pacientes com DPI com mielóide coexistente malignidades é recomendado.
Promoção de tumores no melanoma de tipo selvagem do BRAF
In vitro experimentos demonstraram ativação paradoxal da sinalização MAP-quinase e aumento da célula proliferação em células do tipo selvagem do BRAF expostas a inibidores do BRAF. Confirme as evidências do BRAF Mutação V600E em amostras de tumores antes do início do ZELBORAF
Reações de hipersensibilidade
Anafilaxia e outras reações graves de hipersensibilidade podem ocorrer durante o tratamento e após a reiniciação de tratamento com ZELBORAF. As reações graves de hipersensibilidade incluíram erupção cutânea generalizada e eritema hipotensão e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome do DRESS). Permanentemente descontinuar ZELBORAF em pacientes que apresentam uma reação de hipersensibilidade grave.
Reações dermatológicas
Podem reações dermatológicas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica ocorrer em pacientes recebendo ZELBORAF. Interrompa permanentemente o ZELBORAF em pacientes que experimentam um reação dermatológica grave.
Prolongamento QT
O prolongamento do intervalo QT dependente da concentração ocorreu em um subestudo QT de rótulo aberto e não controlado em pacientes previamente tratados com melanoma metastático positivo para mutação BRAF V600E. O prolongamento do intervalo QT pode levar a um risco aumentado de arritmias ventriculares, inclusive Torsade de Pointes.
Não inicie o tratamento em pacientes com anormalidades não corrigíveis de eletrólitos, QTc> 500 ms ou QT longo síndrome ou em pacientes que tomam medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Antes e após o início do tratamento ou após a modificação da dose de ZELBORAF para prolongamento do intervalo QTc, avalie ECG e eletrólitos (incluindo potássio, magnésio e cálcio) após 15 dias, mensalmente durante o primeiro 3 meses e depois a cada 3 meses a partir de então ou mais frequentemente, conforme indicado clinicamente.
Retenha o ZELBORAF em pacientes que desenvolvem QTc> 500 ms (Grau 3). Após a recuperação para QTc ≤ 500 ms (Grau ≤ 2), reinicie em uma dose reduzida. Interrompa permanentemente o tratamento com ZELBORAF se o intervalo QTc permanece> 500 ms e aumentou> 60 ms a partir dos valores pré-tratamento após o controle dos fatores de risco cardíaco Prolongamento do intervalo QT (por exemplo,., anormalidades eletrolíticas, insuficiência cardíaca congestiva e bradiarritmias).
Hepatotoxicidade
Lesão hepática que leva a insuficiência hepática funcional, incluindo coagulopatia ou outra disfunção orgânica pode ocorrer com ZELBORAF. Monitore as transaminases, a fosfatase alcalina, e bilirrubina antes do início do tratamento e mensalmente durante o tratamento, ou conforme indicado clinicamente. Gerenciar anormalidades laboratoriais com redução da dose, interrupção do tratamento ou descontinuação do tratamento.
Administração simultânea com Ipilimumab
A segurança e eficácia do ZELBORAF em combinação com o ipilimumab não foram estabelecidas. Num ensaio de determinação da dose, o grau 3 aumenta as transaminases e a bilirrubina ocorreu na maioria dos pacientes que receberam ipilimumab simultâneo (3 mg / kg) e vemurafenibe (960 mg Lance ou 720 mg Lance).
Fotossensibilidade
Pode ocorrer fotosensibilidade leve a grave em pacientes tratados com ZELBORAF. Aconselhe os pacientes a evitar a exposição ao sol, usar roupas de proteção e usar um UVA / UVB de amplo espectro protetor solar e protetor labial (FPS ≥ 30) quando ao ar livre.
Instale modificações de dose para fotosensibilidade intolerável de Grau 2 ou superior.
Reações oftalmológicas
Uveíte, visão embaçada e fotofobia podem ocorrer em pacientes tratados com ZELBORAF. No estudo 1, uveíte incluindo irite, ocorreu em 2,1% (7/336) dos pacientes que receberam ZELBORAF em comparação com nenhum paciente no braço dacarbazina. O tratamento com gotas oftálmicas esteróides e midriáticas pode ser necessário para gerenciar a uveíte. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de uveíte.
Toxicidade embrionária-fetal
Com base em seu mecanismo de ação, o ZELBORAF pode causar danos fetais quando administrado a uma grávida mulher. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo use contraceptivos eficazes durante o tratamento com ZELBORAF e por 2 semanas após a dose final.
Sensibilização e radiação de radiação Lembre-se
A sensibilização e o recall da radiação, em alguns casos graves, envolvendo órgãos cutâneos e viscerais têm sido relatados em pacientes tratados com radiação antes, durante ou após o tratamento com vemurafenibe. Fatal foram relatados casos em pacientes com envolvimento de órgãos viscerais..
Monitore os pacientes de perto quando o vemurafenibe for administrado concomitantemente ou sequencialmente com radiação tratamento.
Falha renal
A insuficiência renal, incluindo nefrite intersticial aguda e necrose tubular aguda, pode ocorrer com o ZELBORAF No estudo 1, em pacientes com melanoma metastático, 26% dos pacientes tratados com ZELBORAF e 5% dos pacientes tratados com dacarbazina apresentaram elevações da creatinina de grau 1-2 [maior que 1 e até 3 vezes limite superior do normal (LSN)]; 1,2% dos pacientes tratados com ZELBORAF e 1,1% dos tratados com dacarbazina os pacientes apresentaram elevações da creatinina de grau 3-4 (maior que 3 vezes a LSN).
No estudo 4, em pacientes com DPI, 86% (19/22) dos pacientes apresentaram elevações de creatinina de grau 1/2 e 9,1% (2/22) dos pacientes apresentaram elevações da creatinina de Grau 3.
Meça a creatinina sérica antes do início do ZELBORAF e periodicamente durante o tratamento.
Contratação de Dupuytren e fibromatose fascial plantar
A contratura de Dupuytren e a fibromatose fascial plantar foram relatadas com o ZELBORAF. O a maioria dos casos foi leve a moderada, mas grave, e também foram desativados os casos de contratura de Dupuytren foi relatado.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).
Os profissionais de saúde devem aconselhar os pacientes sobre os possíveis benefícios e riscos do ZELBORAF e instruir seus pacientes para ler o Guia de Medicamentos antes de iniciar o tratamento com ZELBORAF. Informe os pacientes sobre o Segue:
- É necessária evidência de mutação do BRAF V600E na amostra do tumor com um teste aprovado pela FDA identificar pacientes com melanoma para os quais o tratamento com ZELBORAF é indicado.
- O ZELBORAF aumenta o risco de desenvolver novas neoplasias cutâneas primárias. Aconselhe os pacientes da importância de entrar em contato com o médico imediatamente para quaisquer alterações na pele .
- Anafilaxia e outras reações graves de hipersensibilidade podem ocorrer durante o tratamento e após o reinício de tratamento com ZELBORAF. Aconselhe os pacientes a parar de tomar ZELBORAF e procurar atenção médica imediata para sintomas de anafilaxia ou hipersensibilidade.
- Podem ocorrer reações dermatológicas graves em pacientes recebendo ZELBORAF. Aconselhe os pacientes a parar tomar ZELBORAF e entrar em contato com seu médico para reações dermatológicas graves.
- O ZELBORAF pode prolongar o intervalo QT, o que pode resultar em arritmias ventriculares. Aconselhe os pacientes da importância do monitoramento de seus eletrólitos e da atividade elétrica de seu coração (via an ECG) durante o tratamento com ZELBORAF.
- Lesão hepática que leva a insuficiência hepática funcional, incluindo coagulopatia ou outro órgão disfunção, pode ocorrer com o ZELBORAF. Aconselhe os pacientes sobre a importância do laboratório monitoramento do fígado durante o tratamento com ZELBORAF e entrar em contato com o médico sintomas relevantes.
- O ZELBORAF pode causar fotosensibilidade leve a grave. Aconselhe os pacientes a evitar a exposição ao sol, o desgaste roupas de proteção e use protetor solar UVA / UVB de amplo espectro e protetor labial (SPF ≥ 30) quando ao ar livre para ajudar a proteger contra queimaduras solares.
- Podem ocorrer reações oftalmológicas em pacientes tratados com ZELBORAF. Aconselhe os pacientes a entrar em contato seu médico imediatamente por sintomas oftalmológicos.
Toxicidade embrionária-fetal
- Aconselhe mulheres grávidas e mulheres com potencial reprodutivo do risco potencial para um feto.
- Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento ZELBORAF e por 2 semanas após a dose final.
- Aconselhe as pacientes do sexo feminino a entrar em contato com seu médico imediatamente com um conhecido ou suspeito gravidez.
Aleitamento
- Aconselhe uma mulher a não amamentar durante o tratamento com ZELBORAF e por 2 semanas após a final dose.
- A sensibilização e a recuperação da radiação podem ocorrer em pacientes tratados com radiação antes, durante ou após o tratamento com ZELBORAF. Aconselhe os pacientes a informar seu médico se eles tiveram ou estão planejando receber terapia de radiação.
- A insuficiência renal pode ocorrer em pacientes tratados com ZELBORAF. Aconselhe os pacientes sobre a importância de monitoramento da creatinina sérica antes e durante o tratamento com ZELBORAF.
- Aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico para obter sintomas da contratura de Dupuytren ou fibromatose fascial plantar.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Não foram realizados estudos formais avaliando o potencial carcinogênico do vegurafenibe. O ZELBORAF aumentou o desenvolvimento de carcinomas cutâneos de células escamosas em pacientes em ensaios clínicos.
O vemurafenibe não causou danos genéticos quando testado in vitro ensaios (mutação bacteriana [AMES Ensaio], aberração cromossômica de linfócitos humanos) ou no in vivo teste de micronúcleo da medula óssea de rato.
Não foram realizados estudos específicos com o vemurafenibe em animais para avaliar o efeito na fertilidade no entanto, nenhum achado histopatológico foi observado em órgãos reprodutivos em homens e mulheres em estudos toxicológicos de dose repetida em ratos em doses de até 450 mg / kg / dia (aproximadamente 0,6 e 1,6 vezes o exposição humana baseada na AUC em homens e mulheres, respectivamente) e cães em doses de até 450 mg / kg / dia (aproximadamente 0,3 vezes a exposição clínica humana com base na AUC em homens e mulheres respectivamente).
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Com base em seu mecanismo de ação, o ZELBORAF pode causar danos fetais quando administrado a uma grávida mulher. Não há dados disponíveis sobre o uso do ZELBORAF em mulheres grávidas para determinar o risco associado à droga; no entanto, transferência placentária de vegurafenibe para um feto foi relatado. A exposição ao vemurafenibe não pôde ser alcançada em animais em níveis suficientes para ser total abordar sua potencial toxicidade em mulheres grávidas. Aconselhe as mulheres grávidas sobre os possíveis danos ao feto.
Os riscos estimados de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a (s) população (s) indicada (s) são desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Dados
Dados de animais
O vemurafenibe não mostrou evidência de toxicidade no desenvolvimento em fetos de ratos em doses de até 250 mg / kg / dia (aproximadamente 1,3 vezes a exposição clínica a 960 mg duas vezes ao dia com base na AUC) ou fetos de coelho em doses de até 450 mg / kg / dia (aproximadamente 0,6 vezes a exposição clínica a 960 mg duas vezes ao dia, com base em AUC). Os níveis de drogas fetais foram de 3 a 5% dos níveis maternos, indicando que o vemurafenibe tem potencial para ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.
Aleitamento
Não há informações disponíveis sobre a presença de vemurafenibe no leite humano, efeitos sobre o lactente amamentado ou efeitos na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves em a lactente amamentado, incluindo malignidade, reações dermatológicas graves, prolongamento do intervalo QT, hepatotoxicidade fotosensibilidade e toxicidade oftalmológica, aconselham as mulheres a não fazê-lo amamentar durante o tratamento com ZELBORAF e durante 2 semanas após a dose final.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Contracepção
Com base em seu mecanismo de ação, o ZELBORAF pode causar danos fetais quando administrado a uma grávida mulher. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a serem eficazes contracepção durante o tratamento com ZELBORAF e durante 2 semanas após a dose final.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do ZELBORAF em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Vemurafenibe foi estudado em 6 pacientes adolescentes de 15 a 17 anos de idade com melanoma irressecável ou metastático Mutação BRAF V600. Uma dose máxima tolerada não foi atingida com doses até 960 mg de vegurafenibe duas vezes ao dia. Não foram observados novos sinais de segurança. Exposição em estado estacionário de Vemurafenib nesses 6 adolescentes os pacientes eram geralmente semelhantes aos dos adultos.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos do ZELBORAF não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens.
Compromisso hepático
Nenhum estudo clínico formal foi realizado para avaliar o efeito da insuficiência hepática no farmacocinética do vemurafenibe. Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com leve e moderada compromisso hepático com base em uma análise farmacocinética da população.
A dose apropriada de ZELBORAF não foi estabelecida em pacientes com insuficiência hepática grave.
Compromisso renal
Nenhum estudo clínico formal foi realizado para avaliar o efeito da insuficiência renal no farmacocinética do vemurafenibe. Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com leve e moderada insuficiência renal com base em uma análise farmacocinética da população. O não foi estabelecida uma dose adequada de ZELBORAF em doentes com compromisso renal grave.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :
- Novas malignidades primárias
- Reações de hipersensibilidade
- Reações dermatológicas
- Prolongamento QT
- Hepatotoxicidade
- Fotossensibilidade
- Reações oftalmológicas
- Sensibilização e radiação de radiação Lembre-se
- Falha renal
- Contratação de Dupuytren e fibromatose fascial plantar
Experiência em ensaios clínicos
Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa são observadas os estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparados diretamente às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e pode não prever as taxas observadas em uma população mais ampla de pacientes na prática clínica.
Melanoma não ressecável ou metastático com mutação BRAF V600E Esta seção descreve o medicamento adverso reações (RAMs) identificadas a partir das análises dos ensaios 1 e 2. Julgamento 1 randomizados (1: 1) 675 pacientes que não recebem tratamento com melanoma irreseptável ou metastático para receber ZELBORAF 960 mg por via oral duas vezes ao dia ou dacarbazina 1000 mg / m2 por via intravenosa a cada 3 semanas. No julgamento 2 132 pacientes com melanoma metastático e falha de pelo menos uma terapia sistêmica anterior receberam tratamento com ZELBORAF 960 mg por via oral duas vezes ao dia.
A Tabela 1 apresenta reações adversas relatadas em pelo menos 10% dos pacientes com melanoma não ressecável ou metastático tratado com ZELBORAF. As reações adversas mais comuns de qualquer grau (≥30% em qualquer estudo) em Os pacientes tratados com ZELBORAF foram artralgia, erupção cutânea, alopecia, fadiga, reação de fotosensibilidade, náusea prurido e papiloma da pele. As reações adversas de grau 3 mais comuns (≥ 5%) foram cuSCC e erupção cutânea. A incidência de reações adversas de grau 4 foi ≤ 4% nos dois estudos.
A incidência de eventos adversos que resultaram na descontinuação permanente do medicamento do estudo no Estudo 1 foi 7% para o braço ZELBORAF e 4% para o braço dacarbazina. No estudo 2, a incidência de eventos adversos resultando em descontinuação permanente do medicamento do estudo foi de 3% em pacientes tratados com ZELBORAF. O a duração média do tratamento do estudo foi de 4,2 meses para ZELBORAF e 0,8 meses para dacarbazina no estudo 1 e 5,7 meses para a ZELBORAF no julgamento 2.
Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥10% dos pacientes com melanoma não ressecável ou metastático
Tratado com ZELBORAF *
ADRs | Ensaio 1: Pacientes ingênuos ao tratamento | Ensaio 2: Pacientes com falha de at Menos uma terapia sistêmica prévia | ||||
ZELBORAF n = 336 |
Dacarbazina n = 287 |
ZELBORAF n = 132 |
||||
Todas as séries (%) |
Grau 3a (%) |
Todas as séries (%) |
Grau 3 (%) |
Todas as séries (%) |
Grau 3a (%) |
|
Pele e tecido subcutâneo distúrbios | ||||||
Erupção cutânea | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Reação de fotosensibilidade | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopecia | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Prurido | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Hiperqueratose | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Erupção cutânea maculo-papular | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Queratose actínica | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Pele seca | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Erupção papular | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Eritema | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Musculoesquelético e distúrbios do tecido conjuntivo | ||||||
Artralgia | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Mialgia | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Dor na extremidade | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Dor musculoesquelética | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Dor nas costas | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||||||
Fadiga | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Edema periférico | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pirexia | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Astenia | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||||
Náusea | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Diarréia | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Vômitos | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Constipação | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||||
Dor de cabeça | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Disgeusia | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Neoplasias benignas, malignas e não especificado (inclui cistos e pólipos) | ||||||
Papiloma de pele | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
SCC cutâneo†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Ceratose seborréica | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Investigações | ||||||
Gamma-glutamiltransferase aumentado | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Metabolismo e nutrição distúrbios | ||||||
Diminuição do apetite | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Respiratório, torácico e distúrbios mediastinais | ||||||
Tosse | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Lesão, envenenamento e complicações processuais | ||||||
Queimadura solar | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Reações adversas a medicamentos, relatadas usando MedDRA e classificadas usando NCI-CTC-AE v 4.0 (critérios comuns de toxicidade NCI) para
avaliação da toxicidade. a As reações adversas de grau 4 limitadas à gama-glutamiltransferase aumentaram (<1% no estudo 1 e 4% no ensaio 2). † Inclui carcinoma espinocelular da pele e ceratoacantoma. # Os casos de carcinoma cutâneo de células escamosas foram relatados como Grau 3 por protocolo. |
Reações adversas clinicamente relevantes relatadas em <10% dos pacientes com melanoma não ressecável ou metastático tratados com ZELBORAF nos estudos de Fase 2 e Fase 3 incluem:
Pele e distúrbios subcutâneos do tecido: síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar, queratose pilar, panniculite, eritema nodoso, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : artrite, contratura de Dupuytren
Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica, VIIth paralisia nervosa
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (inclui cistos e pólipos) : carcinoma basocelular carcinoma espinocelular orofaríngeo
Infecções e infestações : foliculite
Afecções oculares: oclusão da veia retiniana
Distúrbios vasculares : vasculite
Cardiopatias: fibrilação atrial
A Tabela 2 mostra a incidência de agravamento das anormalidades laboratoriais hepáticas no Estudo 1 resumidas como a proporção de pacientes que apresentaram uma mudança da linha de base para a classe 3 ou 4.
Tabela 2: Alteração da linha de base para anormalidades laboratoriais hepáticas de grau 3/4 no estudo 1 *
Parâmetro | Mude da linha de base para a classe 3/4 | |
ZELBORAF (%) | Dacarbazina (%) | |
GGT | 11,5 | 8.6 |
AST | 0,9 | 0.4 |
ALT | 2.8 | 1.9 |
Fosfatase alcalina | 2.9 | 0.4 |
Bilirrubina | 1.9 | 0 |
* Para ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina, não houve pacientes com alteração do grau 4 em nenhum dos braços de tratamento. |
Doença de Erdheim-Chester (DPI)
Esta seção descreve as reações adversas identificadas nas análises do Estudo 4. No O estudo 4, 22 pacientes com DPI positivo para mutação BRAF V600 recebeu ZELBORAF 960 mg duas vezes ao dia.
A duração média do tratamento para pacientes com DPI neste estudo foi de 14,2 meses. A tabela 3 apresenta adverso reações relatadas em pelo menos 20% dos pacientes com DPI positivo para mutação BRAF V600 tratados com ZELBORAF
No estudo 4, as reações adversas mais comumente relatadas (> 50%) em pacientes com BRAF V600 mutationpositive O DPI tratado com ZELBORAF foi artralgia, erupção cutânea maculo-papular, alopecia, fadiga intervalo QT do eletrocardiograma prolongado e papiloma da pele. O grau mais comum (≥ 10%) ≥ 3 reações adversas foram carcinoma espinocelular da pele, hipertensão, erupção cutânea maculo-papular e artralgia.
A incidência de reações adversas que resultaram na descontinuação permanente da medicação do estudo foi de 32%.
Tabela 3: Reações adversas relatadas em ≥ 20% dos pacientes com DPI tratados com ZELBORAF *
Ensaio 4: Pacientes com DPI | ||
n = 22 | ||
Sistema Corporal
Reações adversas |
Todas as séries (%) | Grau 3-4 (%) |
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | ||
Erupção cutânea maculo-papular | 59 | 18 |
Alopecia | 55 | - |
Hiperqueratose | 50 | 5 |
Pele seca | 45 | - |
Reação de fotosensibilidade | 41 | - |
Síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar | 41 | - |
Prurido | 36 | - |
Queratose actínica | 32 | 5 |
Queratose pilar | 32 | - |
Erupção papular | 23 | - |
Tecido músculo-esquelético e conjuntivo distúrbios | ||
Artralgia | 82 | 14 |
Perturbações gerais e local de administração condições | ||
Fadiga | 55 | 5 |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Diarréia | 50 | - |
Náusea | 32 | - |
Vômitos | 23 | - |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Neuropatia sensorial periférica | 36 | - |
Neoplasias benignas, malignas e não especificado (incl. cistos e pólipos) | ||
Papiloma de pele | 55 | - |
Ceratose seborreica | 41 | - |
SCC da pele # | 36 | 36 |
Nevo melanocítico | 23 | - |
Cardiopatias | ||
Intervalo QT do eletrocardiograma prolongado | 55 | 5 |
Respiratório, torácico e mediastinal distúrbios | ||
Tosse | 36 | - |
Distúrbios vasculares | ||
Hipertensão | 36 | 23 |
Lesão, envenenamento e procedimento complicações | ||
Queimadura solar | 23 | - |
* Reações adversas a medicamentos, classificadas usando NCI-CTCAE v 4.0 (critérios comuns de toxicidade NCI) para avaliação da toxicidade. # Os casos de carcinoma cutâneo de células escamosas foram relatados como Grau 3 por protocolo. |
Reações adversas clinicamente relevantes relatadas em <20% dos pacientes com DPI tratados com ZELBORAF no estudo 4 incluir:
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (inclui cistos e pólipos) : ceratoacanthoma
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : Contratura de Dupuytren
A Tabela 4 mostra a incidência de agravamento das anormalidades laboratoriais hepáticas no estudo 4, resumidas como a proporção de pacientes com DPI que sofreram uma mudança da linha de base para a classe 3 ou 4.
Tabela 4: Alteração da linha de base para anormalidades laboratoriais hepáticas de grau 3 no estudo 4
Mude da linha de base para a 3a série | |
Parâmetro | Vemurafenibe (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Fosfatase alcalina | 4.5 |
Bilirrubina | 0 |
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de ZELBORAF. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. cistos e pólipos): Progressão da crônica pré-existente leucemia mielomonocítica com mutação NRAS.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS síndrome).
Doença do sangue e dos sistemas linfáticos : Neutropenia
Lesões, envenenamentos e complicações processuais : Sensibilização e recall de radiação.
Distúrbios gastrointestinais : Pancreatite
Distúrbios renais e urinários : Nefrite intersticial aguda, necrose tubular aguda.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : Contratura de Dupuytren e fibromatose fascial plantar .
INTERAÇÕES DE DROGAS
Efeito de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 no Vemurafenib
Inibidores fortes do CYP3A4
O vemurafenibe é um substrato do CYP3A4; portanto, a administração concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 pode aumentar as concentrações plasmáticas de vegurafenibe e pode levar a um aumento da toxicidade. Evite a administração concomitante de ZELBORAF com fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo,., cetoconazol, itraconazol, claritromicina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol) e substitua esses medicamentos por medicamentos alternativos quando possível .
Indutores fortes do CYP3A4
A administração concomitante de ZELBORAF com rifampicina, um forte indutor do CYP3A4, diminuiu o plasma de vegurafenibe concentrações e pode resultar em diminuição da eficácia. Evite a administração concomitante de ZELBORAF com forte Indutores do CYP3A4 (por exemplo,., fenitoína, carbamazepina, rifampicina) e substitua esses medicamentos por medicamentos alternativos quando possível. Se a administração concomitante de um indutor forte do CYP3A4 for inevitável, aumente a dose de ZELBORAF em 240 mg (um comprimido), conforme tolerado.
Efeito do Vemurafenib nos substratos do CYP1A2
A administração concomitante de ZELBORAF com tizanidina, um substrato sensível do CYP1A2, aumentou a tizanidina exposição sistêmica em 4,7 vezes. Evite o uso concomitante de ZELBORAF com medicamentos com um estreitamento janela terapêutica predominantemente metabolizada pelo CYP1A2. E se a administração concomitante não pode ser evitada, monitore de perto as toxicidades e considere uma redução da dose substratos concomitantes do CYP1A2.
Ipilimumab simultâneo
Aumentos nas transaminases e bilirrubina ocorreram na maioria dos pacientes que receberam concomitantemente ipilimumab e ZELBORAF .
Efeito do Vemurafenib nos substratos P-gp
A administração concomitante de ZELBORAF com digoxina, um substrato sensível da glicoproteína P (P-gp), aumentou exposição sistêmica à digoxina em 1,8 vezes. Evite o uso simultâneo de substratos P-gp conhecidos por terem estreitos índices terapêuticos. Se o uso desses medicamentos for inevitável, considere a redução da dose de substratos P-gp com índices terapêuticos estreitos.
Resumo do risco
Com base em seu mecanismo de ação, o ZELBORAF pode causar danos fetais quando administrado a uma grávida mulher. Não há dados disponíveis sobre o uso do ZELBORAF em mulheres grávidas para determinar o risco associado à droga; no entanto, transferência placentária de vegurafenibe para um feto foi relatado. A exposição ao vemurafenibe não pôde ser alcançada em animais em níveis suficientes para ser total abordar sua potencial toxicidade em mulheres grávidas. Aconselhe as mulheres grávidas sobre os possíveis danos ao feto.
Os riscos estimados de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a (s) população (s) indicada (s) são desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Dados
Dados de animais
O vemurafenibe não mostrou evidência de toxicidade no desenvolvimento em fetos de ratos em doses de até 250 mg / kg / dia (aproximadamente 1,3 vezes a exposição clínica a 960 mg duas vezes ao dia com base na AUC) ou fetos de coelho em doses de até 450 mg / kg / dia (aproximadamente 0,6 vezes a exposição clínica a 960 mg duas vezes ao dia, com base em AUC). Os níveis de drogas fetais foram de 3 a 5% dos níveis maternos, indicando que o vemurafenibe tem potencial para ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.
As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :
- Novas malignidades primárias
- Reações de hipersensibilidade
- Reações dermatológicas
- Prolongamento QT
- Hepatotoxicidade
- Fotossensibilidade
- Reações oftalmológicas
- Sensibilização e radiação de radiação Lembre-se
- Falha renal
- Contratação de Dupuytren e fibromatose fascial plantar
Experiência em ensaios clínicos
Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa são observadas os estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparados diretamente às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e pode não prever as taxas observadas em uma população mais ampla de pacientes na prática clínica.
Melanoma não ressecável ou metastático com mutação BRAF V600E Esta seção descreve o medicamento adverso reações (RAMs) identificadas a partir das análises dos ensaios 1 e 2. Julgamento 1 randomizados (1: 1) 675 pacientes que não recebem tratamento com melanoma irreseptável ou metastático para receber ZELBORAF 960 mg por via oral duas vezes ao dia ou dacarbazina 1000 mg / m2 por via intravenosa a cada 3 semanas. No julgamento 2 132 pacientes com melanoma metastático e falha de pelo menos uma terapia sistêmica anterior receberam tratamento com ZELBORAF 960 mg por via oral duas vezes ao dia.
A Tabela 1 apresenta reações adversas relatadas em pelo menos 10% dos pacientes com melanoma não ressecável ou metastático tratado com ZELBORAF. As reações adversas mais comuns de qualquer grau (≥30% em qualquer estudo) em Os pacientes tratados com ZELBORAF foram artralgia, erupção cutânea, alopecia, fadiga, reação de fotosensibilidade, náusea prurido e papiloma da pele. As reações adversas de grau 3 mais comuns (≥ 5%) foram cuSCC e erupção cutânea. A incidência de reações adversas de grau 4 foi ≤ 4% nos dois estudos.
A incidência de eventos adversos que resultaram na descontinuação permanente do medicamento do estudo no Estudo 1 foi 7% para o braço ZELBORAF e 4% para o braço dacarbazina. No estudo 2, a incidência de eventos adversos resultando em descontinuação permanente do medicamento do estudo foi de 3% em pacientes tratados com ZELBORAF. O a duração média do tratamento do estudo foi de 4,2 meses para ZELBORAF e 0,8 meses para dacarbazina no estudo 1 e 5,7 meses para a ZELBORAF no julgamento 2.
Tabela 1: Reações adversas relatadas em ≥10% dos pacientes com melanoma não ressecável ou metastático
Tratado com ZELBORAF *
ADRs | Ensaio 1: Pacientes ingênuos ao tratamento | Ensaio 2: Pacientes com falha de at Menos uma terapia sistêmica prévia | ||||
ZELBORAF n = 336 |
Dacarbazina n = 287 |
ZELBORAF n = 132 |
||||
Todas as séries (%) |
Grau 3a (%) |
Todas as séries (%) |
Grau 3 (%) |
Todas as séries (%) |
Grau 3a (%) |
|
Pele e tecido subcutâneo distúrbios | ||||||
Erupção cutânea | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Reação de fotosensibilidade | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopecia | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Prurido | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Hiperqueratose | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Erupção cutânea maculo-papular | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Queratose actínica | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Pele seca | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Erupção papular | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Eritema | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Musculoesquelético e distúrbios do tecido conjuntivo | ||||||
Artralgia | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Mialgia | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Dor na extremidade | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Dor musculoesquelética | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Dor nas costas | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||||||
Fadiga | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Edema periférico | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pirexia | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Astenia | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||||
Náusea | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Diarréia | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Vômitos | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Constipação | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||||
Dor de cabeça | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Disgeusia | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Neoplasias benignas, malignas e não especificado (inclui cistos e pólipos) | ||||||
Papiloma de pele | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
SCC cutâneo†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Ceratose seborréica | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Investigações | ||||||
Gamma-glutamiltransferase aumentado | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Metabolismo e nutrição distúrbios | ||||||
Diminuição do apetite | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Respiratório, torácico e distúrbios mediastinais | ||||||
Tosse | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Lesão, envenenamento e complicações processuais | ||||||
Queimadura solar | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Reações adversas a medicamentos, relatadas usando MedDRA e classificadas usando NCI-CTC-AE v 4.0 (critérios comuns de toxicidade NCI) para
avaliação da toxicidade. a As reações adversas de grau 4 limitadas à gama-glutamiltransferase aumentaram (<1% no estudo 1 e 4% no ensaio 2). † Inclui carcinoma espinocelular da pele e ceratoacantoma. # Os casos de carcinoma cutâneo de células escamosas foram relatados como Grau 3 por protocolo. |
Reações adversas clinicamente relevantes relatadas em <10% dos pacientes com melanoma não ressecável ou metastático tratados com ZELBORAF nos estudos de Fase 2 e Fase 3 incluem:
Pele e distúrbios subcutâneos do tecido: síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar, queratose pilar, panniculite, eritema nodoso, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : artrite, contratura de Dupuytren
Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica, VIIth paralisia nervosa
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (inclui cistos e pólipos) : carcinoma basocelular carcinoma espinocelular orofaríngeo
Infecções e infestações : foliculite
Afecções oculares: oclusão da veia retiniana
Distúrbios vasculares : vasculite
Cardiopatias: fibrilação atrial
A Tabela 2 mostra a incidência de agravamento das anormalidades laboratoriais hepáticas no Estudo 1 resumidas como a proporção de pacientes que apresentaram uma mudança da linha de base para a classe 3 ou 4.
Tabela 2: Alteração da linha de base para anormalidades laboratoriais hepáticas de grau 3/4 no estudo 1 *
Parâmetro | Mude da linha de base para a classe 3/4 | |
ZELBORAF (%) | Dacarbazina (%) | |
GGT | 11,5 | 8.6 |
AST | 0,9 | 0.4 |
ALT | 2.8 | 1.9 |
Fosfatase alcalina | 2.9 | 0.4 |
Bilirrubina | 1.9 | 0 |
* Para ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina, não houve pacientes com alteração do grau 4 em nenhum dos braços de tratamento. |
Doença de Erdheim-Chester (DPI)
Esta seção descreve as reações adversas identificadas nas análises do Estudo 4. No O estudo 4, 22 pacientes com DPI positivo para mutação BRAF V600 recebeu ZELBORAF 960 mg duas vezes ao dia.
A duração média do tratamento para pacientes com DPI neste estudo foi de 14,2 meses. A tabela 3 apresenta adverso reações relatadas em pelo menos 20% dos pacientes com DPI positivo para mutação BRAF V600 tratados com ZELBORAF
No estudo 4, as reações adversas mais comumente relatadas (> 50%) em pacientes com BRAF V600 mutationpositive O DPI tratado com ZELBORAF foi artralgia, erupção cutânea maculo-papular, alopecia, fadiga intervalo QT do eletrocardiograma prolongado e papiloma da pele. O grau mais comum (≥ 10%) ≥ 3 reações adversas foram carcinoma espinocelular da pele, hipertensão, erupção cutânea maculo-papular e artralgia.
A incidência de reações adversas que resultaram na descontinuação permanente da medicação do estudo foi de 32%.
Tabela 3: Reações adversas relatadas em ≥ 20% dos pacientes com DPI tratados com ZELBORAF *
Ensaio 4: Pacientes com DPI | ||
n = 22 | ||
Sistema Corporal
Reações adversas |
Todas as séries (%) | Grau 3-4 (%) |
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | ||
Erupção cutânea maculo-papular | 59 | 18 |
Alopecia | 55 | - |
Hiperqueratose | 50 | 5 |
Pele seca | 45 | - |
Reação de fotosensibilidade | 41 | - |
Síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar | 41 | - |
Prurido | 36 | - |
Queratose actínica | 32 | 5 |
Queratose pilar | 32 | - |
Erupção papular | 23 | - |
Tecido músculo-esquelético e conjuntivo distúrbios | ||
Artralgia | 82 | 14 |
Perturbações gerais e local de administração condições | ||
Fadiga | 55 | 5 |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Diarréia | 50 | - |
Náusea | 32 | - |
Vômitos | 23 | - |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Neuropatia sensorial periférica | 36 | - |
Neoplasias benignas, malignas e não especificado (incl. cistos e pólipos) | ||
Papiloma de pele | 55 | - |
Ceratose seborreica | 41 | - |
SCC da pele # | 36 | 36 |
Nevo melanocítico | 23 | - |
Cardiopatias | ||
Intervalo QT do eletrocardiograma prolongado | 55 | 5 |
Respiratório, torácico e mediastinal distúrbios | ||
Tosse | 36 | - |
Distúrbios vasculares | ||
Hipertensão | 36 | 23 |
Lesão, envenenamento e procedimento complicações | ||
Queimadura solar | 23 | - |
* Reações adversas a medicamentos, classificadas usando NCI-CTCAE v 4.0 (critérios comuns de toxicidade NCI) para avaliação da toxicidade. # Os casos de carcinoma cutâneo de células escamosas foram relatados como Grau 3 por protocolo. |
Reações adversas clinicamente relevantes relatadas em <20% dos pacientes com DPI tratados com ZELBORAF no estudo 4 incluir:
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (inclui cistos e pólipos) : ceratoacanthoma
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : Contratura de Dupuytren
A Tabela 4 mostra a incidência de agravamento das anormalidades laboratoriais hepáticas no estudo 4, resumidas como a proporção de pacientes com DPI que sofreram uma mudança da linha de base para a classe 3 ou 4.
Tabela 4: Alteração da linha de base para anormalidades laboratoriais hepáticas de grau 3 no estudo 4
Mude da linha de base para a 3a série | |
Parâmetro | Vemurafenibe (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Fosfatase alcalina | 4.5 |
Bilirrubina | 0 |
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de ZELBORAF. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. cistos e pólipos): Progressão da crônica pré-existente leucemia mielomonocítica com mutação NRAS.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS síndrome).
Doença do sangue e dos sistemas linfáticos : Neutropenia
Lesões, envenenamentos e complicações processuais : Sensibilização e recall de radiação.
Distúrbios gastrointestinais : Pancreatite
Distúrbios renais e urinários : Nefrite intersticial aguda, necrose tubular aguda.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : Contratura de Dupuytren e fibromatose fascial plantar .
Não há informações sobre sobredosagem da ZELBORAF
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um estudo multicêntrico, aberto, de braço único em 132 pacientes com BRAF V600E com mutação positiva melanoma metastático, pacientes que receberam 960 mg de vegurafenibe por via oral duas vezes ao dia não apresentaram grandes alterações no intervalo QTc médio (ou seja,.,> 20 ms) da linha de base. O vemurafenibe está associado ao dependente da concentração Prolongamento do intervalo QTc. A maior mudança média em relação à linha de base no primeiro mês de tratamento ocorreu 2 horas após a dose no dia 15 - um aumento de 12,8 ms (limite superior dos 90% dos dois lados) intervalo de confiança de 14,9 ms). Nos primeiros 6 meses de tratamento, a maior mudança média observada de a linha de base ocorreu em um ponto de tempo pré-dose - um aumento de 15,1 ms (limite superior dos 90% dos dois lados) intervalo de confiança de 17,7 ms).
A farmacocinética do vegurafenibe foi determinada em pacientes com metastática positiva para mutação do BRAF melanoma após 15 dias de 960 mg duas vezes ao dia com dosagem de aproximadamente 12 horas. O a análise farmacocinética da população reuniu dados de 458 pacientes. No estado estacionário, o vemurafenibe é exibido farmacocinética linear dentro do intervalo de doses de 240 mg a 960 mg.
Absorção
A biodisponibilidade do vemurafenibe não foi determinada. A mediana Tmax foi de aproximadamente 3 horas após doses múltiplas.
A Cmax média (± DP) e a AUC0-12 foram de 62 ± 17 μg / mL e 601 ± 170 μg * h / mL, respectivamente. A mediana a estimativa da taxa de acumulação da análise farmacocinética da população para o regime duas vezes ao dia é de 7,4 com estado estacionário alcançado em aproximadamente 15 a 22 dias.
Em ensaios clínicos, o vemurafenibe foi administrado sem levar em consideração os alimentos. Um estudo de efeito alimentar tem demonstrou que uma dose única de vegurafenibe administrada com uma refeição rica em gordura aumentou a AUC aproximadamente 5 vezes, aumentou a Cmax em 2,5 vezes e atrasou a Tmax em aproximadamente 4 horas em comparação para o estado de jejum.
O prolongamento do intervalo QTc pode ocorrer com o aumento das exposições à medida que o vemurafenibe está associado prolongamento do intervalo QTc dependente da concentração.
Distribuição
O vemurafenibe está altamente ligado (> 99%) às proteínas plasmáticas da albumina humana e da glicoproteína ácida alfa-1. O volume aparente de distribuição da população é estimado em 106 L (com 66% de variabilidade entre pacientes).
Metabolismo
Após administração oral de 960 mg de 14C-vemurafenibe, os dados médios mostraram que o vemurafenibe e seu os metabolitos representaram 95% e 5% dos componentes no plasma durante 48 horas, respectivamente.
Eliminação
Após administração oral de 960 mg de 14C-vemurafenibe, aproximadamente 94% da dose radioativa foi recuperado em fezes e aproximadamente 1% foi recuperado na urina. A depuração aparente da população é estimado em 31 L / dia (com 32% de variabilidade entre pacientes). A estimativa mediana de meia-vida de eliminação para o vemurafenibe é de 57 horas (a faixa de percentil 5 e 95 é de 30 a 120 horas).