Zan

Zan é indicado para o tratamento a curto prazo da insônia. Foi demonstrado que Zan diminui o tempo de início do sono por até 30 dias em estudos clínicos controlados (ver Ensaios Clínicos embaixo FARMACOLOGIA CLÍNICA). Não foi demonstrado que aumenta o tempo total de sono ou diminui o número de despertares.

Os ensaios clínicos realizados em apoio à eficácia variaram de uma única noite a 5 semanas de duração. As avaliações formais finais da latência do sono foram realizadas no final do tratamento.

A dose de Zan deve ser individualizada. A dose recomendada de Zan para a maioria dos adultos não idosos é de 10 mg. Para certos indivíduos com baixo peso, 5 mg podem ser uma dose suficiente. Embora o risco de certos eventos adversos associados ao uso de Zan pareça depender da dose, a dose de 20 mg mostrou-se adequadamente tolerada e pode ser considerada para pacientes ocasionais que não se beneficiam de um estudo com uma dose mais baixa. Doses acima de 20 mg não foram avaliadas adequadamente e não são recomendadas.

Zan deve ser tomado imediatamente antes de dormir ou depois que o paciente for para a cama e tiver dificuldade em adormecer (ver PRECAUÇÕES). Tomar Zan com ou imediatamente após uma refeição pesada e com alto teor de gordura resulta em absorção mais lenta e espera-se que reduza o efeito de Zan na latência do sono (ver. Farmacocinética embaixo FARMACOLOGIA CLÍNICA).

Populações especiais

Pacientes idosos e pacientes debilitados parecem ser mais sensíveis aos efeitos dos hipnóticos e respondem a 5 mg de Zan. A dose recomendada para esses pacientes é, portanto, de 5 mg. Doses acima de 10 mg não são recomendadas.

Insuficiência hepática: Pacientes com insuficiência hepática leve a moderada devem ser tratados com Zan 5 mg porque a depuração é reduzida nesta população. Zan não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal: Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Zan não foi estudado adequadamente em pacientes com insuficiência renal grave.

Uma dose inicial de 5 mg deve ser administrada a pacientes que tomam concomitantemente cimetidina, porque a depuração do zaleplon é reduzida nessa população (ver INTERAÇÕES DE DROGAS embaixo PRECAUÇÕES).

Hipersensibilidade ao zaleplon ou a qualquer excipiente na formulação (ver também PRECAUÇÕES).

AVISO

Como os distúrbios do sono podem ser a manifestação de um distúrbio físico e / ou psiquiátrico, o tratamento sintomático da insônia deve ser iniciado somente após uma avaliação cuidadosa do paciente. A falha da insônia em remeter após 7 a 10 dias de tratamento pode indicar a presença de uma doença psiquiátrica e / ou médica primária que deve ser avaliada.

O agravamento da insônia ou o surgimento de novas anormalidades de pensamento ou comportamento podem ser a conseqüência de um distúrbio psiquiátrico ou físico não reconhecido. Tais descobertas surgiram durante o curso do tratamento com medicamentos sedativos / hipnóticos, incluindo Zan. Como alguns dos efeitos adversos importantes de Zan parecem estar relacionados à dose, é importante usar a dose eficaz mais baixa possível, especialmente em idosos (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Foi relatado que várias mudanças anormais de pensamento e comportamento ocorrem em associação com o uso de sedativos / hipnóticos. Algumas dessas alterações podem ser caracterizadas por diminuição da inibição (por exemplo,.agressividade e extroversão que parecem fora do caráter), semelhantes aos efeitos produzidos pelo álcool e outros depressores do SNC. Outras mudanças comportamentais relatadas incluem comportamento bizarro, agitação, alucinações e despersonalização.

Pensamento anormal e mudanças comportamentais

Comportamentos complexos, como "condução do sono" (ou seja,., dirigindo sem estar totalmente acordado após a ingestão de um sedativo-hipnótico, com amnésia para o evento) foram relatados. Esses eventos podem ocorrer em pessoas sedativas-hipnóticas-ingênuas, bem como em pessoas sedativas-hipnóticas-experientes. Embora comportamentos como a condução do sono possam ocorrer apenas com Zan em doses terapêuticas, o uso de álcool e outros depressores do SNC com Zan parece aumentar o risco de tais comportamentos, assim como o uso de Zan em doses que excedem a dose máxima recomendada. Devido ao risco para o paciente e a comunidade, a descontinuação de Zan deve ser fortemente considerada para pacientes que relatam um episódio de "condução do sono". Outros comportamentos complexos (por exemplo,., preparando e comendo alimentos, fazendo telefonemas ou fazendo sexo) foram relatados em pacientes que não estão totalmente acordados após tomar um sedativo-hipnótico. Como na condução do sono, os pacientes geralmente não se lembram desses eventos. Amnésia e outros sintomas neuropsiquiátricos podem ocorrer imprevisivelmente. Em pacientes principalmente deprimidos, foi relatado agravamento da depressão, incluindo pensamentos e ações suicidas (incluindo suicídios concluídos), em associação com o uso de sedativos / hipnóticos.

Raramente é possível determinar com certeza se uma instância específica dos comportamentos anormais listados acima é induzida por drogas, de origem espontânea ou resultado de um distúrbio psiquiátrico ou físico subjacente. No entanto, o surgimento de qualquer novo sinal ou sintoma comportamental de preocupação requer uma avaliação cuidadosa e imediata.

Após rápida diminuição da dose ou descontinuação abrupta do uso de sedativos / hipnóticos, houve relatos de sinais e sintomas semelhantes aos associados à retirada de outros medicamentos depressivos do SNC (ver Abuso e dependência de drogas).

Zan, como outros hipnóticos, tem efeitos depressivos no SNC. Devido ao rápido início da ação, Zan só deve ser ingerido imediatamente antes de ir para a cama ou depois que o paciente for para a cama e tiver dificuldade em adormecer. Os pacientes que recebem Zan devem ser advertidos contra o envolvimento em ocupações perigosas que requerem alerta mental completo ou coordenação motora (por exemplo,., operando máquinas ou dirigindo um veículo a motor) após a ingestão do medicamento, incluindo possível comprometimento do desempenho de tais atividades que podem ocorrer no dia seguinte à ingestão de Zan. Zan, assim como outros hipnóticos, pode produzir efeitos aditivos depressivos no SNC quando co-administrado com outros medicamentos psicotrópicos, anticonvulsivantes, anti-histamínicos, analgésicos narcóticos, anestésicos, etanol e outros medicamentos que produzem depressão no SNC. Zan não deve ser tomado com álcool. O ajuste da dose pode ser necessário quando Zan é administrado com outros agentes depressores do SNC devido aos efeitos potencialmente aditivos.

Reações anafiláticas e anafilactóides graves

Raro foram relatados casos de angioedema envolvendo a língua, glote ou laringe em pacientes após tomar a primeira ou subsequente dose de hipnóticos sedativos, incluindo Zan. Alguns pacientes tiveram sintomas adicionais, como dispnéia, fechamento da garganta ou náusea e vômito, que sugerem anafilaxia. Alguns pacientes necessitaram de terapia médica no departamento de emergência. Se o angioedema envolver a língua, glote ou laringe, pode ocorrer obstrução das vias aéreas e ser fatal. Pacientes que desenvolvem angioedema após o tratamento com Zan não devem ser recalculados com o medicamento.

PRECAUÇÕES

Geral

Momento da administração de medicamentos

Zan deve ser tomado imediatamente antes de dormir ou depois que o paciente for para a cama e tiver dificuldade em adormecer. Como em todos os sedativos / hipnóticos, tomar Zan enquanto ainda está em alta pode resultar em comprometimento da memória a curto prazo, alucinações, coordenação prejudicada, tontura e tontura.

Use em idosos e / ou pacientes debilitados

O desempenho motor e / ou cognitivo prejudicado após exposição repetida ou sensibilidade incomum a medicamentos sedativos / hipnóticos é uma preocupação no tratamento de pacientes idosos e / ou debilitados. Recomenda-se uma dose de 5 mg para pacientes idosos para diminuir a possibilidade de efeitos colaterais (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Pacientes idosos e / ou debilitados devem ser monitorados de perto.

Use em pacientes com doença concomitante

A experiência clínica com Zan em pacientes com doença sistêmica concomitante é limitada. Zan deve ser usado com cautela em pacientes com doenças ou condições que possam afetar o metabolismo ou as respostas hemodinâmicas.

Embora estudos preliminares não tenham revelado efeitos depressivos respiratórios em doses hipnóticas de Zan em indivíduos normais, deve-se ter cautela se Zan (zaleplon) for prescrito para pacientes com função respiratória comprometida, porque sedativo / hipnótico tem capacidade para deprimir o impulso respiratório. Ensaios controlados de administração aguda de Zan 10 mg em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica leve a moderada ou apneia obstrutiva moderada do sono não mostraram evidências de alterações nos gases sanguíneos ou no índice de apneia / hipopnéia, respectivamente. No entanto, pacientes com respiração comprometida devido a doença preexistente devem ser monitorados cuidadosamente.

A dose de Zan deve ser reduzida para 5 mg em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Zan não foi estudado adequadamente em pacientes com insuficiência renal grave.

Use em pacientes com depressão

Tal como acontece com outros medicamentos sedativos / hipnóticos, Zan deve ser administrado com cautela em pacientes que apresentam sinais ou sintomas de depressão. Tendências suicidas podem estar presentes nesses pacientes e medidas de proteção podem ser necessárias. A superdosagem intencional é mais comum neste grupo de pacientes (ver SUPERDENAÇÃO); portanto, a menor quantidade de medicamento viável deve ser prescrita para o paciente a qualquer momento.

Este produto contém No. Amarelo FD&C. 5 (tartrazina) que podem causar reações do tipo alérgico (incluindo asma brônquica) em certas pessoas suscetíveis. Embora a incidência geral de FD & C Yellow No. A sensibilidade à 5 (tartrazina) na população em geral é baixa, é freqüentemente observada em pacientes que também apresentam hipersensibilidade à aspirina.

Informações para pacientes

Um paciente Guia de Medicamentos também está disponível para Zan. O médico ou profissional de saúde deve instruir os pacientes, suas famílias e seus cuidadores a ler o Guia de Medicamentos e ajudá-los a entender seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do Guia de Medicamentos e obter respostas para quaisquer perguntas que possam ter.

PREOCUPAÇÕES ESPECIAIS “Condução do sono” e outros comportamentos complexos

Houve relatos de pessoas saindo da cama depois de tomar um remédio hipnótico sedativo e dirigir seus carros enquanto não estavam totalmente acordadas, muitas vezes sem lembrança do evento. Se um paciente tiver esse episódio, ele deve ser relatado ao médico imediatamente, pois "dormir" pode ser perigoso. É mais provável que esse comportamento ocorra quando Zan é tomado com álcool ou outros depressores do sistema nervoso central (ver AVISO). Outros comportamentos complexos (por exemplo,., preparando e comendo alimentos, fazendo telefonemas ou fazendo sexo) foram relatados em pacientes que não estão totalmente acordados após tomar um remédio para dormir. Como na condução do sono, os pacientes geralmente não se lembram desses eventos.

Testes de laboratório

Não há testes laboratoriais específicos recomendados.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

Estudos de carcinogenicidade ao longo da vida do zaleplon foram realizados em camundongos e ratos. Os ratos receberam doses de 25 mg / kg / dia, 50 mg / kg / dia, 100 mg / kg / dia e 200 mg / kg / dia na dieta por dois anos. Essas doses são equivalentes a 6 a 49 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 20 mg em mg / m². Houve um aumento significativo na incidência de adenomas hepatocelulares em camundongas fêmeas no grupo de altas doses. Os ratos receberam doses de 1 mg / kg / dia, 10 mg / kg / dia e 20 mg / kg / dia na dieta por dois anos. Essas doses são equivalentes a 0,5 a 10 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 20 mg em mg / m². O zaleplon não era cancerígeno em ratos.

Mutagênese

O zaleplon era clastogênico, tanto na presença quanto na ausência de ativação metabólica, causando aberrações estruturais e numéricas (poliploidia e endoreduplicação), quando testado para aberrações cromossômicas no in vitro Ensaio de células ovárias de hamster chinês. No in vitro ensaio de linfócitos humanos, o zaleplon causou aberrações numéricas, mas não estruturais, apenas na presença de ativação metabólica nas concentrações mais altas testadas. No outro in vitro ensaios, o zaleplon não foi mutagênico no ensaio de mutação genética bacteriana de Ames ou no ensaio de mutação genética HGPRT do ovário de hamster chinês. O zaleplon não era clastogênico em dois in vivo ensaios, o ensaio de micronúcleo da medula óssea do rato e o ensaio de aberração cromossômica da medula óssea do rato, e não causou danos ao DNA no ensaio de síntese de DNA não programado de hepatócitos do rato.

Compromisso de fertilidade

Num estudo de fertilidade e desempenho reprodutivo em ratos, a mortalidade e a diminuição da fertilidade foram associadas à administração de uma dose oral de zaleplon de 100 mg / kg / dia a homens e mulheres antes e durante o acasalamento. Esta dose é equivalente a 49 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 20 mg em mg / m². Estudos de acompanhamento indicaram que a fertilidade prejudicada se deveu a um efeito na mulher.

Gravidez

Categoria de gravidez C

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, a administração oral de até 100 mg / kg / dia e 50 mg / kg / dia, respectivamente, a animais prenhes durante a organogênese não produziu evidência de teratogenicidade. Essas doses são equivalentes a 49 (rato) e 48 (coelho) vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 20 mg em mg / m². Em ratos, o crescimento pré e pós-natal foi reduzido na prole de barragens que receberam 100 mg / kg / dia. Essa dose também foi tóxica para a mãe, como evidenciado por sinais clínicos e diminuição do ganho de peso corporal materno durante a gestação. A dose sem efeito para redução do crescimento da prole de ratos foi de 10 mg / kg (uma dose equivalente a 5 vezes o MRHD de 20 mg em mg / m²). Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento embrionário em coelhos nas doses examinadas.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, foi observado aumento do natimorto e mortalidade pós-natal e diminuição do crescimento e desenvolvimento físico na prole de mulheres tratadas com doses de 7 mg / kg / dia ou mais durante a última parte da gestação e durante a lactação. Não houve evidência de toxicidade materna nesta dose. A dose sem efeito para o desenvolvimento da prole foi de 1 mg / kg / dia (uma dose equivalente a 0,5 vezes o MRHD de 20 mg em mg / m²). Quando os efeitos adversos na viabilidade e crescimento da prole foram examinados em um estudo de promoção cruzada, eles pareciam resultar da exposição utero e lactacional à droga.

Não há estudos de zaleplon em mulheres grávidas; portanto, Zan® (zaleplon) não é recomendado para uso em mulheres durante a gravidez.

Trabalho e entrega

Zan não tem uso estabelecido em mão de obra e parto.

Mães de enfermagem

Um estudo em mães que amamentam indicou que a depuração e a meia-vida do zaleplon são semelhantes às dos jovens indivíduos normais. Uma pequena quantidade de zaleplon é excretada no leite materno, com a maior quantidade excretada ocorrendo durante uma alimentação aproximadamente 1 hora após a administração de Zan. Como a pequena quantidade de medicamento do leite materno pode resultar em concentrações potencialmente importantes em bebês e como os efeitos do zaleplon em um bebê que amamenta não são conhecidos, recomenda-se que as nutrizes não tomem Zan.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Zan em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Um total de 628 pacientes em ensaios clínicos de grupo paralelo, duplo-cego, controlado por placebo e que receberam Zan tinham pelo menos 65 anos de idade; destes, 311 receberam 5 mg e 317 receberam 10 mg. Nos estudos laboratoriais e ambulatoriais, pacientes idosos com insônia responderam a uma dose de 5 mg com latência reduzida do sono e, portanto, 5 mg é a dose recomendada nessa população. Durante o tratamento a curto prazo (estudos de 14 noites) de pacientes idosos com Zan, nenhum evento adverso com uma frequência de pelo menos 1% ocorreu a uma taxa significativamente mais alta com 5 mg ou 10 mg de Zan do que com o placebo.

O programa de desenvolvimento de pré-comercialização para Zan incluiu exposições ao zaleplon em pacientes e / ou indivíduos normais de 2 grupos diferentes de estudos: aproximadamente 900 indivíduos normais em estudos clínicos de farmacologia / farmacocinética; e aproximadamente 2.900 exposições de pacientes em estudos de eficácia clínica controlados por placebo, correspondendo a aproximadamente 450 anos de exposição do paciente. As condições e a duração do tratamento com Zan variaram bastante e incluíram (em categorias sobrepostas) fases de estudos em aberto e duplo-cego, pacientes internados e ambulatoriais e exposição a curto ou longo prazo. As reações adversas foram avaliadas através da coleta de eventos adversos, resultados de exames físicos, sinais vitais, pesos, análises laboratoriais e ECGs.

Eventos adversos durante a exposição foram obtidos principalmente por investigação geral e registrados por pesquisadores clínicos usando terminologia de sua própria escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que experimentam eventos adversos sem primeiro agrupar tipos semelhantes de eventos em um número menor de categorias de eventos padronizadas. Nas tabelas e tabulações a seguir, a terminologia COSTART foi usada para classificar os eventos adversos relatados.

As frequências declaradas de eventos adversos representam a proporção de indivíduos que sofreram, pelo menos uma vez, um evento adverso emergente do tratamento do tipo listado. Um evento foi considerado emergente do tratamento se ocorreu pela primeira vez ou piorou ao receber terapia após avaliação da linha de base.

Constatações adversas observadas em ensaios controlados por placebo a curto prazo

Eventos adversos associados à descontinuação do tratamento

Nos ensaios clínicos de fase 2 e fase 3 controlados por placebo, controlados por placebo, 3,1% dos 744 pacientes que receberam placebo e 3,7% dos 2.149 pacientes que receberam Zan interromperam o tratamento devido a um evento clínico adverso. Essa diferença não foi estatisticamente significativa. Nenhum evento que resultou em descontinuação ocorreu a uma taxa ≥ 1%.

Eventos adversos que ocorrem com uma incidência de 1% ou mais entre pacientes tratados com Zan 20 mg

A Tabela 1 enumera a incidência de eventos adversos emergentes do tratamento para um conjunto de três estudos de Zan controlados por placebo de 28 noites e um de 35 noites em doses de 5 mg ou 10 mg e 20 mg. A tabela inclui apenas os eventos que ocorreram em 1% ou mais dos pacientes tratados com Zan 20 mg e que tiveram uma incidência mais alta em pacientes tratados com Zan 20 mg do que em pacientes tratados com placebo.

O médico deve estar ciente de que esses números não podem ser usados para prever a incidência de eventos adversos no curso da prática médica usual, onde as características do paciente e outros fatores diferem daqueles que prevaleceram nos ensaios clínicos. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas com números obtidos de outras investigações clínicas envolvendo diferentes tratamentos, usos e pesquisadores. Os números citados, no entanto, fornecem ao médico prescritor algumas bases para estimar a contribuição relativa de fatores medicamentosos e não medicamentosos para a taxa de incidência de eventos adversos na população estudada.

Tabela 1: Incidência (%) de eventos adversos emergentes do tratamento em ensaios clínicos controlados por placebo a longo prazo (28 e 35 noites) de Zan^a

Outros eventos adversos observados durante a avaliação de pré-comercialização de Zan

Listados abaixo estão os termos COSTART que refletem eventos adversos emergentes do tratamento, conforme definido na introdução à seção REAÇÕES ADVERSAS. Esses eventos foram relatados por pacientes tratados com Zan (zaleplon) em doses na faixa de 5 mg / dia a 20 mg / dia durante os ensaios clínicos de fase 2 e fase 3 pré-comercialização em todos os Estados Unidos, Canadá e Europa, incluindo aproximadamente 2.900 pacientes . Todos os eventos relatados são incluídos, exceto aqueles já listados na Tabela 1 ou em outros lugares na rotulagem, os eventos para os quais uma causa de droga era remota e os termos do evento que eram tão gerais que eram pouco informativos. É importante enfatizar que, embora os eventos relatados tenham ocorrido durante o tratamento com Zan, eles não foram necessariamente causados por ele.

Os eventos são categorizados ainda mais pelo sistema corporal e listados em ordem decrescente de acordo com as seguintes definições: frequente eventos adversos são aqueles que ocorrem em uma ou mais ocasiões em pelo menos 1/100 pacientes; nofrequente eventos adversos são aqueles que ocorrem em menos de 1/100 pacientes, mas pelo menos 1/1.000 pacientes; eventos raros são aqueles que ocorrem em menos de 1/1.000 pacientes.

Corpo como um todo - Frequente: dor nas costas, dor no peito, febre; Frequente: dor no peito subesternal, calafrios, edema facial, edema generalizado, efeito de ressaca, rigidez do pescoço.

Sistema cardiovascular - Frequente: enxaqueca; Frequente: angina de peito, bloqueio do ramo, hipertensão, hipotensão, palpitação, síncope, taquicardia, vasodilatação, extra-sístoles ventriculares; Raro: bigeminy, isquemia cerebral, cianose, derrame pericárdico, hipotensão postural, embolia pulmonar, bradicardia sinusal, tromboflebite, taquicardia ventricular.

Sistema digestivo - Frequente: constipação, boca seca, dispepsia; Frequente: eructação, esofagite, flatulência, gastrite, gastroenterite, gengivite, glossite, aumento do apetite, melena, ulceração bucal, hemorragia retal, estomatite; Raro: estomatite aftosa, dor biliar, bruxismo, cardiospasmo, queilite, colelitíase, úlcera duodenal, disfagia, enterite, hemorragia goma, aumento da salivação, obstrução intestinal, testes anormais da função hepática, úlcera péptica, descoloração da língua, edema da língua, estomatite ulcerativa.

Sistema endócrino - raro: diabetes mellitus, bócio, hipotireoidismo.

Sistema hemic e linfático - Infrequente: anemia, equimose, linfadenopatia; Raro: eosinofilia, leucocitose, linfocitose, púrpura.

Metabólico e nutricional -Infrequente: edema, gota, hipercolesteremia, sede, ganho de peso; Raro: bilirrubinemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hipoglicemia, reação hipoglicêmica, cetose, intolerância à lactose, AST (SGOT) aumentada, ALT (SGPT) aumentada, perda de peso.

Sistema músculo-esquelético - Frequente: artralgia, artrite, mialgia; Frequente: artrose, bursite, distúrbio articular (principalmente inchaço, rigidez e dor), miastenia, tenossinovite; Raro: miosite, osteoporose.

Sistema nervoso - frequente: ansiedade, depressão, nervosismo, pensamento anormal (principalmente dificuldade de concentração); Frequente: marcha anormal, agitação, apatia, ataxia, parestesia circunoral, labilidade emocional, euforia, hiperestesia, hipercinesia, hipotonia, incoordenação, insônia, diminuição da libido, neuralgia, nistagmo; Raro: Estimulação do SNC, delírios, disartria, distonia, paralisia facial, hostilidade, hipocinésia, mioclonia, neuropatia, retardo psicomotor, ptose, reflexos diminuídos, reflexos aumentados, sono falando, sono andando, fala arrastada, estupor, trismo.

Sistema respiratório - Frequente: bronquite; Frequente: asma, dispnéia, laringite, pneumonia, ronco, alteração de voz; Raro: apneia, soluço, hiperventilação, derrame pleural, aumento do escarro.

Pele e anexos - Frequentes: prurido, erupção cutânea; Frequente: acne, alopecia, dermatite de contato, pele seca, eczema, erupção cutânea maculopapular, hipertrofia da pele, sudorese, urticária, erupção cutânea vesiculobulosa ; Raro: melanose, psoríase, erupção cutânea pustular, descoloração da pele.

Sentidos especiais - Frequentes: conjuntivite, perversão do paladar; Frequente: diplopia, olhos secos, fotofobia, zumbido, olhos lacrimejantes; Raro: anormalidade de acomodação, blefarite, catarata especificada, erosão da córnea, surdez, hemorragia ocular, glaucoma, labirintite, descolamento da retina, perda de paladar, defeito do campo visual.

Sistema urogenital - Infrequente: dor na bexiga, dor no peito, cistite, diminuição da corrente de urina, disúria, hematúria, impotência, cálculo renal, dor nos rins, menorragia, metrorragia, frequência urinária, incontinência urinária, urgência urinária, vaginite; Raro: albuminúria, período menstrual tardio, leucorréia, menopausa, uretrite, retenção urinária, hemorragia vaginal.

Relatórios de pós-comercialização

Reações anafiláticas / anafilactóides, incluindo reações graves e pesadelos.

Abuso e dependência de drogas

Classe de substâncias controladas

Zan é classificado como substância controlada pelo Anexo IV por regulamento federal.

Abuso, Dependência e Tolerância

Abuso e dependência são separados e distintos da dependência e tolerância físicas. O abuso é caracterizado pelo uso indevido do medicamento para fins não médicos, geralmente em combinação com outras substâncias psicoativas. Dependência física é um estado de adaptação que se manifesta por uma síndrome de abstinência específica que pode ser produzida por interrupção abrupta, redução rápida da dose, diminuição do nível sanguíneo do medicamento e / ou administração de um antagonista. A tolerância é um estado de adaptação no qual a exposição a um medicamento induz mudanças que resultam em uma diminuição de um ou mais dos efeitos do medicamento ao longo do tempo. A tolerância pode ocorrer aos efeitos desejados e indesejados dos medicamentos e pode se desenvolver em taxas diferentes para efeitos diferentes.

O vício é uma doença neurobiológica primária, crônica, com fatores genéticos, psicossociais e ambientais que influenciam seu desenvolvimento e manifestações. É caracterizada por comportamentos que incluem um ou mais dos seguintes itens: controle prejudicado sobre o uso de drogas, uso compulsivo, uso continuado apesar de danos e desejo. A toxicodependência é uma doença tratável, utilizando uma abordagem multidisciplinar, mas a recaída é comum.

Abuso

Dois estudos avaliaram a responsabilidade por abuso de Zan em doses de 25 mg, 50 mg e 75 mg em indivíduos com histórico conhecido de abuso de drogas sedativas. Os resultados desses estudos indicam que Zan tem um potencial de abuso semelhante aos hipnóticos do tipo benzodiazepina e benzodiazepina.

Dependência

O potencial para desenvolver dependência física de Zan e uma síndrome de abstinência subsequente foi avaliado em estudos controlados de durações de 14, 28 e 35 noites e em estudos abertos de durações de 6 e 12 meses, examinando o surgimento de insônia rebote após a descontinuação do medicamento. Alguns pacientes (principalmente aqueles tratados com 20 mg) apresentaram uma leve insônia de rebote na primeira noite após a retirada que parecia ter sido resolvida na segunda noite. O uso do Questionário de Sintoma de Retirada de Benzodiazepina e o exame de outros eventos emergentes da retirada não detectaram nenhuma outra evidência de síndrome de abstinência após a interrupção abrupta da terapia com Zan em estudos pré-comercialização.

No entanto, os dados disponíveis não podem fornecer uma estimativa confiável da incidência de dependência durante o tratamento nas doses recomendadas de Zan. Outros sedativos / hipnóticos foram associados a vários sinais e sintomas após descontinuação abrupta, variando de disforia e insônia leves a uma síndrome de abstinência que pode incluir cãibras abdominais e musculares, vômitos, sudorese, tremores e convulsões. Convulsões foram observadas em dois pacientes, um dos quais teve uma convulsão prévia, em ensaios clínicos com Zan. Convulsões e morte foram observadas após a retirada do zaleplon de animais em doses muitas vezes superiores às propostas para uso humano. Como indivíduos com histórico de dependência ou abuso de drogas ou álcool correm risco de habituação e dependência, eles devem estar sob vigilância cuidadosa ao receber Zan ou qualquer outro hipnótico.

Tolerância

A possível tolerância aos efeitos hipnóticos de Zan 10 mg e 20 mg foi avaliada avaliando o tempo de início do sono para Zan em comparação com o placebo em dois estudos controlados por placebo de 28 noites e a latência para o sono persistente em um estudo controlado por placebo de 35 noites onde a tolerância foi avaliada nas noites 29 e 30. Não foi observado desenvolvimento de tolerância a Zan por tempo de suspensão durante 4 semanas.

Sinais e sintomas

Pode-se esperar que sinais e sintomas de efeitos de sobredosagem de depressores do SNC apresentem exageros dos efeitos farmacológicos observados em testes pré-clínicos. A sobredosagem é geralmente manifestada por graus de depressão do sistema nervoso central, variando de sonolência a coma. Em casos leves, os sintomas incluem sonolência, confusão mental e letargia; em casos mais graves, os sintomas podem incluir ataxia, hipotonia, hipotensão, depressão respiratória, raramente coma e muito raramente morte.

Perda de consciência, além de sinais e sintomas consistentes com os depressores do SNC, conforme descrito acima, foram relatados após overdose de zaleplon. Os indivíduos se recuperaram totalmente de overdoses de zaleplon superiores a 200 mg (10 vezes a dose máxima recomendada de zaleplon). Foram relatados casos raros de resultados fatais após overdose com zaleplon, mais frequentemente associados a overdose de depressores adicionais do SNC.

Tratamento recomendado

Medidas sintomáticas e de suporte gerais devem ser usadas juntamente com a lavagem gástrica imediata, quando apropriado. Fluidos intravenosos devem ser administrados conforme necessário. Estudos em animais sugerem que o flumazenil é um antagonista do zaleplon. No entanto, não existe experiência clínica pré-comercialização com o uso de flumazenil como antídoto para uma overdose de Zan. Como em todos os casos de overdose de drogas, respiração, pulso, pressão arterial e outros sinais apropriados devem ser monitorados e medidas gerais de suporte empregadas. A hipotensão e a depressão do SNC devem ser monitoradas e tratadas por intervenção médica apropriada.

Centro de Controle de Venenos

Como no gerenciamento de toda superdosagem, a possibilidade de ingestão múltipla de medicamentos deve ser considerada. O médico pode considerar entrar em contato com um centro de controle de intoxicações para obter informações atualizadas sobre o tratamento da superdosagem hipnótica de medicamentos.

Populações especiais

Pacientes idosos e pacientes debilitados parecem ser mais sensíveis aos efeitos dos hipnóticos e respondem a 5 mg de Zan. A dose recomendada para esses pacientes é, portanto, de 5 mg. Doses acima de 10 mg não são recomendadas.

Insuficiência hepática: Pacientes com insuficiência hepática leve a moderada devem ser tratados com Zan 5 mg porque a depuração é reduzida nesta população. Zan não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal: Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Zan não foi estudado adequadamente em pacientes com insuficiência renal grave.

Uma dose inicial de 5 mg deve ser administrada a pacientes que tomam concomitantemente cimetidina, porque a depuração do zaleplon é reduzida nessa população (ver INTERAÇÕES DE DROGAS embaixo PRECAUÇÕES).

COMO FORNECIDO

Cápsulas de Zan (zaleplon) são fornecidos da seguinte forma:

5 mg : tampa verde opaca e corpo verde pálido opaco com "5 mg" na tampa e "Zan" no corpo.

NDC 60793-145-01 Garrafas de 100

10 mg : tampa verde opaca e corpo verde claro opaco com “10 mg” na tampa e “Zan” no corpo.

NDC 60793-146-01 Garrafas de 100

Condições de armazenamento

Armazene em temperatura ambiente controlada, 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F).

Dispensa em um contêiner resistente à luz, conforme definido na USP

Prescrição de informações em dezembro de 2007.

Distribuído por: King Pharmaceuticals, Inc., Bristol, TN 37620 Fabricado por: Corepharma LLC, 215 Wood Avenue Middlesex, NJ 08846. Revisado: abril de 2013

EFEITOS SECUNDÁRIOS

O programa de desenvolvimento de pré-comercialização para Zan incluiu exposições ao zaleplon em pacientes e / ou indivíduos normais de 2 grupos diferentes de estudos: aproximadamente 900 indivíduos normais em estudos clínicos de farmacologia / farmacocinética; e aproximadamente 2.900 exposições de pacientes em estudos de eficácia clínica controlados por placebo, correspondendo a aproximadamente 450 anos de exposição do paciente. As condições e a duração do tratamento com Zan variaram bastante e incluíram (em categorias sobrepostas) fases de estudos em aberto e duplo-cego, pacientes internados e ambulatoriais e exposição a curto ou longo prazo. As reações adversas foram avaliadas através da coleta de eventos adversos, resultados de exames físicos, sinais vitais, pesos, análises laboratoriais e ECGs.

Eventos adversos durante a exposição foram obtidos principalmente por investigação geral e registrados por pesquisadores clínicos usando terminologia de sua própria escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que experimentam eventos adversos sem primeiro agrupar tipos semelhantes de eventos em um número menor de categorias de eventos padronizadas. Nas tabelas e tabulações a seguir, a terminologia COSTART foi usada para classificar os eventos adversos relatados.

As frequências declaradas de eventos adversos representam a proporção de indivíduos que sofreram, pelo menos uma vez, um evento adverso emergente do tratamento do tipo listado. Um evento foi considerado emergente do tratamento se ocorreu pela primeira vez ou piorou ao receber terapia após avaliação da linha de base.

Constatações adversas observadas em ensaios controlados por placebo a curto prazo

Eventos adversos associados à descontinuação do tratamento

Nos ensaios clínicos de fase 2 e fase 3 controlados por placebo, controlados por placebo, 3,1% dos 744 pacientes que receberam placebo e 3,7% dos 2.149 pacientes que receberam Zan interromperam o tratamento devido a um evento clínico adverso. Essa diferença não foi estatisticamente significativa. Nenhum evento que resultou em descontinuação ocorreu a uma taxa ≥ 1%.

Eventos adversos que ocorrem com uma incidência de 1% ou mais entre pacientes tratados com Zan 20 mg

A Tabela 1 enumera a incidência de eventos adversos emergentes do tratamento para um conjunto de três estudos de Zan controlados por placebo de 28 noites e um de 35 noites em doses de 5 mg ou 10 mg e 20 mg. A tabela inclui apenas os eventos que ocorreram em 1% ou mais dos pacientes tratados com Zan 20 mg e que tiveram uma incidência mais alta em pacientes tratados com Zan 20 mg do que em pacientes tratados com placebo.

O médico deve estar ciente de que esses números não podem ser usados para prever a incidência de eventos adversos no curso da prática médica usual, onde as características do paciente e outros fatores diferem daqueles que prevaleceram nos ensaios clínicos. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas com números obtidos de outras investigações clínicas envolvendo diferentes tratamentos, usos e pesquisadores. Os números citados, no entanto, fornecem ao médico prescritor algumas bases para estimar a contribuição relativa de fatores medicamentosos e não medicamentosos para a taxa de incidência de eventos adversos na população estudada.

Tabela 1: Incidência (%) de eventos adversos emergentes do tratamento em ensaios clínicos controlados por placebo a longo prazo (28 e 35 noites) de Zan^a

Outros eventos adversos observados durante a avaliação de pré-comercialização de Zan

Listados abaixo estão os termos COSTART que refletem eventos adversos emergentes do tratamento, conforme definido na introdução à seção REAÇÕES ADVERSAS. Esses eventos foram relatados por pacientes tratados com Zan (zaleplon) em doses na faixa de 5 mg / dia a 20 mg / dia durante os ensaios clínicos de fase 2 e fase 3 pré-comercialização em todos os Estados Unidos, Canadá e Europa, incluindo aproximadamente 2.900 pacientes . Todos os eventos relatados são incluídos, exceto aqueles já listados na Tabela 1 ou em outros lugares na rotulagem, os eventos para os quais uma causa de droga era remota e os termos do evento que eram tão gerais que eram pouco informativos. É importante enfatizar que, embora os eventos relatados tenham ocorrido durante o tratamento com Zan, eles não foram necessariamente causados por ele.

Os eventos são categorizados ainda mais pelo sistema corporal e listados em ordem decrescente de acordo com as seguintes definições: frequente eventos adversos são aqueles que ocorrem em uma ou mais ocasiões em pelo menos 1/100 pacientes; nofrequente eventos adversos são aqueles que ocorrem em menos de 1/100 pacientes, mas pelo menos 1/1.000 pacientes; eventos raros são aqueles que ocorrem em menos de 1/1.000 pacientes.

Corpo como um todo - Frequente: dor nas costas, dor no peito, febre; Frequente: dor no peito subesternal, calafrios, edema facial, edema generalizado, efeito de ressaca, rigidez do pescoço.

Sistema cardiovascular - Frequente: enxaqueca; Frequente: angina de peito, bloqueio do ramo, hipertensão, hipotensão, palpitação, síncope, taquicardia, vasodilatação, extra-sístoles ventriculares; Raro: bigeminy, isquemia cerebral, cianose, derrame pericárdico, hipotensão postural, embolia pulmonar, bradicardia sinusal, tromboflebite, taquicardia ventricular.

Sistema digestivo - Frequente: constipação, boca seca, dispepsia; Frequente: eructação, esofagite, flatulência, gastrite, gastroenterite, gengivite, glossite, aumento do apetite, melena, ulceração bucal, hemorragia retal, estomatite; Raro: estomatite aftosa, dor biliar, bruxismo, cardiospasmo, queilite, colelitíase, úlcera duodenal, disfagia, enterite, hemorragia goma, aumento da salivação, obstrução intestinal, testes anormais da função hepática, úlcera péptica, descoloração da língua, edema da língua, estomatite ulcerativa.

Sistema endócrino - raro: diabetes mellitus, bócio, hipotireoidismo.

Sistema hemic e linfático - Infrequente: anemia, equimose, linfadenopatia; Raro: eosinofilia, leucocitose, linfocitose, púrpura.

Metabólico e nutricional -Infrequente: edema, gota, hipercolesteremia, sede, ganho de peso; Raro: bilirrubinemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hipoglicemia, reação hipoglicêmica, cetose, intolerância à lactose, AST (SGOT) aumentada, ALT (SGPT) aumentada, perda de peso.

Sistema músculo-esquelético - Frequente: artralgia, artrite, mialgia; Frequente: artrose, bursite, distúrbio articular (principalmente inchaço, rigidez e dor), miastenia, tenossinovite; Raro: miosite, osteoporose.

Sistema nervoso - frequente: ansiedade, depressão, nervosismo, pensamento anormal (principalmente dificuldade de concentração); Frequente: marcha anormal, agitação, apatia, ataxia, parestesia circunoral, labilidade emocional, euforia, hiperestesia, hipercinesia, hipotonia, incoordenação, insônia, diminuição da libido, neuralgia, nistagmo; Raro: Estimulação do SNC, delírios, disartria, distonia, paralisia facial, hostilidade, hipocinésia, mioclonia, neuropatia, retardo psicomotor, ptose, reflexos diminuídos, reflexos aumentados, sono falando, sono andando, fala arrastada, estupor, trismo.

Sistema respiratório - Frequente: bronquite; Frequente: asma, dispnéia, laringite, pneumonia, ronco, alteração de voz; Raro: apneia, soluço, hiperventilação, derrame pleural, aumento do escarro.

Pele e anexos - Frequentes: prurido, erupção cutânea; Frequente: acne, alopecia, dermatite de contato, pele seca, eczema, erupção cutânea maculopapular, hipertrofia da pele, sudorese, urticária, erupção cutânea vesiculobulosa ; Raro: melanose, psoríase, erupção cutânea pustular, descoloração da pele.

Sentidos especiais - Frequentes: conjuntivite, perversão do paladar; Frequente: diplopia, olhos secos, fotofobia, zumbido, olhos lacrimejantes; Raro: anormalidade de acomodação, blefarite, catarata especificada, erosão da córnea, surdez, hemorragia ocular, glaucoma, labirintite, descolamento da retina, perda de paladar, defeito do campo visual.

Sistema urogenital - Infrequente: dor na bexiga, dor no peito, cistite, diminuição da corrente de urina, disúria, hematúria, impotência, cálculo renal, dor nos rins, menorragia, metrorragia, frequência urinária, incontinência urinária, urgência urinária, vaginite; Raro: albuminúria, período menstrual tardio, leucorréia, menopausa, uretrite, retenção urinária, hemorragia vaginal.

Relatórios de pós-comercialização

Reações anafiláticas / anafilactóides, incluindo reações graves e pesadelos.

Abuso e dependência de drogas

Classe de substâncias controladas

Zan é classificado como substância controlada pelo Anexo IV por regulamento federal.

Abuso, Dependência e Tolerância

Abuso e dependência são separados e distintos da dependência e tolerância físicas. O abuso é caracterizado pelo uso indevido do medicamento para fins não médicos, geralmente em combinação com outras substâncias psicoativas. Dependência física é um estado de adaptação que se manifesta por uma síndrome de abstinência específica que pode ser produzida por interrupção abrupta, redução rápida da dose, diminuição do nível sanguíneo do medicamento e / ou administração de um antagonista. A tolerância é um estado de adaptação no qual a exposição a um medicamento induz mudanças que resultam em uma diminuição de um ou mais dos efeitos do medicamento ao longo do tempo. A tolerância pode ocorrer aos efeitos desejados e indesejados dos medicamentos e pode se desenvolver em taxas diferentes para efeitos diferentes.

O vício é uma doença neurobiológica primária, crônica, com fatores genéticos, psicossociais e ambientais que influenciam seu desenvolvimento e manifestações. É caracterizada por comportamentos que incluem um ou mais dos seguintes itens: controle prejudicado sobre o uso de drogas, uso compulsivo, uso continuado apesar de danos e desejo. A toxicodependência é uma doença tratável, utilizando uma abordagem multidisciplinar, mas a recaída é comum.

Abuso

Dois estudos avaliaram a responsabilidade por abuso de Zan em doses de 25 mg, 50 mg e 75 mg em indivíduos com histórico conhecido de abuso de drogas sedativas. Os resultados desses estudos indicam que Zan tem um potencial de abuso semelhante aos hipnóticos do tipo benzodiazepina e benzodiazepina.

Dependência

O potencial para desenvolver dependência física de Zan e uma síndrome de abstinência subsequente foi avaliado em estudos controlados de durações de 14, 28 e 35 noites e em estudos abertos de durações de 6 e 12 meses, examinando o surgimento de insônia rebote após a descontinuação do medicamento. Alguns pacientes (principalmente aqueles tratados com 20 mg) apresentaram uma leve insônia de rebote na primeira noite após a retirada que parecia ter sido resolvida na segunda noite. O uso do Questionário de Sintoma de Retirada de Benzodiazepina e o exame de outros eventos emergentes da retirada não detectaram nenhuma outra evidência de síndrome de abstinência após a interrupção abrupta da terapia com Zan em estudos pré-comercialização.

No entanto, os dados disponíveis não podem fornecer uma estimativa confiável da incidência de dependência durante o tratamento nas doses recomendadas de Zan. Outros sedativos / hipnóticos foram associados a vários sinais e sintomas após descontinuação abrupta, variando de disforia e insônia leves a uma síndrome de abstinência que pode incluir cãibras abdominais e musculares, vômitos, sudorese, tremores e convulsões. Convulsões foram observadas em dois pacientes, um dos quais teve uma convulsão prévia, em ensaios clínicos com Zan. Convulsões e morte foram observadas após a retirada do zaleplon de animais em doses muitas vezes superiores às propostas para uso humano. Como indivíduos com histórico de dependência ou abuso de drogas ou álcool correm risco de habituação e dependência, eles devem estar sob vigilância cuidadosa ao receber Zan ou qualquer outro hipnótico.

Tolerância

A possível tolerância aos efeitos hipnóticos de Zan 10 mg e 20 mg foi avaliada avaliando o tempo de início do sono para Zan em comparação com o placebo em dois estudos controlados por placebo de 28 noites e a latência para o sono persistente em um estudo controlado por placebo de 35 noites onde a tolerância foi avaliada nas noites 29 e 30. Não foi observado desenvolvimento de tolerância a Zan por tempo de suspensão durante 4 semanas.

INTERAÇÕES DE DROGAS

Como em todos os medicamentos, existe o potencial de interação com outros medicamentos por uma variedade de mecanismos.

Medicamentos ativos do CNS

Etanol: Zan 10 mg potencializou os efeitos de etanol 0,75 g / kg no teste de equilíbrio e no tempo de reação por 1 hora após a administração do etanol e no teste de substituição de símbolos de dígitos (DSST), teste de cópia de símbolos e o componente de variabilidade do teste de atenção dividido por 2,5 horas após a administração de etanol. A potencialização resultou de uma interação farmacodinâmica do SNC; O zaleplon não afetou a farmacocinética do etanol.

Imipramina: A administração concomitante de doses únicas de Zan 20 mg e imipramina 75 mg produziu efeitos aditivos na diminuição da atenção e no desempenho psicomotor prejudicado por 2 a 4 horas após a administração. A interação foi farmacodinâmica, sem alteração da farmacocinética de qualquer medicamento.

Paroxetina: A administração concomitante de uma dose única de Zan 20 mg e paroxetina 20 mg por dia durante 7 dias não produziu nenhuma interação no desempenho psicomotor. Além disso, a paroxetina não alterou a farmacocinética de Zan, refletindo a ausência de um papel do CYP2D6 no metabolismo do zaleplon.

Thioridazine: A administração concomitante de doses únicas de Zan 20 mg e tioridazina 50 mg produziu efeitos aditivos na diminuição da atenção e no desempenho psicomotor prejudicado por 2 a 4 horas após a administração. A interação foi farmacodinâmica, sem alteração da farmacocinética de qualquer medicamento.

Venlafaxina: A administração concomitante de uma dose única de zaleplon 10 mg e doses múltiplas de venlafaxina ER (liberação prolongada) 150 mg não resultou em alterações significativas na farmacocinética do zaleplon ou da venlafaxina. Além disso, não houve interação farmacodinâmica como resultado da administração concomitante de zaleplon e venlafaxina ER

Promethazine: A administração concomitante de uma dose única de zaleplon e prometazina (10 e 25 mg, respectivamente) resultou em uma diminuição de 15% nas concentrações plasmáticas máximas de zaleplon, mas nenhuma alteração na área sob a curva de concentração-tempo plasmática. No entanto, a farmacodinâmica da administração concomitante de zaleplon e prometazina não foi avaliada. Deve-se ter cuidado quando esses 2 agentes são co-administrados.

Drogas que induzem o CYP3A4

Rifampin: O CYP3A4 é normalmente uma enzima metabolizadora menor do zaleplon. A administração de doses múltiplas da potente rifampicina indutora do CYP3A4 (600 mg a cada 24 horas, q24h, por 14 dias), no entanto, reduziu a Cmax e a AUC do zaleplon em aproximadamente 80%. A administração concomitante de um potente indutor enzimático do CYP3A4, embora não represente uma preocupação de segurança, pode levar à ineficácia do zaleplon. Um agente hipnótico alternativo não-CYP3A4 pode ser considerado em pacientes que tomam indutores do CYP3A4, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital.

Drogas que inibem o CYP3A4

O CYP3A4 é uma via metabólica menor para a eliminação do zaleplon, porque a soma do desetilzaleplon (formada via CYP3A4 in vitro) e seus metabólitos, 5-oxo-desetilzaleplon e 5-oxo-desetilzaleplon glucuronido, representam apenas 9% da recuperação urinária de uma dose de zaleplon. A administração concomitante de doses orais únicas de zaleplon com eritromicina (10 mg e 800 mg, respectivamente), um forte inibidor seletivo do CYP3A4, produziu um aumento de 34% nas concentrações plasmáticas máximas do zaleplon e um aumento de 20% na área sob a concentração plasmática- curva de tempo. A magnitude da interação com doses múltiplas de eritromicina é desconhecida. Também se pode esperar que outros inibidores seletivos fortes do CYP3A4, como o cetoconazol, aumentem a exposição ao zaleplon. Um ajuste posológico de rotina do zaleplon não é considerado necessário.

Drogas que inibem a Aldehyde Oxidase

O sistema enzimático aldeído oxidase é menos bem estudado que o sistema enzimático do citocromo P450.

Difenidramina: A difenidramina é relatada como um inibidor fraco da aldeído oxidase no fígado de ratos, mas seus efeitos inibitórios no fígado humano não são conhecidos. Não há interação farmacocinética entre zaleplon e difenidramina após a administração de uma dose única (10 mg e 50 mg, respectivamente) de cada medicamento. No entanto, como esses dois compostos têm efeitos no SNC, é possível um efeito farmacodinâmico aditivo.

Drogas que inibem a aldeído oxidase e o CYP3A4

Cimetidina: A cimetidina inibe a aldeído oxidase (in vitro) e CYP3A4 (in vitro e in vivo), as enzimas primárias e secundárias, respectivamente, responsáveis pelo metabolismo do zaleplon. A administração concomitante de Zan (10 mg) e cimetidina (800 mg) produziu um aumento de 85% na Cmax média e na AUC do zaleplon. Uma dose inicial de 5 mg deve ser administrada a pacientes que estão sendo tratados concomitantemente com cimetidina (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Drogas altamente ligadas à proteína plasmática

O zaleplon não está altamente ligado às proteínas plasmáticas (fração ligada a 60% ± 15%); portanto, não se espera que a disposição do zaleplon seja sensível a alterações na ligação às proteínas. Além disso, a administração de Zan a um paciente que toma outro medicamento altamente ligado às proteínas não deve causar aumento transitório nas concentrações livres do outro medicamento.

Drogas com um índice terapêutico estreito

Digoxina: Zan (10 mg) não afetou o perfil farmacocinético ou farmacodinâmico da digoxina (0,375 mg q24h por 8 dias).

Varfarina: Várias doses orais de Zan (20 mg q24h por 13 dias) não afetaram a farmacocinética dos enantiômeros de varfarina (R +) - ou (S-) - ou a farmacodinâmica (tempo de protrombina) após uma dose oral única de 25 mg de varfarina.

Drogas que alteram a excreção renal

Ibuprofeno: Sabe-se que o ibuprofeno afeta a função renal e, consequentemente, altera a excreção renal de outros medicamentos. Não houve interação farmacocinética aparente entre o zaleplon e o ibuprofeno após a administração de dose única (10 mg e 600 mg, respectivamente) de cada medicamento. Isso era esperado porque o zaleplon é metabolizado principalmente e a excreção renal de zaleplon inalterado representa menos de 1% da dose administrada.

AVISO

Como os distúrbios do sono podem ser a manifestação de um distúrbio físico e / ou psiquiátrico, o tratamento sintomático da insônia deve ser iniciado somente após uma avaliação cuidadosa do paciente. A falha da insônia em remeter após 7 a 10 dias de tratamento pode indicar a presença de uma doença psiquiátrica e / ou médica primária que deve ser avaliada.

O agravamento da insônia ou o surgimento de novas anormalidades de pensamento ou comportamento podem ser a conseqüência de um distúrbio psiquiátrico ou físico não reconhecido. Tais descobertas surgiram durante o curso do tratamento com medicamentos sedativos / hipnóticos, incluindo Zan. Como alguns dos efeitos adversos importantes de Zan parecem estar relacionados à dose, é importante usar a dose eficaz mais baixa possível, especialmente em idosos (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Foi relatado que várias mudanças anormais de pensamento e comportamento ocorrem em associação com o uso de sedativos / hipnóticos. Algumas dessas alterações podem ser caracterizadas por diminuição da inibição (por exemplo,.agressividade e extroversão que parecem fora do caráter), semelhantes aos efeitos produzidos pelo álcool e outros depressores do SNC. Outras mudanças comportamentais relatadas incluem comportamento bizarro, agitação, alucinações e despersonalização.

Pensamento anormal e mudanças comportamentais

Comportamentos complexos, como "condução do sono" (ou seja,., dirigindo sem estar totalmente acordado após a ingestão de um sedativo-hipnótico, com amnésia para o evento) foram relatados. Esses eventos podem ocorrer em pessoas sedativas-hipnóticas-ingênuas, bem como em pessoas sedativas-hipnóticas-experientes. Embora comportamentos como a condução do sono possam ocorrer apenas com Zan em doses terapêuticas, o uso de álcool e outros depressores do SNC com Zan parece aumentar o risco de tais comportamentos, assim como o uso de Zan em doses que excedem a dose máxima recomendada. Devido ao risco para o paciente e a comunidade, a descontinuação de Zan deve ser fortemente considerada para pacientes que relatam um episódio de "condução do sono". Outros comportamentos complexos (por exemplo,., preparando e comendo alimentos, fazendo telefonemas ou fazendo sexo) foram relatados em pacientes que não estão totalmente acordados após tomar um sedativo-hipnótico. Como na condução do sono, os pacientes geralmente não se lembram desses eventos. Amnésia e outros sintomas neuropsiquiátricos podem ocorrer imprevisivelmente. Em pacientes principalmente deprimidos, foi relatado agravamento da depressão, incluindo pensamentos e ações suicidas (incluindo suicídios concluídos), em associação com o uso de sedativos / hipnóticos.

Raramente é possível determinar com certeza se uma instância específica dos comportamentos anormais listados acima é induzida por drogas, de origem espontânea ou resultado de um distúrbio psiquiátrico ou físico subjacente. No entanto, o surgimento de qualquer novo sinal ou sintoma comportamental de preocupação requer uma avaliação cuidadosa e imediata.

Após rápida diminuição da dose ou descontinuação abrupta do uso de sedativos / hipnóticos, houve relatos de sinais e sintomas semelhantes aos associados à retirada de outros medicamentos depressivos do SNC (ver Abuso e dependência de drogas).

Zan, como outros hipnóticos, tem efeitos depressivos no SNC. Devido ao rápido início da ação, Zan só deve ser ingerido imediatamente antes de ir para a cama ou depois que o paciente for para a cama e tiver dificuldade em adormecer. Os pacientes que recebem Zan devem ser advertidos contra o envolvimento em ocupações perigosas que requerem alerta mental completo ou coordenação motora (por exemplo,., operando máquinas ou dirigindo um veículo a motor) após a ingestão do medicamento, incluindo possível comprometimento do desempenho de tais atividades que podem ocorrer no dia seguinte à ingestão de Zan. Zan, assim como outros hipnóticos, pode produzir efeitos aditivos depressivos no SNC quando co-administrado com outros medicamentos psicotrópicos, anticonvulsivantes, anti-histamínicos, analgésicos narcóticos, anestésicos, etanol e outros medicamentos que produzem depressão no SNC. Zan não deve ser tomado com álcool. O ajuste da dose pode ser necessário quando Zan é administrado com outros agentes depressores do SNC devido aos efeitos potencialmente aditivos.

Reações anafiláticas e anafilactóides graves

Raro foram relatados casos de angioedema envolvendo a língua, glote ou laringe em pacientes após tomar a primeira ou subsequente dose de hipnóticos sedativos, incluindo Zan. Alguns pacientes tiveram sintomas adicionais, como dispnéia, fechamento da garganta ou náusea e vômito, que sugerem anafilaxia. Alguns pacientes necessitaram de terapia médica no departamento de emergência. Se o angioedema envolver a língua, glote ou laringe, pode ocorrer obstrução das vias aéreas e ser fatal. Pacientes que desenvolvem angioedema após o tratamento com Zan não devem ser recalculados com o medicamento.

PRECAUÇÕES

Geral

Momento da administração de medicamentos

Zan deve ser tomado imediatamente antes de dormir ou depois que o paciente for para a cama e tiver dificuldade em adormecer. Como em todos os sedativos / hipnóticos, tomar Zan enquanto ainda está em alta pode resultar em comprometimento da memória a curto prazo, alucinações, coordenação prejudicada, tontura e tontura.

Use em idosos e / ou pacientes debilitados

O desempenho motor e / ou cognitivo prejudicado após exposição repetida ou sensibilidade incomum a medicamentos sedativos / hipnóticos é uma preocupação no tratamento de pacientes idosos e / ou debilitados. Recomenda-se uma dose de 5 mg para pacientes idosos para diminuir a possibilidade de efeitos colaterais (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Pacientes idosos e / ou debilitados devem ser monitorados de perto.

Use em pacientes com doença concomitante

A experiência clínica com Zan em pacientes com doença sistêmica concomitante é limitada. Zan deve ser usado com cautela em pacientes com doenças ou condições que possam afetar o metabolismo ou as respostas hemodinâmicas.

Embora estudos preliminares não tenham revelado efeitos depressivos respiratórios em doses hipnóticas de Zan em indivíduos normais, deve-se ter cautela se Zan (zaleplon) for prescrito para pacientes com função respiratória comprometida, porque sedativo / hipnótico tem capacidade para deprimir o impulso respiratório. Ensaios controlados de administração aguda de Zan 10 mg em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica leve a moderada ou apneia obstrutiva moderada do sono não mostraram evidências de alterações nos gases sanguíneos ou no índice de apneia / hipopnéia, respectivamente. No entanto, pacientes com respiração comprometida devido a doença preexistente devem ser monitorados cuidadosamente.

A dose de Zan deve ser reduzida para 5 mg em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Zan não foi estudado adequadamente em pacientes com insuficiência renal grave.

Use em pacientes com depressão

Como com outros sedativos / hipnóticos