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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 28.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Formas e forças de dosagem
Xyrem é uma solução oral clara a ligeiramente opalescente, numa concentração de 0,5 g por mL (0,5 g / mL de oxibato de sódio equivalente a 0,413 g / mL de oxibato).
Armazenamento e manuseio
Xyrem é uma solução oral clara a ligeiramente opalescente. Cada receita inclui um frasco de Xyrem, um adaptador de pressão na garrafa, um dispositivo de medição oral (seringa de plástico) e um Guia de Medicamentos. A farmácia fornece dois frascos vazios com tampas resistentes a crianças a cada remessa Xyrem.
Cada frasco âmbar contém solução oral de Xyrem a uma concentração de 0,5 g por mL (0,5 g / mL de oxibato de sódio equivalente a 0,413 g / mL de oxibato) e possui uma tampa resistente a crianças.
Uma garrafa de 180 mL : NDC 68727-100-01
Armazenamento
Mantenha fora do alcance das crianças.
Xyrem deve ser armazenado a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F) (consulte a temperatura da sala controlada pela USP).
Dispense em recipientes apertados.
As soluções preparadas após a diluição devem ser consumidas dentro de 24 horas.
Manuseio e descarte
Xyrem é um medicamento do Anexo III sob a Lei de Substâncias Controladas. Xyrem deve ser tratado de acordo com os regulamentos estaduais e federais. É seguro descartar Xyrem no esgoto sanitário.
Distribuído por: Jazz Pharmaceuticals, Inc. Palo Alto, CA 94304. Revisado: novembro de 2017
Limitações de uso
Xyrem só pode ser dispensado a pacientes inscritos no Programa Xyrem REMS.
Cataplexia na narcolepsia
A solução oral de Xyrem (oxibato de sódio) é indicada para o tratamento da cataplexia na narcolepsia.
Sonolência diurna excessiva em narcolepsia
A solução oral de Xyrem (oxibato de sódio) é indicada para o tratamento da sonolência diurna excessiva (EDS) na narcolepsia.
Os profissionais de saúde que prescrevem o Xyrem devem se inscrever no Programa Xyrem REMS e devem cumprir os requisitos para garantir o uso seguro do Xyrem.
Informações de dosagem
A dose inicial recomendada é de 4,5 gramas (g) por noite administrada por via oral em duas doses iguais e divididas: 2,25 g na hora de dormir e 2,25 g tomadas 2,5 a 4 horas depois (consulte a Tabela 1). Aumente a dose em 1,5 g por noite em intervalos semanais (0,75 g adicionais na hora de dormir e 0,75 g tomados 2,5 a 4 horas depois) para o intervalo de doses efetivo de 6 a 9 g por noite por via oral. Doses superiores a 9 g por noite não foram estudadas e normalmente não devem ser administradas.
Tabela 1: Regime de dose de Xyrem (g = gramas)
Se a dose total noturna de um paciente for: | Tome na hora de dormir : | Tome 2,5 a 4 horas depois : |
4,5 g por noite | 2,25 g | 2,25 g |
6 g por noite | 3 g | 3 g |
7,5 g por noite | 3,75 g | 3,75 g |
9 g por noite | 4,5 g | 4,5 g |
Instruções importantes para administração
Tome a primeira dose de Xyrem pelo menos 2 horas após a ingestão, porque os alimentos reduzem significativamente a biodisponibilidade do oxibato de sódio.
Prepare as duas doses de Xyrem antes de dormir. Antes da ingestão, cada dose de Xyrem deve ser diluída com aproximadamente 1⁄4 xícara (aproximadamente 60 mL) de água nos frascos vazios fornecidos. Os pacientes devem tomar as duas doses de Xyrem enquanto estão na cama e deitar-se imediatamente após a administração, pois Xyrem pode fazer com que adormecam abruptamente sem primeiro se sentir sonolento. Os pacientes costumam adormecer dentro de 5 minutos após tomar Xyrem e geralmente adormecem em 15 minutos, embora o tempo que leva para qualquer paciente adormecer possa variar de noite para noite. Os pacientes devem permanecer no leito após a ingestão da primeira e segunda doses e não devem tomar a segunda dose até 2,5 a 4 horas após a primeira dose. Os pacientes podem precisar definir um alarme para despertar para a segunda dose. Raramente, os pacientes podem levar até 2 horas para adormecer.
Modificação da dose em pacientes com comprometimento hepático
A dose inicial recomendada em pacientes com insuficiência hepática é de 2,25 g por noite administrada por via oral em duas doses iguais e divididas: aproximadamente 1,13 g na hora de dormir e aproximadamente 1,13 g tomadas 2,5 a 4 horas depois.
Ajuste da dose com a administração concomitante de sódio Divalproex
Interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas foram observadas quando Xyrem é co-administrado com divalproex sódico. Para pacientes já estabilizados em Xyrem, recomenda-se que a adição de divalproex sódico seja acompanhada de uma redução inicial na dose noturna de Xyrem em pelo menos 20%. Para pacientes que já tomam divalproex sódico, recomenda-se que os prescritores usem uma dose inicial mais baixa de Xyrem ao introduzir o Xyrem. Os prescritores devem monitorar a resposta do paciente e ajustar a dose de acordo.
- Xyrem está contra-indicado em pacientes em tratamento com agentes hipnóticos sedativos.
- Os pacientes não devem beber álcool ao usar Xyrem.
- Xyrem está contra-indicado em pacientes com deficiência succínica de semialdeído desidrogenase. Este é um distúrbio raro do erro inato do metabolismo caracterizado variavelmente por retardo mental, hipotonia e ataxia.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Depressão do sistema nervoso central
Xyrem é um depressor do sistema nervoso central (SNC). Álcool e hipnóticos sedativos são contra-indicado em pacientes que estão usando Xyrem. O uso simultâneo de Xyrem com outros CNS depressores, incluindo, entre outros, analgésicos opióides, benzodiazepínicos, sedativos antidepressivos ou antipsicóticos, sedando medicamentos antiepiléticos, anestésicos gerais, músculos relaxantes e / ou depressores ilícitos do SNC podem aumentar o risco de depressão respiratória hipotensão, sedação profunda, síncope e morte. Se o uso desses depressores do SNC estiver dentro é necessária uma combinação com Xyrem, redução da dose ou descontinuação de um ou mais SNC depressores (incluindo Xyrem) devem ser considerados. Além disso, se o uso a curto prazo de um opioide (por exemplo. pós ou perioperatório) é necessária, a interrupção do tratamento com Xyrem deve ser considerada.
Os prestadores de serviços de saúde devem alertar os pacientes sobre a operação de máquinas perigosas, incluindo automóveis ou aviões, até que estejam razoavelmente certos de que o Xyrem não os afeta adversamente (por exemplo,., prejudicar julgamento, pensamento ou habilidades motoras). Os pacientes não devem se envolver em ocupações ou atividades perigosas que exijam alerta mental completo ou coordenação motora, como operar máquinas ou veículos a motor ou pilotar um avião, por pelo menos 6 horas após tomar a segunda dose noturna de Xyrem. Os pacientes devem ser consultados sobre eventos relacionados à depressão do SNC após o início da terapia com Xyrem e periodicamente a partir de então.
Abuso e mau uso
Xyrem é uma substância controlada pelo Anexo III. O ingrediente ativo do Xyrem, sódio oxibato ou gama-hidroxibutirato (GHB), é uma substância controlada pelo Anexo I. Abuso de ilícitos O GHB, sozinho ou em combinação com outros depressores do SNC, está associado ao CNS reações adversas, incluindo convulsões, depressão respiratória, diminuem no nível de consciência, coma e morte. O rápido início da sedação, juntamente com as características amnésticas de Xyrem, principalmente quando combinado com álcool, provou ser perigoso para o usuário voluntário e involuntário (por exemplo,.vítima de assalto). Porque o uso ilícito e o abuso de GHB têm foram relatados, os médicos devem avaliar cuidadosamente os pacientes quanto a um histórico de abuso de drogas e siga esses pacientes de perto, observando-os quanto a sinais de uso indevido ou abuso de GHB (por exemplo,. aumentar em tamanho ou frequência de dosagem, comportamento de busca de drogas, cataplexia fingida).
Programa Xyrem REMS
Devido aos riscos de depressão e abuso / uso indevido do sistema nervoso central, o Xyrem está disponível apenas através de um programa de distribuição restrito chamado Xyrem REMS Program.
Os componentes necessários do programa Xyrem REMS incluem:
- Os prestadores de serviços de saúde que prescrevem Xyrem são especialmente certificados
- Xyrem será dispensado apenas pela farmácia central especialmente certificada
- Xyrem será dispensado e enviado apenas para pacientes inscritos no XYREM Programa REMS com documentação de uso seguro
Mais informações estão disponíveis em www.XYREMREMS.com ou 1-866-XYREM88® (1-866-9973688).
Depressão respiratória e respiração com distúrbios do sono
Xyrem pode prejudicar o desejo respiratório, especialmente em pacientes com insuficiência respiratória função. Em overdoses, foi relatada depressão respiratória com risco de vida.
Em um estudo que avaliou os efeitos respiratórios-depressivos do Xyrem em doses de até 9 g por noite em 21 pacientes com narcolepsia, não foram demonstradas alterações relacionadas à dose na saturação de oxigênio no grupo como um todo. Um dos quatro pacientes com apneia do sono preexistente, moderada a grave, teve um agravamento significativo do índice de apneia / hipnéia durante o tratamento.
Em um estudo que avaliou os efeitos de Xyrem 9 g por noite em 50 pacientes com apneia obstrutiva do sono, Xyrem não aumentou a gravidade da respiração com distúrbios do sono e não afetou adversamente a duração e a gravidade médias da dessaturação de oxigênio em geral. No entanto, houve um aumento significativo no número de apneias centrais em pacientes em uso de Xyrem, e a dessaturação clinicamente significativa de oxigênio (≤ 55%) foi medida em três pacientes (6%) após a administração de Xyrem, com um paciente se retirando do estudo e dois continuando após breves instâncias únicas de dessaturação. Os prescritores devem estar cientes de que foram observados apnéias centrais aumentadas e eventos de dessaturação clinicamente relevantes com a administração de Xyrem.
Em ensaios clínicos em 128 pacientes com narcolepsia, dois indivíduos apresentaram depressão profunda do SNC, que se resolveu após intervenção respiratória de suporte. Dois outros pacientes interromperam o oxibato de sódio devido a dificuldade respiratória grave e aumento da apneia obstrutiva do sono. Em dois ensaios controlados que avaliaram medidas polissonográficas (PSG) em pacientes com narcolepsia, 40 dos 477 pacientes foram incluídos com um índice basal de apneia / hipopnéia de 16 a 67 eventos por hora, indicativo de respiração leve a grave com distúrbios do sono. Nenhum dos 40 pacientes teve um agravamento clinicamente significativo da função respiratória, medido pelo índice de apneia / hipopnéia e oximetria de pulso em doses de 4,5 a 9 g por noite.
Os prescritores devem estar cientes de que os distúrbios respiratórios relacionados ao sono tendem a ser mais prevalentes em pacientes obesos e em mulheres na pós-menopausa que não fazem terapia de reposição hormonal, bem como entre pacientes com narcolepsia.
Depressão e suicídio
Em ensaios clínicos em pacientes com narcolepsia (n = 781), houve dois suicídios e duas tentativas de suicídio em pacientes tratados com Xyrem, incluindo três pacientes com histórico anterior de transtorno psiquiátrico depressivo. Dos dois suicídios, um paciente usou Xyrem em conjunto com outros medicamentos. Xyrem não estava envolvido no segundo suicídio. Reações adversas da depressão foram relatadas por 7% dos 781 pacientes tratados com Xyrem, com quatro pacientes (<1%) interrompendo por causa da depressão. Na maioria dos casos, nenhuma alteração no tratamento com Xyrem foi necessária.
Em um estudo controlado, com pacientes randomizados para doses fixas de 3 g, 6 g ou 9 g por noite Xyrem ou placebo, houve um único evento de depressão na dose de 3 g por noite. Em outro estudo controlado, com pacientes titulados a partir de uma dose inicial inicial de 4,5 g por noite, as incidências de depressão foram de 1 (1,7%), 1 (1,5%), 2 (3,2%) e 2 (3,6%) para o placebo, 4,5 g, 6 g e 9 g por noite, respectivamente.
O surgimento de depressão em pacientes tratados com Xyrem requer avaliação cuidadosa e imediata. Pacientes com histórico anterior de doença depressiva e / ou tentativa de suicídio devem ser monitorados cuidadosamente quanto ao surgimento de sintomas depressivos enquanto estiver tomando Xyrem.
Outras reações adversas comportamentais ou psiquiátricas
Durante os ensaios clínicos em narcolepsia, 3% dos 781 pacientes tratados com Xyrem apresentaram confusão, com a incidência geralmente aumentando com a dose.
Menos de 1% dos pacientes interromperam o medicamento devido a confusão. Foi relatada confusão em todas as doses recomendadas de 6 a 9 g por noite. Em um estudo controlado em que os pacientes foram randomizados para doses diárias totais fixas de 3 g, 6 g ou 9 g por noite ou placebo, foi demonstrada uma relação dose-resposta para confusão, com 17% dos pacientes a 9 g por noite experimentando confusão. Em todos os casos nesse estudo controlado, a confusão foi resolvida logo após o término do tratamento. No ensaio 3, onde o oxibato de sódio foi titulado de 4,5 g por inicial dose noturna, houve um único evento de confusão em um paciente na dose de 9 g por noite. Na maioria dos casos, em todos os ensaios clínicos em narcolepsia, a confusão foi resolvida logo após o término da administração ou com o tratamento continuado. No entanto, os pacientes tratados com Xyrem que ficam confusos devem ser avaliados completamente e a intervenção apropriada deve ser considerada individualmente.
Ocorreu ansiedade em 5,8% dos 874 pacientes que receberam Xyrem em ensaios clínicos em outra população. O surgimento ou aumento da ansiedade em pacientes que tomam Xyrem deve ser cuidadosamente monitorado.
Outras reações neuropsiquiátricas relatadas nos ensaios clínicos de Xyrem e no cenário pós-comercialização incluíram alucinações, paranóia, psicose, agressão e agitação. O surgimento de distúrbios do pensamento e / ou anormalidades de comportamento requer uma avaliação cuidadosa e imediata.
Parasomnias
Sonambulismo, definido como comportamento confuso que ocorre à noite e às vezes associado a perambulações, foi relatado em 6% dos 781 pacientes com narcolepsia tratados com Xyrem em estudos controlados e de longo prazo, com <1% dos pacientes interrompendo devido a sonambulismo. As taxas de sonambulismo foram semelhantes para pacientes que receberam placebo e pacientes que tomaram Xyrem em ensaios controlados. Não está claro se alguns ou todos os episódios relatados de sonambulismo correspondem ao verdadeiro sonambulismo, que é uma parassonia que ocorre durante o sono não-REM ou a qualquer outro distúrbio médico específico. Cinco casos de lesão significativa ou lesão potencial foram associados ao sonambulismo durante um ensaio clínico de Xyrem em pacientes com narcolepsia.
Parasomnias, incluindo sonambulismo, foram relatadas na experiência pós-comercialização com Xyrem. Portanto, episódios de sonambulismo devem ser totalmente avaliados e as intervenções apropriadas consideradas.
Use em pacientes sensíveis à alta ingestão de sódio
Xyrem tem um alto teor de sal. Em pacientes sensíveis à ingestão de sal (por exemplo,., aqueles com insuficiência cardíaca, hipertensão ou insuficiência renal) consideram a quantidade diária de ingestão de sódio em cada dose de Xyrem. A Tabela 2 fornece o teor aproximado de sódio por dose de Xyrem.
Quadro 2
Conteúdo aproximado de sódio por total noturno
Dose de Xyrem (g = gramas)
Dose de Xyrem | Conteúdo de sódio / Exposição total noturna |
3 g por noite | 550 mg |
4,5 g por noite | 820 mg |
6 g por noite | 1100 mg |
7,5 g por noite | 1400 mg |
9 g por noite | 1640 mg |
Informações de aconselhamento ao paciente
Consulte a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).
Programa Xyrem REMS
Informe os pacientes que o Xyrem está disponível apenas através de um programa de distribuição restrito chamado Xyrem REMS Program.
O conteúdo do Xyrem Medication Guide e os materiais educacionais são revisados com todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Xyrem.
Os pacientes devem ler e entender os materiais do Programa Xyrem REMS antes de iniciar o tratamento. Informe o paciente que ele deve ser visto pelo médico com frequência para revisar a titulação da dose, a resposta dos sintomas e as reações adversas; recomenda-se um acompanhamento a cada três meses.
Discuta o uso seguro e adequado de Xyrem e informações sobre doses com os pacientes antes do início do tratamento. Instrua os pacientes a armazenar frascos Xyrem e doses de Xyrem em um local seguro, fora do alcance de crianças e animais de estimação.
Álcool ou hipnóticos sedativos
Aconselhe os pacientes a não beber álcool ou tomar outros hipnóticos sedativos se estiverem tomando Xyrem.
Sedação
Informe os pacientes que, depois de tomar Xyrem, é provável que adormecam rapidamente (geralmente dentro de 5 e geralmente dentro de 15 minutos), mas o tempo que leva para adormecer pode variar de noite para noite. O início repentino do sono, inclusive em pé ou enquanto se levanta da cama, levou a quedas complicadas por lesões, em alguns casos exigindo hospitalização. Instrua os pacientes a permanecer na cama após a ingestão da primeira e segunda doses. Instrua os pacientes a não tomar sua segunda dose até 2,5 a 4 horas após a primeira dose.
Efeitos alimentares no Xyrem
Informe os pacientes a tomar a primeira dose pelo menos 2 horas após a ingestão.
Depressão respiratória
Informe os pacientes que Xyrem pode estar associado à depressão respiratória.
Máquinas perigosas para operação
Informe os pacientes que, até que estejam razoavelmente certos de que o Xyrem não os afeta adversamente (por exemplo,., prejudicam o julgamento, o pensamento ou as habilidades motoras) não devem operar máquinas perigosas, incluindo automóveis ou aviões.
Suicidalidade
Instrua pacientes ou famílias a entrar em contato com um profissional de saúde imediatamente se o paciente desenvolver um humor deprimido, um interesse ou prazer acentuadamente diminuído nas atividades usuais, mudança significativa no peso e / ou apetite, agitação ou retardo psicomotor, aumento da fadiga, sentimentos de culpa ou inutilidade, lento pensamento ou concentração prejudicada ou ideação suicida.
Sonambulismo
Instrua os pacientes e suas famílias que Xyrem foi associado ao sonambulismo e entre em contato com o médico se isso ocorrer.
Ingestão de sódio
Instrua pacientes sensíveis à ingestão de sal (por exemplo,., aqueles com insuficiência cardíaca, hipertensão ou insuficiência renal) que Xyrem contém uma quantidade significativa de sódio e devem limitar sua ingestão de sódio.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Carcinogênese
A administração de oxibato de sódio em ratos em doses orais de até 1.000 mg / kg / dia por 83 (homens) ou 104 (mulheres) semanas não resultou em aumento de tumores. A exposição plasmática (AUC) na dose mais alta testada foi 2 vezes a dos seres humanos na dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de 9 g por noite.
Os resultados de estudos de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos e ratos com gama-butirolactona, um composto que é metabolizado em oxibato de sódio in vivo, não mostrou evidência clara de atividade carcinogênica. As AUC plasmáticas do oxibato de sódio obtidas nas doses mais altas testadas nesses estudos foram menores que as dos seres humanos no MRHD
Mutagênese
O oxibato de sódio foi negativo no in vitro ensaio de mutação genética bacteriana, an in vitro ensaio de aberração cromossômica em células de mamíferos e em um in vivo ensaio de micronúcleos de ratos.
Compromisso de fertilidade
A administração oral de oxibato de sódio (150, 350 ou 1.000 mg / kg / dia) a ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento e continuando nas fêmeas através da gestação precoce não resultou em efeitos adversos na fertilidade. A dose mais alta testada é aproximadamente igual ao MRHD em um mg / m2 base.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Não há dados adequados sobre o risco de desenvolvimento associado ao uso de oxibato de sódio em mulheres grávidas. Administração oral de oxibato de sódio a ratos prenhes (150, 350, ou 1.000 mg / kg / dia) ou coelhos (300, 600, ou 1.200 mg / kg / dia) durante toda a organogênese não produziu evidência clara de toxicidade no desenvolvimento; Contudo, a administração oral em ratos durante a gravidez e lactação resultou em aumento do natimorto e diminuição da viabilidade e crescimento pós-natal da prole, em uma dose clinicamente relevante.
Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente. O risco de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido.
Considerações clínicas
Trabalho ou Entrega
Xyrem não foi estudado em trabalho de parto ou parto. Na anestesia obstétrica usando uma formulação injetável de oxibato de sódio, os recém-nascidos apresentavam medidas cardiovasculares e respiratórias estáveis, mas estavam com muito sono, causando uma ligeira diminuição nos escores de Apgar. Houve uma queda na taxa de contrações uterinas 20 minutos após a injeção. A transferência placentária é rápida e o hidroxibutirato gama (GHB) foi detectado em recém-nascidos no parto após administração intravenosa de GHB às mães. Efeitos subsequentes do oxibato de sódio no crescimento, desenvolvimento e maturação posteriores em humanos são desconhecidos.
Dados
Dados de animais
A administração oral de oxibato de sódio em ratos prenhes (150, 350 ou 1.000 mg / kg / dia) ou coelhos (300, 600 ou 1.200 mg / kg / dia) durante a organogênese não produziu evidência clara de toxicidade no desenvolvimento. As doses mais altas testadas em ratos e coelhos foram aproximadamente 1 e 3 vezes, respectivamente, a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de 9 g por noite em uma área de superfície corporal (mg / m2) base.
A administração oral de oxibato de sódio (150, 350 ou 1.000 mg / kg / dia) a ratos durante a gravidez e lactação resultou em aumento de natimortos e diminuição da viabilidade pós-natal da prole e ganho de peso corporal na dose mais alta testada. A dose sem efeito para toxicidade pré e pós-natal no desenvolvimento em ratos é menor que a MRHD em mg / m2 base.
Aleitamento
Resumo do risco
O GHB é excretado no leite humano após administração oral de oxibato de sódio. Não há informações suficientes sobre o risco para um bebê amamentado e informações insuficientes sobre a produção de leite em nutrizes. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Xyrem e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado de Xyrem ou da condição materna subjacente.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos de Xyrem em pacientes com narcolepsia não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Em ensaios controlados em outra população, 39 (5%) dos 874 pacientes tinham 65 anos ou mais. As descontinuações do tratamento devido a reações adversas aumentaram em idosos em comparação com adultos mais jovens (20,5% v. 18,9%). A frequência de dores de cabeça aumentou acentuadamente em idosos (38,5% v. 18,9%). As reações adversas mais comuns foram semelhantes nas duas categorias de idade. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.
Compromisso hepático
A dose inicial de Xyrem deve ser reduzida pela metade em pacientes com insuficiência hepática.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
As seguintes reações adversas aparecem em outras seções da rotulagem :
- Depressão do SNC
- Abuso e uso indevido
- Depressão respiratória e respiração desordenada pelo sono
- Depressão e suicídio
- Outras reações adversas comportamentais ou psiquiátricas
- Parasomnias
- Uso em pacientes sensíveis à alta ingestão de sódio
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Xyrem foi estudado em três ensaios clínicos controlados por placebo (triais N1, N3 e N4, descritos nas seções 14.1 e 14.2) em 611 pacientes com narcolepsia (398 indivíduos tratados com Xyrem e 213 com placebo). Um total de 781 pacientes com narcolepsia foram tratados com Xyrem em ensaios clínicos controlados e não controlados.
A Seção 6.1 e a Tabela 3 apresentam reações adversas de três ensaios controlados e combinados (N1, N3, N4) em pacientes com narcolepsia.
Reações adversas que levam à descontinuação do tratamento :
Dos 398 pacientes tratados com Xyrem com narcolepsia, 10,3% dos pacientes foram descontinuados devido a reações adversas em comparação com 2,8% dos pacientes que receberam placebo. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação foi náusea (2,8%). A maioria das reações adversas que levaram à descontinuação começou durante as primeiras semanas de tratamento.
Reações adversas comumente observadas em ensaios clínicos controlados :
As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5% e duas vezes a taxa observada com o placebo) em pacientes tratados com Xyrem foram náusea, tontura, vômito, sonolência, enurese e tremor.
Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais :
A Tabela 3 lista as reações adversas que ocorreram com uma frequência de 2% ou mais em qualquer grupo de tratamento para três ensaios controlados e foram mais frequentes em qualquer grupo de tratamento com Xyrem do que com o placebo. As reações adversas são resumidas pela dose no início. Quase todos os pacientes nesses estudos iniciaram o tratamento a 4,5 g por noite. Nos pacientes que permaneceram em tratamento, as reações adversas tenderam a ocorrer precocemente e a diminuir ao longo do tempo.
Quadro 3 :
Reações adversas que ocorrem em ≥2% dos pacientes e mais frequentemente com Xyrem que com Placebo
em três ensaios controlados (N1, N3, N4) por sistema corporal e dose no início
Classe de órgãos do sistema / termo preferido MedDRA | Placebo (n = 213)% |
Xyrem 4.5g (n = 185)% |
Xyrem 6g (n = 258)% |
Xyrem 9g (n = 178)% |
QUALQUER REAÇÃO ADVERSA | 62 | 45 | 55 | 70 |
TRANSTORNOS GASTROINTESTINAIS | ||||
Náusea | 3 | 8 | 13 | 20 |
Vômitos | 1 | 2 | 4 | 11 |
Diarréia | 2 | 4 | 3 | 4 |
Dor abdominal superior | 2 | 3 | 1 | 2 |
Boca seca | 2 | 1 | 2 | 1 |
TRANSTORNOS GERAIS E CONDIÇÕES ADMINISTRATIVAS DO SITE | ||||
Dor | 1 | 1 | <1 | 3 |
Sentindo-se bêbado | 1 | 0 | <1 | 3 |
Edema periférico | 1 | 3 | 0 | 0 |
TISSORES DE TECIDO MUSCULOSKELETAL E CONECTIVO | ||||
Dor na extremidade | 1 | 3 | 1 | 1 |
Cataplexia | 1 | 1 | 1 | 2 |
Espasmos musculares | 2 | 2 | <1 | 2 |
TRANSTORNOS DO SISTEMA NERVOSO | ||||
Tontura | 4 | 9 | 11 | 15 |
Sonolência | 4 | 1 | 3 | 8 |
Tremor | 0 | 0 | 2 | 5 |
Parestesia | 1 | 2 | 1 | 3 |
Perturbação na atenção | 0 | 1 | 0 | 4 |
Paralisia do sono | 1 | 0 | 1 | 3 |
TRANSTORNOS PSICÁTRICOS | ||||
Desorientação | 1 | 1 | 2 | 3 |
Ansiedade | 1 | 1 | 1 | 2 |
Irritabilidade | 1 | 0 | <1 | 3 |
Durma andando | 0 | 0 | 0 | 3 |
TRANSTORNOS RENAIS E URINÁRIOS | ||||
Enurese | 1 | 3 | 3 | 7 |
TITULARES DE PELE E SUBCUTANEOUS | ||||
Hiperidrose | 0 | 1 | 1 | 3 |
Informações sobre resposta a doses
Em ensaios clínicos em narcolepsia, foi observada uma relação dose-resposta para náusea, vômito, parestesia, desorientação, irritabilidade, distúrbio na atenção, sensação de embriaguez, sonambulismo e enurese. A incidência de todas essas reações foi notavelmente maior em 9 g por noite.
Em ensaios controlados em narcolepsia, as interrupções do tratamento devido a reações adversas foram maiores em doses mais altas de Xyrem.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Xyrem. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos :
artralgia, diminuição do apetite, queda, retenção de líquidos, ressaca, dor de cabeça, hipersensibilidade hipertensão, comprometimento da memória, noctúria, ataque de pânico, visão turva e peso diminuiu
INTERAÇÕES DE DROGAS
Álcool, hipnóticos sedativos e depressores do SNC
Xyrem não deve ser utilizado em combinação com álcool ou hipnóticos sedativos. O uso de outros depressores do SNC pode potencializar os efeitos depressivos do CNS do Xyrem.
Divalproex Sodium
O uso concomitante de Xyrem com divalproex sódico resultou em um aumento médio de 25% na exposição sistêmica ao Xyrem (faixa de razão da AUC de 0,8 a 1,7) e em uma maior comprometimento em alguns testes de atenção e memória de trabalho. Recomenda-se uma redução inicial da dose de Xyrem de pelo menos 20% se o divalproex sódico for prescrito para pacientes que já tomam Xyrem. Os prescritores são aconselhados a monitorar de perto a resposta do paciente e ajustar a dose de acordo se o uso concomitante de Xyrem e divalproex sódico for justificado.
Abuso e dependência de drogas
Substância controlada
Xyrem é uma substância controlada pelo Anexo III sob a Lei Federal de Substâncias Controladas. O uso não médico de Xyrem pode levar a multas avaliadas sob os controles mais altos do Anexo I.
Abuso
Xyrem (oxibato de sódio), o sal de sódio do GHB, produz efeitos do sistema nervoso central dependentes da dose, incluindo efeitos de reforço subjetivo hipnótico e positivo. O início do efeito é rápido, aumentando seu potencial de abuso ou uso indevido.
O rápido início da sedação, juntamente com as características amnésticas do Xyrem, principalmente quando combinadas com álcool, provou ser perigoso para o usuário voluntário e involuntário (por exemplo,.vítima de assalto).
O GHB ilícito é abusado em contextos sociais principalmente por jovens adultos. Algumas das doses estimadas para abuso estão em uma faixa de dosagem semelhante à usada no tratamento de pacientes com cataplexia. O GHB tem alguns pontos em comum com o etanol em um intervalo de doses limitado, e algumas tolerâncias cruzadas com o etanol também foram relatadas. Casos de dependência severa e desejo por GHB foram relatados quando o medicamento é tomado o tempo todo. Os padrões de abuso indicativos de dependência incluem: 1) o uso de doses cada vez maiores, 2) aumento da frequência de uso e 3) uso continuado, apesar das conseqüências adversas.
Como o uso e abuso ilícitos de GHB foram relatados, os médicos devem avaliar cuidadosamente os pacientes quanto a um histórico de abuso de drogas e acompanhar esses pacientes de perto, observando-os quanto a sinais de uso indevido ou abuso de GHB (por exemplo,. aumento no tamanho ou na frequência da administração, comportamento de busca de drogas, cataplexia fingida). Descarte o Xyrem de acordo com os regulamentos estaduais e federais. É seguro descartar Xyrem no esgoto sanitário.
Dependência
Houve relatos de casos de retirada, variando de leve a grave, após a descontinuação do uso ilícito de GHB em doses repetidas frequentes (18 g a 250 g por dia) acima do intervalo de doses terapêuticas. Os sinais e sintomas de abstinência de GHB após descontinuação abrupta incluíram insônia, inquietação, ansiedade, psicose, letargia, náusea, tremor, sudorese, cãibras musculares, taquicardia, dor de cabeça, tontura, fadiga e sonolência, confusão e, principalmente, no caso de abstinência severa. , alucinações visuais, agitação e delírio. Esses sintomas geralmente diminuíram em 3 a 14 dias. Em casos de retirada grave, pode ser necessária hospitalização. Os efeitos de descontinuação do Xyrem não foram avaliados sistematicamente em ensaios clínicos controlados. Na experiência de ensaio clínico com Xyrem em pacientes com narcolepsia / cataplexia em doses terapêuticas, dois pacientes relataram ansiedade e um relatou insônia após descontinuação abrupta no final do ensaio clínico; nos dois pacientes com ansiedade, a frequência de cataplexia aumentou acentuadamente ao mesmo tempo.
Tolerância
A tolerância a Xyrem não foi estudada sistematicamente em ensaios clínicos controlados. Houve alguns relatos de casos de sintomas de tolerância se desenvolvendo após uso ilícito em doses muito superiores ao regime posológico recomendado de Xyrem. Estudos clínicos de oxibato de sódio no tratamento da abstinência alcoólica sugerem uma potencial tolerância cruzada com o álcool. A segurança e eficácia de Xyrem no tratamento da retirada de álcool não foram estabelecidas.
Resumo do risco
Não há dados adequados sobre o risco de desenvolvimento associado ao uso de oxibato de sódio em mulheres grávidas. Administração oral de oxibato de sódio a ratos prenhes (150, 350, ou 1.000 mg / kg / dia) ou coelhos (300, 600, ou 1.200 mg / kg / dia) durante toda a organogênese não produziu evidência clara de toxicidade no desenvolvimento; Contudo, a administração oral em ratos durante a gravidez e lactação resultou em aumento do natimorto e diminuição da viabilidade e crescimento pós-natal da prole, em uma dose clinicamente relevante.
Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente. O risco de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido.
Considerações clínicas
Trabalho ou Entrega
Xyrem não foi estudado em trabalho de parto ou parto. Na anestesia obstétrica usando uma formulação injetável de oxibato de sódio, os recém-nascidos apresentavam medidas cardiovasculares e respiratórias estáveis, mas estavam com muito sono, causando uma ligeira diminuição nos escores de Apgar. Houve uma queda na taxa de contrações uterinas 20 minutos após a injeção. A transferência placentária é rápida e o hidroxibutirato gama (GHB) foi detectado em recém-nascidos no parto após administração intravenosa de GHB às mães. Efeitos subsequentes do oxibato de sódio no crescimento, desenvolvimento e maturação posteriores em humanos são desconhecidos.
Dados
Dados de animais
A administração oral de oxibato de sódio em ratos prenhes (150, 350 ou 1.000 mg / kg / dia) ou coelhos (300, 600 ou 1.200 mg / kg / dia) durante a organogênese não produziu evidência clara de toxicidade no desenvolvimento. As doses mais altas testadas em ratos e coelhos foram aproximadamente 1 e 3 vezes, respectivamente, a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de 9 g por noite em uma área de superfície corporal (mg / m2) base.
A administração oral de oxibato de sódio (150, 350 ou 1.000 mg / kg / dia) a ratos durante a gravidez e lactação resultou em aumento de natimortos e diminuição da viabilidade pós-natal da prole e ganho de peso corporal na dose mais alta testada. A dose sem efeito para toxicidade pré e pós-natal no desenvolvimento em ratos é menor que a MRHD em mg / m2 base.
As seguintes reações adversas aparecem em outras seções da rotulagem :
- Depressão do SNC
- Abuso e uso indevido
- Depressão respiratória e respiração desordenada pelo sono
- Depressão e suicídio
- Outras reações adversas comportamentais ou psiquiátricas
- Parasomnias
- Uso em pacientes sensíveis à alta ingestão de sódio
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Xyrem foi estudado em três ensaios clínicos controlados por placebo (triais N1, N3 e N4, descritos nas seções 14.1 e 14.2) em 611 pacientes com narcolepsia (398 indivíduos tratados com Xyrem e 213 com placebo). Um total de 781 pacientes com narcolepsia foram tratados com Xyrem em ensaios clínicos controlados e não controlados.
A Seção 6.1 e a Tabela 3 apresentam reações adversas de três ensaios controlados e combinados (N1, N3, N4) em pacientes com narcolepsia.
Reações adversas que levam à descontinuação do tratamento :
Dos 398 pacientes tratados com Xyrem com narcolepsia, 10,3% dos pacientes foram descontinuados devido a reações adversas em comparação com 2,8% dos pacientes que receberam placebo. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação foi náusea (2,8%). A maioria das reações adversas que levaram à descontinuação começou durante as primeiras semanas de tratamento.
Reações adversas comumente observadas em ensaios clínicos controlados :
As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5% e duas vezes a taxa observada com o placebo) em pacientes tratados com Xyrem foram náusea, tontura, vômito, sonolência, enurese e tremor.
Reações adversas que ocorrem com uma incidência de 2% ou mais :
A Tabela 3 lista as reações adversas que ocorreram com uma frequência de 2% ou mais em qualquer grupo de tratamento para três ensaios controlados e foram mais frequentes em qualquer grupo de tratamento com Xyrem do que com o placebo. As reações adversas são resumidas pela dose no início. Quase todos os pacientes nesses estudos iniciaram o tratamento a 4,5 g por noite. Nos pacientes que permaneceram em tratamento, as reações adversas tenderam a ocorrer precocemente e a diminuir ao longo do tempo.
Quadro 3 :
Reações adversas que ocorrem em ≥2% dos pacientes e mais frequentemente com Xyrem que com Placebo
em três ensaios controlados (N1, N3, N4) por sistema corporal e dose no início
Classe de órgãos do sistema / termo preferido MedDRA | Placebo (n = 213)% |
Xyrem 4.5g (n = 185)% |
Xyrem 6g (n = 258)% |
Xyrem 9g (n = 178)% |
QUALQUER REAÇÃO ADVERSA | 62 | 45 | 55 | 70 |
TRANSTORNOS GASTROINTESTINAIS | ||||
Náusea | 3 | 8 | 13 | 20 |
Vômitos | 1 | 2 | 4 | 11 |
Diarréia | 2 | 4 | 3 | 4 |
Dor abdominal superior | 2 | 3 | 1 | 2 |
Boca seca | 2 | 1 | 2 | 1 |
TRANSTORNOS GERAIS E CONDIÇÕES ADMINISTRATIVAS DO SITE | ||||
Dor | 1 | 1 | <1 | 3 |
Sentindo-se bêbado | 1 | 0 | <1 | 3 |
Edema periférico | 1 | 3 | 0 | 0 |
TISSORES DE TECIDO MUSCULOSKELETAL E CONECTIVO | ||||
Dor na extremidade | 1 | 3 | 1 | 1 |
Cataplexia | 1 | 1 | 1 | 2 |
Espasmos musculares | 2 | 2 | <1 | 2 |
TRANSTORNOS DO SISTEMA NERVOSO | ||||
Tontura | 4 | 9 | 11 | 15 |
Sonolência | 4 | 1 | 3 | 8 |
Tremor | 0 | 0 | 2 | 5 |
Parestesia | 1 | 2 | 1 | 3 |
Perturbação na atenção | 0 | 1 | 0 | 4 |
Paralisia do sono | 1 | 0 | 1 | 3 |
TRANSTORNOS PSICÁTRICOS | ||||
Desorientação | 1 | 1 | 2 | 3 |
Ansiedade | 1 | 1 | 1 | 2 |
Irritabilidade | 1 | 0 | <1 | 3 |
Durma andando | 0 | 0 | 0 | 3 |
TRANSTORNOS RENAIS E URINÁRIOS | ||||
Enurese | 1 | 3 | 3 | 7 |
TITULARES DE PELE E SUBCUTANEOUS | ||||
Hiperidrose | 0 | 1 | 1 | 3 |
Informações sobre resposta a doses
Em ensaios clínicos em narcolepsia, foi observada uma relação dose-resposta para náusea, vômito, parestesia, desorientação, irritabilidade, distúrbio na atenção, sensação de embriaguez, sonambulismo e enurese. A incidência de todas essas reações foi notavelmente maior em 9 g por noite.
Em ensaios controlados em narcolepsia, as interrupções do tratamento devido a reações adversas foram maiores em doses mais altas de Xyrem.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Xyrem. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos :
artralgia, diminuição do apetite, queda, retenção de líquidos, ressaca, dor de cabeça, hipersensibilidade hipertensão, comprometimento da memória, noctúria, ataque de pânico, visão turva e peso diminuiu
Experiência humana
As informações sobre overdose com Xyrem são derivadas em grande parte de relatórios na literatura médica que descrevem sintomas e sinais em indivíduos que ingeriram GHB ilegalmente. Nessas circunstâncias, a co-ingestão de outras drogas e álcool era comum e pode ter influenciado a apresentação e a gravidade das manifestações clínicas de overdose.
Em ensaios clínicos, foram relatados dois casos de sobredosagem com Xyrem. No primeiro caso, uma dose estimada de 150 g, mais de 15 vezes a dose máxima recomendada, fez com que o paciente não respondesse com breves períodos de apneia e fosse incontinente de urina e fezes. Esse indivíduo se recuperou sem sequelas. No segundo caso, a morte foi relatada após uma overdose múltipla de drogas composta por Xyrem e várias outras drogas.
Sinais e sintomas
Informações sobre sinais e sintomas associados à superdosagem com Xyrem derivam de relatos de seu uso ilícito. A apresentação do paciente após overdose é influenciada pela dose ingerida, o tempo desde a ingestão, a co-ingestão de outras drogas e álcool e o estado alimentado ou em jejum. Os pacientes exibiram graus variados de consciência deprimida que podem flutuar rapidamente entre um estado combativo confuso e agitado com ataxia e coma. Emese (mesmo quando obtida), diaforese, dor de cabeça e habilidades psicomotoras prejudicadas foram observadas. Nenhuma alteração pupilar típica foi descrita para auxiliar no diagnóstico; a reatividade pupilar à luz é mantida. Visão turva foi relatada. Uma profundidade crescente de coma foi observada em doses mais altas. Foram relatadas convulsões mioclônicas e tônico-clônicas. A respiração pode não ser afetada ou comprometida em taxa e profundidade. A respiração de Cheyne-Stokes e a apneia foram observadas. Bradicardia e hipotermia podem acompanhar a inconsciência, bem como a hipotonia muscular, mas os reflexos tendínicos permanecem intactos.
Tratamento recomendado de overdose
Cuidados sintomáticos e de suporte gerais devem ser instituídos imediatamente, e a descontaminação gástrica pode ser considerada se houver suspeita de co-ingestão. Como a emese pode ocorrer na presença de obtundação, pode ser necessária uma postura apropriada (posição recumbente lateral esquerda) e a proteção das vias aéreas por intubação. Embora o reflexo de vômito possa estar ausente em pacientes profundamente em coma, mesmo pacientes inconscientes podem se tornar combativos à intubação, e a indução de sequência rápida (sem o uso de sedativo) deve ser considerada. Sinais vitais e consciência devem ser monitorados de perto. A bradicardia relatada com overdose de GHB tem respondido à administração intravenosa de atropina. Não se pode esperar reversão dos efeitos depressores centrais do Xyrem da administração de naloxona ou flumazenil. O uso de hemodiálise e outras formas de remoção extracorpórea de medicamentos não foram estudados em overdose de GHB. No entanto, devido ao rápido metabolismo do oxibato de sódio, essas medidas não são justificadas.
Centro de Controle de Venenos
Como no tratamento de todos os casos de superdosagem de medicamentos, deve-se considerar a possibilidade de ingestão múltipla de medicamentos. O profissional de saúde é incentivado a coletar amostras de urina e sangue para triagem toxicológica de rotina e a consultar um centro regional de controle de intoxicações (1-800-222-1222) para obter as recomendações atuais de tratamento.
A farmacocinética do GHB não é linear e é semelhante após a administração única ou repetida de Xyrem.
Absorção
Após administração oral de Xyrem, o GHB é absorvido rapidamente em toda a faixa de doses clínicas, com uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 88%. As concentrações plasmáticas máximas médias (Cmax) após a administração de cada uma das duas doses de 2,25 g administradas em condições de jejum com 4 horas de intervalo foram semelhantes. O tempo médio até o pico da concentração plasmática (Tmax) variou de 0,5 a 1,25 horas. Após administração oral de Xyrem, os níveis plasmáticos de GHB aumentaram mais que proporcionalmente à dose, com os níveis sanguíneos aumentando 3,7 vezes à medida que a dose diária total é dobrada de 4,5 g para 9 g. Doses únicas superiores a 4,5 g não foram estudadas. A administração de Xyrem imediatamente após uma refeição rica em gordura resultou em absorção tardia (a Tmax média aumentou de 0,75 horas para 2 horas) e uma redução na Cmax de GHB em média 59% e na exposição sistêmica (AUC) em 37%.
Distribuição
O GHB é um composto hidrofílico com um volume aparente de distribuição médio de 190 mL / kg a 384 mL / kg. Em concentrações de GHB variando de 3 mcg / mL a 300 mcg / mL, menos de 1% está ligado às proteínas plasmáticas.
Metabolismo
Estudos em animais indicam que o metabolismo é a principal via de eliminação do GHB, produzindo dióxido de carbono e água através do ciclo do ácido tricarboxílico (Krebs) e secundariamente por beta-oxidação. A via primária envolve um NADP citosólico+enzima ligada, GHB desidrogenase, que catalisa a conversão de GHB em semialdeído succínico, que é então biotransformado em ácido succínico pela enzima succínica semialdeído desidrogenase. O ácido succínico entra no ciclo de Krebs, onde é metabolizado em dióxido de carbono e água. Uma segunda enzima mitocondrial oxidoredutase, uma transidrogenase, também catalisa a conversão em semialdeído succínico na presença de α-cetoglutarato. Uma via alternativa de biotransformação envolve β-oxidação via 3,4-di-hidroxibutirato em dióxido de carbono e água. Nenhum metabolito ativo foi identificado.
Eliminação
A depuração do GHB é quase inteiramente por biotransformação ao dióxido de carbono, que é então eliminada pela expiração. Em média, menos de 5% do medicamento inalterado aparece na urina humana dentro de 6 a 8 horas após a administração. A excreção fecal é insignificante. O GHB tem uma meia-vida de eliminação de 0,5 a 1 hora.