Xadago (Oral)

Formas e forças farmacêuticas

• Comprimidos de 50 mg: laranja a cobre com um brilho metálico redondo, biconcaverna em forma com "50" em um lado
• Comprimidos de 100 mg: laranja a cobre com um brilho metálico redondo, biconcaverna em forma com “100” em um lado

50 mg (laranja a cobre com brilho metálico, Comprimido redondo revestido por película, em forma de biconcaverna com "50" em um lado; cerca de 7 mm de diâmetro).

Garrafas de 30 comprimidos ................................NDC 26505-110-30
Garrafas de 90 comprimidos ................................NDC 26505-110-90

100 mg (laranja para cobre colorido com brilho metálico, comprimido redondo revestido por película, em forma de biconcaverna com "100" em um lado; cerca de 9 mm de diâmetro).

Garrafas de 30 comprimidos ................................NDC 26505-111-30
Garrafas de 90 comprimidos ..................................NDC 27505-111-90

Armazenamento e manuseio

Compre a 25 ° C (77 ° F); Excursões permitidas entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F a 86 ° F).

Distribuído por: US WorldMeds, LLC 4441 Springdale Road Louisville, KY 40241. Revisado: junho de 2017

XADAGO é indicado como um tratamento adicional levodopa / carbidopa em pacientes com doença de Parkinson (DP) experimenta “de” seguir.

Restrições de uso

XADAGO não se mostrou eficaz como monoterapia para o tratamento da DP .

Informações de dosagem

A dose inicial recomendada de XADAGO é de 50 mg administrado por via oral uma vez ao dia (na mesma hora do dia), independentemente de Refeição. Após duas semanas, a dose pode ser aumentada para 100 mg uma vez ao dia com base para necessidades individuais e tolerância.

Doses diárias de XADAGO acima de 100 mg não foram mostradas oferecer benefícios adicionais e doses mais altas aumentam o risco de indesejados Reação. Foi demonstrado que XADAGO apenas em combinação com levodopa / carbidopa.

Se faltar uma dose, a próxima dose deve ser no mesma hora no dia seguinte.

XADAGO 100 mg deve ser rejuvenescido tomando a dose 50 mg por uma semana antes do desmame.

Dosagem Em pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh - B: 7-9), a dose máxima recomendada de XADAGO é de 50 mg por via oral uma vez ao dia. XADAGO está contra-indicado em pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh) C: 10-15). Quando um paciente que toma 50 mg de XADAGO progride de doença hepática moderada para grave depois interrompa o XADAGO .

XADAGO está contra-indicado em pacientes com :

• Uso simultâneo de outros medicamentos na monoamina oxidase classe de inibidores (MAOI) ou outros medicamentos que são inibidores potentes da monoamina - oxidase, incluindo linezolida. A combinação pode levar ao aumento do sangue Pressão, incluindo uma crise hipertensa.
• Uso simultâneo de opioides (por exemplo,., meperidina e seus Derivativos, metadona, propoxifeno ou tramadol); recaptação de serotonina-noradrenalina Inibidores (SNRIs), tricíclicos, tetracíclicos ou triazolopiridina Antidepressivos; Ciclobenzaprina; Metilfenidato, anfetamina e o seu Derivativos; ou St. Erva de John. O uso simultâneo pode levar a isso síndrome da serotonina com risco de vida.
• Uso simultâneo de dextrometorfano. A combinação de Foi relatado que inibidores da MAO e dextrometorfano causam episódios de Psicose ou comportamento anormal.
• uma história de hipersensibilidade à safinamida. Reação têm inchaço da língua e mucosa oral e dispnéia.
• Disfunção hepática grave (Child-Pugh C: 10-15).

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Hipertensão

XADAGO pode causar pressão alta ou piorar as existentes Hipertensão. Em ensaios clínicos, a incidência de pressão alta foi de 7% para XADAGO 50 mg, 5% para XADAGO 100 mg e 4% para placebo. Os pacientes monitoram novo início de hipertensão ou hipertensão que não seja adequadamente controlado de XADAGO. O ajuste do medicamento pode ser necessário se o sangue aumentar a pressão continua.

Monitor de hipertensão quando XADAGO é prescrito ao mesmo tempo que medicamentos simpatomiméticos, incluindo receita médica ou descongestionantes e resfriados nasais, orais e oftalmológicos sem receita médica.

XADAGO é um inibidor seletivo da MAO-B no recomendado Dosagens de 50 mg ou 100 mg por dia. A seletividade para inibir o MAO-B está diminuindo acima das doses diárias recomendadas. Portanto XADAGO não deve ser utilizado em doses diárias que excedam as recomendadas, porque os riscos de pressão alta, exacerbação da hipertensão existente ou crise hipertensa.

A restrição dietética da tiramina não é necessária durante tratamento com doses recomendadas de XADAGO. No entanto, use com certos alimentos contendo quantidades muito altas (D.H. mais de 150 mg) de tiramina pode causar o seguinte hipertensão grave resultante do aumento da sensibilidade à tiramina Pacientes que tomam doses recomendadas de XADAGO e pacientes devem ser aconselhados para evitar esses alimentos.

A isoniazida possui alguma atividade inibidora da monoamina oxidase. Monitor de hipertensão e resposta dietética à tiramina em pacientes tratados ao mesmo tempo que isoniazida e XADAGO .

Síndrome da serotonina

O desenvolvimento de um potencialmente com risco de vida foi relatada síndrome da serotonina em pacientes recebendo tratamento concomitante Inibidores da MAO (incluindo inibidores seletivos da MAO-B), serotonina-noradrenalina Inibidor de recuperação (SNRIs), antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos Antidepressivos, antidepressivos triazolopiridina, ciclobenzaprina, opióide Medicamentos (por exemplo,. derivados de meperidina e meperidina, propoxifeno, tramadol), e metilfenidato, anfetamina e seus derivados. Uso simultâneo de XADAGO com esses medicamentos é contra-indicado.

Em estudos clínicos, a síndrome da serotonina foi usada em um tratado pacientemente com XADAGO e um SSRI. Use a dose eficaz mais baixa de SSRI em doentes tratados com XADAGO concomitante

Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir estado mental Alterações (por exemplo,. emoção, alucinações, delírio e coma), autônomos Instabilidade (por exemplo,. taquicardia, pressão arterial instável, tontura, diaforese Lavagem, hipertermia), sintomas neuromusculares (por exemplo,. tremor, rigidez, Mioclonia, hiperreflexia, distúrbios de coordenação), convulsões e / ou doenças gastrointestinais Sintomas (por exemplo,. náusea, vômito, diarréia).

Adormecer nas atividades da vida cotidiana

Pacientes tratados com drogas dopaminérgicas relatou adormecer em atividades diárias, incluindo a operação de veículos a motor, que às vezes levava a acidentes. Os pacientes não conseguem perceber sinais de alerta, como sonolência excessiva, ou você pode relatar sentir o alarme imediatamente antes do evento.

Em estudos clínicos, ataques de sono / início repentino do sono foram relatados em pacientes tratados com xadago 100 mg / dia.

Se um paciente estiver com sono ou episódios durante o dia adormecer durante atividades que requerem atenção total (por exemplo,. dirigindo um Veículo a motor, conversas, comida), XADAGO normalmente deveria ser descontinuado. Se for tomada uma decisão para continuar esses pacientes em XADAGO, aconselhe você a dirigir e evitar outras atividades potencialmente perigosas.

Discinesia

XADAGO pode causar discinesia ou piorar as existentes Discinesia.

Em ensaios clínicos, a incidência de discinesias foi de 21% para XADAGO 50 mg, 18% para XADAGO 100 mg e 9% para placebo. Havia um maior incidência de discinesias que levam a uma queda nos estudos de Parkinson doentes com doença tratados com XADAGO 50 mg ou 100 mg (1%) em comparação com o placebo (0%).

Redução da dose diária de levodopa do paciente ou do paciente a dosagem de outro medicamento dopaminérgico pode aliviar discinesias.

Alucinações / comportamento psicótico

Pacientes com transtorno psicótico grave devem normalmente não são tratados com XADAGO devido ao risco de agravamento do Psicose com aumento do tom dopaminérgico central. Além disso, tratamentos para psicoses que antagonizam os efeitos de drogas dopaminérgicas exacerbar os sintomas da doença de Parkinson. Considere Redução da dose ou descontinuação do medicamento se um paciente se desenvolver Alucinações ou comportamentos psicóticos enquanto estiver a tomar XADAGO .

Controle de impulso / comportamento compulsivo

Os pacientes podem sentir um desejo intenso de brincar aumento do desejo sexual, intenso desejo de gastar dinheiro, comendo ataques e / ou outras unidades intensivas e a incapacidade de controlar essas unidades enquanto estiver a tomar uma ou mais dos medicamentos, incluindo XADAGO, que estão aumentando. tom dopaminérgico. Em alguns casos, foi relatado que essas unidades pararam se a dose foi reduzida ou o medicamento foi descontinuado. Porque pacientes não pode reconhecer esses comportamentos como anormais, é importante para os prescritores Pacientes ou seus cuidadores especificamente após o desenvolvimento de novos ou aumento de unidades de jogo, impulsos sexuais, despesas não controladas ou outras unidades durante o tratamento com XADAGO. Considere a redução da dose ou pare o Medicamentos quando um paciente desenvolve esse desejo enquanto toma XADAGO .

Hiperpirexia e confusão emergentes da retirada

Um complexo de sintomas que se assemelha à síndrome neuroléptica maligna (caracterizado pelo aumento da temperatura, rigidez muscular, alterado Consciência e instabilidade autônoma), sem outra etiologia óbvia em conexão com uma rápida redução da dose, retirada ou Alterações nos medicamentos que aumentam o tom dopaminérgico central.

Patologia da retina

Degeneração da retina e perda de células fotorreceptoras foram observado em ratos albinos e pigmentados administrados por via oral de safinamida estudos de toxicidade com duração de até 6 meses. Em ratos albinos administrados com safinamida cicatrizes orais e catarata foram observadas em todas as doses por dois anos controlado.

Monitore os pacientes regularmente quanto a alterações visuais Pacientes com histórico de degeneração retina / macular, uveíte, herdados Doenças da retina, história familiar de doença da retina hereditária, albinismo, retinite pigmentosa ou qualquer retinopatia ativa (por exemplo,. retinopatia diabética).

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA Rotulagem (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Hipertensão

Aconselhe os pacientes a esse tratamento com doses recomendadas de XADAGO pode usar aumentos de pressão arterial ou o uso de Hipertensão. Informe os pacientes que experimentam um aumento na pressão arterial durante leve o XADAGO para entrar em contato com seu médico.

Explique o risco de usar mais do que o recomendado diariamente Doses de XADAGO e oferecem uma breve descrição da tiramina associada reação hipertensa.

Os pacientes aconselham a evitar certos alimentos (por exemplo,. na velhice Queijo) contém uma quantidade muito grande de tiramina recomendada durante o uso Doses de XADAGO devido ao potencial de grandes aumentos na pressão arterial. Quando os pacientes comem alimentos muito ricos em tiramina e logo não se sentem bem depois portanto, você deve entrar em contato com seu médico.

Síndrome da serotonina

Diga aos pacientes para informar o seu médico se você estiver Tomar ou planejar tomar receita ou medicamentos com overdose especialmente antidepressivos e medicamentos frios vendidos sem receita, porque é um potencial de interação com o XADAGO. Porque os pacientes não devem usá-lo meperidina ou alguns outros analgésicos com XADAGO, você deve entrar em contato com o seu Prestadores de cuidados de saúde antes de tomar novos medicamentos, incluindo antidepressivos Analgésicos e descongestionantes com receita médica ou sem receita médica.

Adormecer na vida cotidiana e nas atividades de sonolência

Informe os pacientes sobre o potencial de efeitos sedativos associado ao XADAGO e outros medicamentos dopaminérgicos, incluindo sonolência e, sobretudo, sobre a possibilidade de adormecer durante o noivado Atividades da vida cotidiana. Porque a sonolência pode ser uma desvantagem comum Os pacientes não devem responder com consequências potencialmente graves Veículo a motor ou outras atividades potencialmente perigosas até você tenha experiência suficiente com XADAGO .

Os pacientes aconselham isso quando aumentam a sonolência ou são novos Episódios de adormecer durante as atividades diárias (por exemplo,. assistindo Televisão, passageiro em um carro, etc.) a qualquer momento durante o Tratamento, você não deve dirigir ou participar de pessoas potencialmente perigosas Atividades até você entrar em contato com seu médico. Os pacientes não devem dirigir, operar máquinas ou trabalhar em altura durante o tratamento, se você anteriormente experimentou sonolência e / ou adormeceu sem aviso prévio antes de usar o XADAGO .

Os pacientes aconselham sobre possíveis efeitos aditivos sobre o potencial de aumento da sonolência quando os pacientes tomam outros drogas sedativas, álcool ou outros depressores do sistema nervoso central (Por exemplo. benzodiazepínicos, antipsicóticos, antidepressivos) em combinação com XADAGO .

Discinesia

Aconselhe os pacientes que tomam XADAGO como um complemento à levodopa existe a possibilidade de discinesia ou aumento da discinesia.

Alucinações / comportamento psicótico

Diga aos pacientes que alucinações ou outras Manifestações de comportamento psicótico podem ocorrer ao tomar XADAGO. Aconselhar Pacientes que, se você tem um distúrbio psicótico grave, não têm XADAGO geralmente usado devido ao risco de agravamento da psicose. Paciente com um distúrbio psicótico grave também deve estar ciente de que muitos tratamentos para A psicose pode reduzir a eficácia do XADAGO

Controle de impulso / comportamento compulsivo

Aconselhe os pacientes que você pode sentir um desejo intenso jogar, aumentar os impulsos sexuais, outros impulsos intensivos e a incapacidade de fazê-lo controle essas unidades enquanto estiver a tomar XADAGO. Embora não esteja provado isso Os medicamentos causaram esses eventos, foi relatado que essas unidades pararam alguns casos em que a dose foi reduzida ou o medicamento foi descontinuado. Prescritor deve perguntar aos pacientes após desenvolver um desejo de jogo novo ou aumentado impulsos sexuais ou outras unidades durante o tratamento com XADAGO. Pacientes devem informe o seu médico se você tiver essas unidades enquanto estiver a tomar XADAGO .

Hiperpirexia e confusão emergentes da retirada

Instrua os pacientes a entrar em contato com seu médico se Você deseja definir o XADAGO e, em vez disso, procurar instruções para rejuvenescer o XADAGO de descontinuação abrupta de XADAGO .

Dose ausente

Instrua os pacientes a tomar XADAGO conforme prescrito. Se uma dose faltam, instrua o paciente a tomar a próxima dose no horário normal dia seguinte.

Medicação acompanhante

Aconselhe os pacientes a informar seus médicos quando estiver Tomar ou planejar medicamentos prescritos ou vendidos sem receita por causa de um potencial de interações.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

Em estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos, a safinamida foi administrado em doses orais de 0, 50, 100 e 200 mg / kg / dia e 0, 25, 50 e 100 mg / kg / dia por 2 anos. As doses mais altas testadas em ambos As espécies foram aproximadamente 10 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) 100 mg / dia em uma superfície corporal (mg / m²) - base. Nenhuma evidência de doença tumoral Potencial foi observado em ambas as espécies.

Mutagênese

A safinamida foi negativa para genotoxicidade em in vitro (Ames, linfoma de camundongo) e in vivo (Micronúcleo do mouse) - ensaios.

Compromisso da fertilidade

Em um estudo de fertilidade de ratos em que homens e mulheres estavam administrado por via oral de safinamida (0, 50, 100, 150 mg / kg / dia) antes e durante o Acasalamento e continuação durante a gravidez precoce em mulheres, efeitos adversos função reprodutiva foi observada em ambos os homens (anomalias espermáticas) e Mulheres (corporal lutea reduzido, aumento da perda pré-implantação). O a dose sem efeito para toxicidade reprodutiva (50 mg / kg / dia) é de aproximadamente 5 vezes o MRHD em mg / m & sup2; base.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados por XADAGO em mulheres grávidas. Toxicidade para o desenvolvimento em animais, incluindo efeitos teratogênicos foram observados quando a safinamida durante o Gravidez em doses clinicamente relevantes. Toxicidade para o desenvolvimento foi observada em doses de safinamida inferiores às utilizadas clinicamente quando a safinamida era administrado durante a gravidez em combinação com levodopa / carbidopa. XADAGO só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial risco potencial para o feto.

Em um estudo de desenvolvimento embrião-fetal em ratos, oralmente Administração de safinamida (0, 50, 100 ou 150 mg / kg / dia) por toda parte A organogênese levou a aumentos relacionados à dose nas anormalidades fetais (principalmente malformações urogenitais) em todas as doses. A dose mais baixa testada é aproximadamente 5 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 100 mg a m & sup2; de safinamida e levodopa (LD) / carbidopa (CD) em ratos (80/20 mg / kg / dia LD / CD em combinação com 0, 25, 50 ou 100 mg / kg / dia de safinamida ou 100 mg / kg / dia apenas a safinamida) aumentou a incidência de visceral e esquelético fetal Malformações e variações foram encontradas em todas as doses de safinamida em Combinação com CD / LD e apenas com safinamida. A dose mais baixa de safinamida testado (25 mg / kg / dia) é cerca de 2 vezes o MRHD em mg / m & sup2; base.

Nos estudos de desenvolvimento embrião-fetal em coelhos, não a toxicidade no desenvolvimento foi até a dose oral mais alta de safinamida testada (100 mg / kg / dia). No entanto, se safinamida (4, 12 ou 40 mg / kg / dia) durante toda a organogênese em um estudo combinado de safinamida com LD / CD (80/20 mg / kg / dia LD / CD) houve um aumento na incidência morte embrião-fetal e malformações cardíacas e esqueléticas em comparação com LD / CD sozinho. Não foi encontrada uma dose sem efeito para a safinamida; o efeito mais baixo A dose testada por safinamida (4 mg / kg / dia) é menor que a MRHD com base em mg / m².

Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, oral Administração de safinamida (0, 4, 12,5 ou 37,5 mg / kg / dia) por toda parte Gravidez e aleitamento levaram à descoloração da pele da prole suspeita de toxicidade hepatobiliar em doses médias e altas e diminuição do peso corporal e aumento da mortalidade pós-natal na prole no dose mais alta testada. A dose sem efeito (4 mg / kg / dia) é menor que o MRHD mg / m² de base.

Mães que amamentam

Descoloração da pele, provavelmente causada por Hiperbilirrubinemia devido à toxicidade hepatobiliar foi observada em ratos Filhotes expostos indiretamente à safinamida pelo leite durante a amamentação Período. Não se sabe se este medicamento está presente no leite materno. Lá muitos medicamentos são excretados no leite materno e devido ao potencial de medicamentos graves Efeitos colaterais em lactentes de safinamida devem ser decididos se o cuidado deve ser interrompido ou o medicamento deve ser interrompido, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do XADAGO em pediatria Os pacientes não foram identificados. Não foram realizados estudos de toxicidade juvenil realizado em animais.

Aplicação geriátrica

Dos 1516 indivíduos expostos ao XADAGO em ensaios clínicos 38% tinham 65 anos ou mais, enquanto 4% tinham 75 anos ou mais. Não há diferenças gerais em Segurança ou eficácia foram observadas entre esses pacientes e os mais jovens Pacientes e outras experiências clínicas relatadas não encontraram diferenças em respostas entre pacientes mais velhos e mais jovens, mas com maior sensibilidade não pode ser excluído de algumas pessoas idosas.

Compromisso hepático

As concentrações plasmáticas de XADAGO aumentam nos pacientes com disfunção hepática.

Em pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh - B: 7-9), a dose máxima recomendada de XADAGO é de 50 mg uma vez ao dia. XADAGO não foi utilizado em doentes com graves disfunção hepática (Child-Pugh C: 10-15) e é contra-indicada nelas Paciente. Quando pacientes de disfunção hepática moderada a grave progridem o tratamento com XADAGO deve ser interrompido.

Efeitos colaterais

Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos mais detalhes em outras seções do rótulo:

• Hipertensão
• Síndrome da serotonina
• Adormecer nas atividades da vida cotidiana
• Discinesia
• Alucinações / comportamento psicótico
• Controle de impulso / comportamento compulsivo
• Hiperpirexia e confusão emergentes da retirada
• Patologia da retina

Experiência em estudos clínicos

Os estudos clínicos estão entre os muito diferentes Condições; portanto, efeitos colaterais observados nos estudos clínicos de a O medicamento não pode corresponder diretamente à incidência em ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir a incidência observada na prática clínica.

Efeitos colaterais comuns em pessoas controladas por placebo Estudos sobre a doença de Parkinson

A tabela 1 mostra a frequência dos efeitos colaterais com um Incidência de pelo menos 2% em XADAGO 100 mg / dia e mais que placebo estudos controlados sobre a doença de Parkinson (Estudo 1 e Estudo 2). A maioria efeitos secundários frequentes associados ao tratamento com XADAGO, em que o A incidência de XADAGO 100 mg / dia foi pelo menos 2% maior que a incidência placebo foram discinesia, queda, náusea e insônia.

Efeitos colaterais que são a razão para parar Estudo

Em estudos combinados controlados por placebo (Estudo 1 e estudo 2) em pacientes com doença de Parkinson que têm uma dose estável de carbidopa / levodopa com ou sem outros medicamentos para DP houve um aumento na incidência de pacientes tratados com XADAGO que foram descontinuados pelo estudo por causa dos efeitos colaterais. A incidência de pacientes que interrompem Estudo 1 e Estudo 2 para cada fraude de efeito colateral 5% para XADAGO 50 mg / dia, 6% para XADAGO 100 mg / dia e 4% para placebo. O indesejável mais comumente relatado A reação que fez o estudo parar de tomar foi discinesia (1% dos pacientes tratados com XADAGO 50 mg / dia ou XADAGO 100 mg / dia vs. 0% para placebo).

Tabela 1: Porcentagem de pacientes com efeitos colaterais com uma incidência ≥ 2% no grupo XADAGO 100 mg / dia e maior que Placebo nos estudos 1 e 2.max

Nos estudos 1 e 2, a proporção de pacientes que experimentou uma mudança do normal para o limite superior do normal para o soro Fraude de alanina aminotransferase (ALT) 5% para XADAGO 50 mg, 7% para XADAGO 100 mg, e 3% para placebo. Nenhum paciente tratado com XADAGO experimentou um aumento ALT que era 3 vezes o limite superior do normal ou superior.

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados por XADAGO em mulheres grávidas. Toxicidade para o desenvolvimento em animais, incluindo efeitos teratogênicos foram observados quando a safinamida durante o Gravidez em doses clinicamente relevantes. Toxicidade para o desenvolvimento foi observada em doses de safinamida inferiores às utilizadas clinicamente quando a safinamida era administrado durante a gravidez em combinação com levodopa / carbidopa. XADAGO só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial risco potencial para o feto.

Em um estudo de desenvolvimento embrião-fetal em ratos, oralmente Administração de safinamida (0, 50, 100 ou 150 mg / kg / dia) por toda parte A organogênese levou a aumentos relacionados à dose nas anormalidades fetais (principalmente malformações urogenitais) em todas as doses. A dose mais baixa testada é aproximadamente 5 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 100 mg a m & sup2; de safinamida e levodopa (LD) / carbidopa (CD) em ratos (80/20 mg / kg / dia LD / CD em combinação com 0, 25, 50 ou 100 mg / kg / dia de safinamida ou 100 mg / kg / dia apenas a safinamida) aumentou a incidência de visceral e esquelético fetal Malformações e variações foram encontradas em todas as doses de safinamida em Combinação com CD / LD e apenas com safinamida. A dose mais baixa de safinamida testado (25 mg / kg / dia) é cerca de 2 vezes o MRHD em mg / m & sup2; base.

Nos estudos de desenvolvimento embrião-fetal em coelhos, não a toxicidade no desenvolvimento foi até a dose oral mais alta de safinamida testada (100 mg / kg / dia). No entanto, se safinamida (4, 12 ou 40 mg / kg / dia) durante toda a organogênese em um estudo combinado de safinamida com LD / CD (80/20 mg / kg / dia LD / CD) houve um aumento na incidência morte embrião-fetal e malformações cardíacas e esqueléticas em comparação com LD / CD sozinho. Não foi encontrada uma dose sem efeito para a safinamida; o efeito mais baixo A dose testada por safinamida (4 mg / kg / dia) é menor que a MRHD com base em mg / m².

Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, oral Administração de safinamida (0, 4, 12,5 ou 37,5 mg / kg / dia) por toda parte Gravidez e aleitamento levaram à descoloração da pele da prole suspeita de toxicidade hepatobiliar em doses médias e altas e diminuição do peso corporal e aumento da mortalidade pós-natal na prole no dose mais alta testada. A dose sem efeito (4 mg / kg / dia) é menor que o MRHD mg / m² de base.

Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos mais detalhes em outras seções do rótulo:

• Hipertensão
• Síndrome da serotonina
• Adormecer nas atividades da vida cotidiana
• Discinesia
• Alucinações / comportamento psicótico
• Controle de impulso / comportamento compulsivo
• Hiperpirexia e confusão emergentes da retirada
• Patologia da retina

Experiência em estudos clínicos

Os estudos clínicos estão entre os muito diferentes Condições; portanto, efeitos colaterais observados nos estudos clínicos de a O medicamento não pode corresponder diretamente à incidência em ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir a incidência observada na prática clínica.

Efeitos colaterais comuns em pessoas controladas por placebo Estudos sobre a doença de Parkinson

A tabela 1 mostra a frequência dos efeitos colaterais com um Incidência de pelo menos 2% em XADAGO 100 mg / dia e mais que placebo estudos controlados sobre a doença de Parkinson (Estudo 1 e Estudo 2). A maioria efeitos secundários frequentes associados ao tratamento com XADAGO, em que o A incidência de XADAGO 100 mg / dia foi pelo menos 2% maior que a incidência placebo foram discinesia, queda, náusea e insônia.

Efeitos colaterais que são a razão para parar Estudo

Em estudos combinados controlados por placebo (Estudo 1 e estudo 2) em pacientes com doença de Parkinson que têm uma dose estável de carbidopa / levodopa com ou sem outros medicamentos para DP houve um aumento na incidência de pacientes tratados com XADAGO que foram descontinuados pelo estudo por causa dos efeitos colaterais. A incidência de pacientes que interrompem Estudo 1 e Estudo 2 para cada fraude de efeito colateral 5% para XADAGO 50 mg / dia, 6% para XADAGO 100 mg / dia e 4% para placebo. O indesejável mais comumente relatado A reação que fez o estudo parar de tomar foi discinesia (1% dos pacientes tratados com XADAGO 50 mg / dia ou XADAGO 100 mg / dia vs. 0% para placebo).

Tabela 1: Porcentagem de pacientes com efeitos colaterais com uma incidência ≥ 2% no grupo XADAGO 100 mg / dia e maior que Placebo nos estudos 1 e 2.max

Nos estudos 1 e 2, a proporção de pacientes que experimentou uma mudança do normal para o limite superior do normal para o soro Fraude de alanina aminotransferase (ALT) 5% para XADAGO 50 mg, 7% para XADAGO 100 mg, e 3% para placebo. Nenhum paciente tratado com XADAGO experimentou um aumento ALT que era 3 vezes o limite superior do normal ou superior.

não há experiência humana com uma overdose de XADAGO .

nem um antídoto para XADAGO nem um antídoto específico são conhecidos Tratamento para sobredosagem com XADAGO. Se uma aparência importante de overdose, XADAGO o tratamento deve ser interrompido e o tratamento de suporte deve ser fornecido administrado como clinicamente indicado. Em caso de sobredosagem com XADAGO, dietética a restrição de tiramina deve ser observada por várias semanas.

o centro de controle de veneno deve ser chamado 1-800-222-1222 para as últimas diretrizes de tratamento.

XADAGO inibe a monoamina oxidase B (MAO-B), com mais como 1000 vezes a seletividade em relação à MAO-A. inibição completa em estudos clínicos (> 90%) de MAO-B foi medido em doses> 20 mg.

Teste do Desafio da Tiramina

XADAGO produziu um em um estudo oral de desafio de tiramina aumentar a sensibilidade à tiramina significativamente, mas relativamente pouco Pressão sanguínea. Os resultados sugerem que XADAGO está na dose de 50 mg ou 100 mg relativamente seletivo para inibir o MAO-B e pode ser usado sem dieta Restrição de tiramina. Seletividade relativa do XADAGO para inibir o MAO-B cai acima da dose diária mais alta recomendada (100 mg).

Eletrofisiologia cardíaca

O efeito do XADAGO no intervalo QTc ocorreu um placebo randomizado e dose múltipla em dupla ocultação controlada positivamente estudo QTc completo paralelo em 240 indivíduos saudáveis. Na dose de 350 mg (3,5 vezes a dosagem máxima recomendada), xadago não estendeu o intervalo QTc.

A farmacocinética da safinamida é linear em vários 50 mg a 300 mg (3 vezes a dose diária máxima recomendada). Vontade de estado estacionário alcançado dentro de 5 a 6 dias.

Absorção

Após uma dose oral única e múltipla em jejum Condições, o Tmax da safinamida varia de 2 a 3 horas. Absolutamente a biodisponibilidade da safinamida é de 95% após administração oral e primeira passagem o metabolismo é insignificante. Um ligeiro atraso no Tmax foi observado no estado alimentado em relação ao estado sóbrio, mas não houve efeito na AUC0 da safinamida - ∞ e Cmax.

Distribuição

O volume de distribuição (VSS) é de aproximadamente 165 L Indicação de uma extensa distribuição extravascular. Safinamida não é alta ligado à proteína (a fração não ligada é de 11 a 12%).

Metabolismo e excreção

Nos seres humanos, a safinamida é quase exclusivamente eliminada via metabolismo (~ 5% da droga é excretada inalterada, principalmente na urina) através de três principais vias metabólicas. Uma maneira inclui hidrólise oxidação do móide em meio, o que leva ao metabolito primário "safinamida" Ácido "(NW-1153). Outra maneira é a divisão oxidativa da ligação éter Formação de "safinamida obenzilada" (NW-1199). Finalmente, o "ácido N-desalquilado" (NW-1689) é formado por clivagem oxidativa da ligação amina de qualquer um safinamida ou metabolito primário do ácido safinamida (NW-1153). O O "ácido N-desalquilado" (NW-1689) é submetido a uma conjugação adicional com ácido glucurônico Ácido que fornece o acilglucuronido. NW-1689 é o principal metabólito circulante no plasma humano, acima da exposição do progenitor (161% do progenitor). NW-1689 AG e NW-1153 representam aproximadamente 18% e 11% da exposição aos medicamentos dos pais respectivamente. Nenhum dos metabolitos tem atividade farmacológica.

A safinamida é predominantemente metabolizada por não microssomal Enzimas (amidas citosólicas / MAOA); O CYP3A4 e outras isoenzimas do CYP desempenham apenas um papel papel menor em toda a biotransformação.

A depuração total da safinamida foi determinada 4,6 L / H. a meia-vida terminal é de 20 a 26 H. a rota de excreção primária é através do rim (76% da dose de safinamida na urina, principalmente em a forma de metabolitos inativos).