Composição qualitativa e quantitativa

Formas e forças de dosagem

As cápsulas de liberação retardada VIDEX EC (didanosina, USP) são cápsulas brancas e opacas conforme descrito abaixo :

Cápsula de 125 mg impressa com “BMS 125 mg 6671” em Tan
Cápsula de 200 mg impressa com “BMS 200 mg 6672” em verde
Cápsula de 250 mg impressa com “BMS 250 mg 6673” em azul
Cápsula de 400 mg impressa com “BMS 400 mg 6674” em vermelho

Armazenamento e manuseio

As cápsulas de liberação retardada VIDEX EC (didanosina, USP) são cápsulas brancas e opacas embalados em frascos com tampas resistentes a crianças, conforme descrito na Tabela 14).

Tabela 14: Cápsulas de liberação atrasada do VIDEX EC

Cápsula de 125 mg impressa com "BMS 125 mg 6671" em Tan
NDC No. 0087-6671-17	30 cápsulas / garrafa
Cápsula de 200 mg impressa com "BMS 200 mg 6672" em verde
NDC No. 0087-6672-17	30 cápsulas / garrafa
Cápsula de 250 mg impressa com "BMS 250 mg 6673" em azul
NDC No. 0087-6673-17	30 cápsulas / garrafa
Cápsula de 400 mg impressa com "BMS 400 mg 6674" em vermelho
NDC No. 0087-6674-17	30 cápsulas / garrafa

Armazenamento

As cápsulas devem ser armazenadas em recipientes bem fechados a 25 ° C (77 ° F). Excursões entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) são permitido (ver Temperatura controlada da sala da USP).

Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 EUA. Rev novembro de 2011

Indicações terapêuticas

VIDEX® EC (didanosina, USP), também conhecido como ddI, em combinação com outros agentes anti-retrovirais é indicado para o tratamento da imunodeficiência humana infecção por vírus (HIV) -1.

Dosagem (Posologia) e método de administração

VIDEX EC deve ser administrado com o estômago vazio. VIDEX EC Liberação atrasada As cápsulas devem ser engolidas intactas.

Dosagem recomendada (pacientes adultos e pediátricos)

A dose diária total recomendada é baseada no peso corporal e é administrada como uma cápsula administrada em um horário uma vez ao dia, conforme descrito na Tabela 1.

A dose diária total recomendada a ser administrada uma vez ao dia em pediatria pacientes com peso mínimo de 20 kg que podem engolir cápsulas são baseados no peso corporal (kg), consistente com as diretrizes recomendadas para dosagem de adultos (ver Mesa 1). Consulte as informações completas de prescrição do VIDEX (didanosina) Pó pediátrico para solução oral para dosagem e administração de didanosina a pacientes pediátricos com peso inferior a 20 kg ou que não conseguem engolir cápsulas.

Tabela 1: Dosagem recomendada (pacientes adultos e pediátricos)

Peso corporal	Dose
20 kg a menos de 25 kg	200 mg uma vez ao dia
25 kg a menos de 60 kg	250 mg uma vez ao dia
pelo menos 60 kg	400 mg uma vez ao dia

Compromisso renal

Recomendações posológicas para o pó pediátrico VIDEX EC e VIDEX para solução oral são diferentes para pacientes com insuficiência renal. Por favor, consulte o completo prescrever informações sobre a administração de pó pediátrico VIDEX (didanosina) para solução oral em pacientes com insuficiência renal.

Pacientes adultos

Em pacientes adultos com insuficiência renal, a dose de VIDEX EC deve ser ajustado para compensar a taxa mais lenta de eliminação. O recomendado doses e intervalos de dosagem de VIDEX EC em pacientes adultos com insuficiência renal são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Dosagem recomendada em pacientes com comprometimento renal pelo peso corporal^a

Liberação de creatinina (mL / min)	Dosagem (mg)
pelo menos 60 kg	menos de 60 kg
pelo menos 60	400 uma vez ao dia	250 uma vez ao dia
30-59	200 uma vez ao dia	125 uma vez ao dia
10-29	125 uma vez ao dia	125 uma vez ao dia
menos de 10	125 uma vez ao dia	^b
^aBaseado em estudos usando um buffer formulação de didanosina. ^b Não é adequado para uso em pacientes com menos de 60 kg com CLcr menos de 10 mL / min. Uma formulação alternativa de didanosina deve ser usado.

Pacientes pediátricos

A excreção urinária também é uma importante via de eliminação da didanosina em pediatria pacientes, portanto, a depuração da didanosina pode ser alterada em pediatria pacientes com insuficiência renal. Embora não haja dados suficientes para recomendar um ajuste de dose específico de VIDEX EC nesta população de pacientes, uma redução na dose deve ser considerado (ver Quadro 2).

Pacientes que necessitam de diálise peritoneal ambulatorial contínua (DACP) ou hemodiálise

Para pacientes que necessitam de CAPD ou hemodiálise, siga as recomendações de dosagem para pacientes com depuração da creatinina inferior a 10 mL / min, mostrado na Tabela 2). Não é necessário administrar uma dose suplementar de didanosina a seguir hemodiálise.

Ajuste da dose

Terapia concomitante com tenofovir Disoproxil Fumarate

Nos doentes que também estão a tomar tenofovir disoproxil fumarato, uma redução da dose de VIDEX EC a 250 mg (adultos com peso mínimo de 60 kg com depuração da creatinina de pelo menos 60 mL / min) ou 200 mg (adultos com peso inferior a 60 kg com creatinina depuração de pelo menos 60 mL / min) uma vez ao dia, tomada juntamente com tenofovir disoproxil fumarato e uma refeição leve (400 kcalories ou menos, 20% de gordura ou menos) ou no estado em jejum é recomendado. A dose apropriada de VIDEX EC co-administrada com tenofovir disoproxil fumarato em pacientes com depuração da creatinina menos de 60 mL / min não foi estabelecido.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática.

Contra-indicações

Essas recomendações são baseadas em estudos de interação medicamentosa ou observadas toxicidades clínicas.

Allopurinol

A administração concomitante de didanosina e alopurinol é contra-indicada porque sistêmica as exposições à didanosina são aumentadas, o que pode aumentar a didanosina associada toxicidade.

Ribavirina

A administração concomitante de didanosina e ribavirina é contra-indicada devido a exposições do metabolito ativo da didanosina (didesoxiadenosina 5'-trifosfato) são aumentado. Insuficiência hepática fatal, bem como neuropatia periférica, pancreatite e hiperlactatemia / acidose láctica sintomática foram relatadas em pacientes recebendo didanosina e ribavirina.

Advertências e precauções especiais de uso

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Pancreatite

Pancreatite fatal e não fatal ocorreu durante o tratamento com didanosina usado sozinho ou em regimes combinados, tanto em tratamento ingênuo quanto em tratamento pacientes, independentemente do grau de imunossupressão. VIDEX EC deve ser suspenso em pacientes com sinais ou sintomas de pancreatite e descontinuado em pacientes com pancreatite confirmada. Pacientes tratados com VIDEX EC em combinação com a estavudina pode estar em risco aumentado de pancreatite.

Quando o tratamento com medicamentos que sustentam a vida é conhecido por causar toxicidade pancreática é necessária a suspensão da terapia com VIDEX EC (didanosina). No pacientes com fatores de risco para pancreatite, VIDEX EC deve ser usado com extremo cuidado e somente se claramente indicado. Pacientes com infecção avançada pelo HIV-1 especialmente os idosos, têm um risco aumentado de pancreatite e devem estar seguiu de perto. Pacientes com insuficiência renal podem estar em maior risco pancreatite se tratada sem ajuste da dose. A frequência da pancreatite está relacionado à dose.

Acidose láctica / Hepatomegalia grave com esteatose

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo fatal casos, foram relatados com o uso de análogos de nucleosídeos isoladamente ou em combinação incluindo didanosina e outros anti-retrovirais. A maioria desses casos estiveram em mulheres. Obesidade e exposição prolongada a nucleosídeos podem ser fatores de risco. A acidose láctica fatal foi relatada em mulheres grávidas que receberam a combinação de didanosina e estavudina com outros agentes anti-retrovirais. A combinação de didanosina e estavudina deve ser usado com cautela durante a gravidez e é recomendado apenas se o benefício potencial exceder claramente o potencial risco. Cuidado especial deve ser exercido ao administrar VIDEX EC a qualquer paciente com fatores de risco conhecidos para doença hepática; no entanto, casos também foram relatados em pacientes sem fatores de risco conhecidos. O tratamento com VIDEX EC deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolve sinais ou sintomas clínicos com ou sem achados laboratoriais consistente com hiperlactatemia sintomática, acidose láctica ou pronunciada hepatotoxicidade (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações marcadas de transaminases).

Toxicidade hepática

A segurança e eficácia do VIDEX EC não foram estabelecidas no HIV infectado pacientes com doença hepática subjacente significativa. Durante a combinação anti-retroviral terapia, pacientes com disfunção hepática preexistente, incluindo atividade crônica hepatite, tem uma frequência aumentada de anormalidades na função hepática, incluindo eventos adversos hepáticos graves e potencialmente fatais e devem ser monitorados de acordo com a prática padrão. Se houver evidência de agravamento da doença hepática nesses pacientes, a interrupção ou descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Hepatotoxicidade e insuficiência hepática que resultaram em morte foram relatadas durante vigilância pós-comercialização em pacientes infectados pelo HIV tratados com hidroxiureia e outros agentes anti-retrovirais. Eventos hepáticos fatais foram relatados com mais frequência em pacientes tratados com a combinação de hidroxiureia, didanosina e estavudina. Essa combinação deve ser evitada.

Hipertensão Portal Não Cirrótica

Foram relatados casos pós-comercialização de hipertensão portal não cirrótica incluindo casos que levaram a transplante de fígado ou morte. Casos de didanosina associados hipertensão portal não cirrótica foi confirmada por biópsia hepática em pacientes sem evidência de hepatite viral. O início dos sinais e sintomas variou de meses a anos após o início da terapia com didanosina. Recursos comuns de apresentação incluiu enzimas hepáticas elevadas, varizes esofágicas, hematemese, ascite e esplenomegalia.

Os pacientes que recebem VIDEX EC devem ser monitorados quanto a sinais precoces de hipertensão portal (por exemplo, trombocitopenia e esplenomegalia) durante consultas médicas de rotina. Apropriado testes laboratoriais, incluindo enzimas hepáticas, bilirrubina sérica, albumina, completos hemograma e razão normalizada internacional (INR) e ultrassonografia devem ser considerado. VIDEX EC deve ser descontinuado em pacientes com evidência de hipertensão portal não cirrótica.

Neuropatia Periférica

Neuropatia periférica, manifestada por dormência, formigamento ou dor nas mãos ou pés, foi relatado em pacientes recebendo terapia com didanosina. Periférico neuropatia ocorreu com mais frequência em pacientes com doença avançada pelo HIV em pacientes com histórico de neuropatia ou em pacientes em tratamento terapia medicamentosa neurotóxica, incluindo estavudina. Descontinuação de

VIDEX EC deve ser considerado em pacientes que desenvolvem neuropatia periférica.

Alterações na retina e neurite óptica

Alterações na retina e neurite óptica foram relatadas em pacientes em uso de didanosina. Exames periódicos da retina devem ser considerados para pacientes que recebem VIDEX CE .

Síndrome de Reconstituição Imune

Síndrome de reconstituição imunológica foi relatada em pacientes tratados com combinação terapia anti-retroviral, incluindo VIDEX EC. Durante a fase inicial da combinação tratamento anti-retroviral, pacientes cujo sistema imunológico responde podem se desenvolver uma resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (tal como infecção por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci [PCP] ou tuberculose), o que pode exigir mais avaliação e tratamento.

Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e Guillain-Barré síndrome) também foram relatados como ocorrendo no cenário de reconstituição imunológica; no entanto, o tempo para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses depois início do tratamento.

Redistribuição de gordura

Redistribuição / acumulação de gordura corporal, incluindo obesidade central, dorsocervical aumento de gordura (corcunda de búfalo), desperdício periférico, desperdício facial, aumento dos seios e "aparência do carsóide" foram observados em pacientes recebendo terapia anti-retroviral. O mecanismo e as consequências a longo prazo desses eventos atualmente são desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Guia de Medicamentos.

Pancreatite

Os pacientes devem ser informados de que uma toxicidade grave da didanosina, usada isoladamente e em regimes combinados, é a pancreatite, que pode ser fatal.

Neuropatia Periférica

Os pacientes devem ser informados de que a neuropatia periférica, manifestada pela dormência, formigamento ou dor nas mãos ou pés podem se desenvolver durante o tratamento com VIDEX EC (didanosina). Os pacientes devem ser aconselhados que a neuropatia periférica ocorre com maior frequência em pacientes com doença avançada pelo HIV-1 ou com histórico de neuropatia periférica e que pode ser necessária a descontinuação do VIDEX EC se houver toxicidade.

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose

Os pacientes devem ser informados de que acidose láctica e hepatomegalia grave com foi relatada esteatose, incluindo casos fatais, com o uso de nucleosídeo análogos isoladamente ou em combinação, incluindo didanosina e outros anti-retrovirais.

Toxicidade hepática

Os pacientes devem ser informados de que hepatotoxicidade, incluindo adversos hepáticos fatais foram relatados eventos em pacientes com disfunção hepática preexistente. A segurança e eficácia do VIDEX EC não foi estabelecida em pacientes infectados pelo HIV com doença hepática subjacente significativa.

Hipertensão Portal Não Cirrótica

Os pacientes devem ser informados de que a hipertensão portal não cirrótica foi relatado em pacientes em uso de VIDEX EC, incluindo casos que levaram a transplante de fígado ou morte.

Alterações na retina e neurite óptica

Os pacientes devem ser informados de que foram alterações na retina e neurite óptica relatado em pacientes adultos e pediátricos.

Redistribuição de gordura

Os pacientes devem ser informados de que a redistribuição ou acúmulo de gordura corporal pode ocorrer em pacientes recebendo terapia anti-retroviral e que a causa e efeitos a longo prazo na saúde dessas condições não são conhecidos no momento.

Terapia concomitante

Os pacientes devem ser informados de que quando a didanosina é usada em combinação com outros agentes com toxicidades semelhantes, a incidência de eventos adversos pode ser superior a quando a didanosina é usada sozinha. Esses pacientes devem ser seguidos de perto.

Os pacientes devem ser advertidos sobre o uso de medicamentos ou outras substâncias incluindo álcool, que pode exacerbar as toxicidades da VIDEX EC.

Informações gerais

VIDEX EC não é uma cura para a infecção pelo HIV-1, e os pacientes podem continuar a experimentar doenças associadas à infecção pelo HIV-1, incluindo infecções oportunistas. Portanto, os pacientes devem permanecer sob os cuidados de um médico ao usar VIDEX CE .

Os pacientes devem ser aconselhados a evitar fazer coisas que possam espalhar a infecção pelo HIV-1 para outros.

Não compartilhe agulhas ou outros equipamentos de injeção.
Não compartilhe itens pessoais que possam ter sangue ou fluidos corporais neles como escovas de dentes e lâminas de barbear.
Não faça nenhum tipo de sexo sem proteção. Sempre pratique em segurança sexo usando um preservativo de látex ou poliuretano ou outro método de barreira para diminuir a chance de contato sexual com sêmen, secreções vaginais ou sangue.
Não amamente. Não se sabe se o VIDEX EC pode ser passado para o seu bebê no leite materno e se isso poderia prejudicar seu bebê. Além disso, mães com HIV-1 não deve amamentar porque o HIV-1 pode ser passado para o bebê leite materno.

Os pacientes devem ser instruídos a engolir a cápsula como um todo e não abra a cápsula.

Os pacientes devem ser instruídos a não perder uma dose, mas se o fizerem, os pacientes devem tome VIDEX EC o mais rápido possível. Os pacientes devem ser informados disso se for quase hora da próxima dose, eles devem pular a dose esquecida e continuar com a esquema posológico regular.

Os pacientes devem ser instruídos a entrar em contato com um centro de controle de intoxicações ou emergência quarto imediatamente em caso de overdose.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade ao longo da vida foram realizados em camundongos e ratos por 22 e 24 meses, respectivamente. No estudo do mouse, doses iniciais de 120, 800 e 1200 mg / kg / dia para cada sexo foram reduzidos após 8 meses para 120, 210 e 210 mg / kg / dia para mulheres e 120, 300 e 600 mg / kg / dia para homens. Os dois mais altos as doses excederam a dose máxima tolerada em mulheres e a alta dose excedida a dose máxima tolerada em homens. A dose baixa em mulheres representou 0,68 vezes a exposição máxima humana e a dose intermediária em homens representaram 1,7 vezes exposição máxima humana com base em comparações relativas da AUC. No estudo dos ratos, as doses iniciais foram de 100, 250 e 1000 mg / kg / dia, e a dose alta foi reduzida a 500 mg / kg / dia após 18 meses. A dose superior em ratos machos e fêmeas representada Exposição humana máxima de 3 vezes.

A didanosina não induziu aumento significativo nas lesões neoplásicas em camundongos ou ratos em doses máximas toleradas.

A didanosina foi positiva nos seguintes ensaios de toxicologia genética: 1) a Ensaio de mutagenicidade bacteriana WP2 uvrA da cepa do testador de Escherichia coli; 2) o Ensaio de mutação genética de células de mamíferos do linfoma de camundongo L5178Y / TK +/-; 3) o no vitro ensaio de aberrações cromossômicas em linfócitos periféricos humanos cultivados; 4) o in vitro ensaio de aberrações cromossômicas em pulmão de hamster chinês células; e 5) o BALB / c 3T3 in vitro ensaio de transformação. Nenhuma evidência de mutagenicidade foi observada em um ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames Salmonella ou em ensaios de micronúcleos in vivo de ratos e camundongos.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez B

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses até 12 e 14,2 vezes a exposição humana estimada (com base nos níveis plasmáticos), respectivamente e não revelaram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido para didanosina. Aproximadamente 12 vezes a exposição humana estimada, didanosina foi levemente tóxico para ratos fêmeas e seus filhotes durante a lactação média e tardia. Esses ratos mostraram redução na ingestão de alimentos e ganhos de peso corporal, mas o físico e o desenvolvimento funcional da prole não foi prejudicado e houve não há grandes mudanças na geração F2. Um estudo em ratos mostrou essa didanosina e / ou seus metabólitos são transferidos para o feto através da placenta. Animal os estudos de reprodução nem sempre são preditivos da resposta humana.

Não há estudos adequados e bem controlados de didanosina na gravidez mulheres. A didanosina deve ser usada durante a gravidez apenas se o benefício potencial justifica o risco potencial.

A acidose láctica fatal foi relatada em mulheres grávidas que receberam o combinação de didanosina e estavudina com outros agentes anti-retrovirais. Isto não está claro se a gravidez aumenta o risco de acidose láctica / esteatose hepática síndrome relatada em indivíduos não grávidas que recebem análogos de nucleosídeos .A combinação de didanosina e a estavudina deve ser usada com cautela durante a gravidez e é recomendada apenas se o benefício potencial exceder claramente o risco potencial. Cuidados de saúde os prestadores que cuidam de mulheres grávidas infectadas pelo HIV que recebem didanosina devem estar alerta para o diagnóstico precoce de acidose láctica / síndrome da esteatose hepática.

Registro de Gravidez Anti-retroviral

Monitorar os resultados materno-fetais de mulheres grávidas expostas à didanosina e outros agentes anti-retrovirais, um Registro de Gravidez Anti-retroviral foi estabelecido. Os médicos são incentivados a registrar pacientes ligando para 1-800-258-4263.

Mães de enfermagem

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam que o HIV seja infectado as mães não amamentam seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV . Um estudo em ratos mostrou que, após administração oral, didanosina e / ou seus metabólitos foram excretados no leite de ratos lactantes. Isto é não se sabe se a didanosina é excretada no leite humano. Por causa do potencial para transmissão do HIV e o potencial de reações adversas graves na enfermagem bebês, as mães devem ser instruídas a não amamentar se estiverem recebendo didanosina.

Uso pediátrico

Uso de didanosina em pacientes pediátricos a partir das 2 semanas de idade até a adolescência é apoiado por evidências de estudos adequados e bem controlados de didanosina em pacientes adultos e pediátricos. Adicional estudos farmacocinéticos em pacientes pediátricos apóiam o uso de VIDEX EC em pediatria pacientes que pesam pelo menos 20 kg.

Uso geriátrico

Em um programa de acesso expandido, usando uma formulação tamponada de didanosina para o tratamento da infecção avançada pelo HIV, pacientes com 65 anos ou mais tiveram maior frequência de pancreatite (10%) do que pacientes mais jovens (5%). Estudos clínicos de didanosina, incluindo os de VIDEX CE, não incluiu número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais de idade determine se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Didanosina é conhecido por ser substancialmente excretado pelo rim e pelo risco de reações tóxicas para este medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Porque pacientes idosos têm maior probabilidade de ter função renal diminuída, os cuidados devem ser tomado na seleção da dose. Além disso, a função renal deve ser monitorada e ajustes de dosagem devem ser feitos de acordo.

Compromisso renal

Pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina inferior a 60 mL / min) pode estar em maior risco de toxicidade da didanosina devido à diminuição da depuração do medicamento Recomenda-se uma redução da dose para estes. pacientes.

Interação com outros medicamentos e outras formas de interação

As tabelas 9 e 10 resumem os efeitos na AUC e na Cmax, com 90% de confiança intervalo (IC) quando disponível, após a administração concomitante de VIDEX EC com a variedade de drogas. Para recomendações clínicas baseadas em estudos de interação medicamentosa para medicamentos em negrito, veja DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO e INTERAÇÕES DE DROGAS.

Tabela 9: Resultados dos estudos de interação medicamentosa com o VIDEX EC : Efeitos do medicamento co-administrado nos valores plasmáticos da AUC e da Cmax da didanosina

Droga	Dosagem de didanosina	n	% Mudança dos parâmetros farmacocinéticos da didanosina^a
AUC da didanosina (IC 90%)	Cmax da didanosina (IC 90%)
tenofovir^b^,c, 300 mg uma vez ao dia com uma luz refeição^d	400 mg dose única jejuando 2 horas antes do tenofovir	26	↑ 48% (31, 67%)	↑ 48% (25, 76%)
tenofovir^b^,c, 300 mg uma vez ao dia com uma luz refeição^d	400 mg dose única com tenofovir e uma refeição leve	25	↑ 60% (44, 79%)	↑ 64% (41, 89%)
tenofovir^b^,c, 300 mg uma vez ao dia com uma luz refeição^d	Dose única de 200 mg com tenofovir e uma refeição leve	33	↑ 16% (6, 27%)^e	↓ 12% (-25, 3%)^e
	250 mg dose única com tenofovir e uma refeição leve	33	↔ (-13, 5%)^f	↓ 20% (-32, -7%)^f
	325 mg dose única com tenofovir e uma refeição leve	33	↑ 13% (3, 24%)^f	↓ 11% (- 24,4%)^f
metadona, crônico dose de manutenção	400 mg dose única	15, 16^g	↓ 17% (-29, -2%)	↓ 16% (-33, 4%)
↑ Indica aumento. ↓ Indica diminuição. ↔ Não indica alteração ou aumento ou diminuição médio inferior a 10%. ^aOs intervalos de confiança de 90% para a variação percentual no parâmetro farmacocinético são exibidos. ^b Todos os estudos realizados em voluntários saudáveis, pelo menos 60 kg com depuração da creatinina de pelo menos 60 mL / min. ^c Tenofovir disoproxil fumarato. ^d 373 kcalories, 8,2 gramas de gordura. ^e Comparado com VIDEX EC 250 mg administrado isoladamente em jejum condições. ^f Comparado com VIDEX EC 400 mg administrado isoladamente em jejum condições. ^g Comparações são feitas com controles históricos (n = 148, agrupados de 5 estudos) realizados em indivíduos saudáveis. O número de sujeitos avaliado para AUC e Cmax é 15 e 16, respectivamente.

Tabela 10: Resultados dos estudos de interação medicamentosa com o VIDEX CE: Efeitos da didanosina nos valores de AUC e Cmax plasmática do medicamento co-administrado

Droga	Dosagem de didanosina	n	% Mudança do medicamento farmacocinético co-administrado Parâmetros ^{a, b}
AUC do medicamento co-administrado (IC 90%)	Cmax do medicamento co-administrado (IC 90%)
ciprofloxacina, dose única de 750 mg	400 mg dose única	16	↔	↔
indinavir, dose única de 800 mg	400 mg dose única	23	↔	↔
cetoconazol, dose única de 200 mg	400 mg dose única	21	↔	↔
tenofovir,^c300 mg uma vez ao dia com um leve sinal de carne	400 mg em jejum de dose única 2 horas antes do tenofovir	25	↔	↔
tenofovir,^c300 mg uma vez ao dia com uma refeição leve^d	400 mg dose única com tenofovir e uma refeição leve	25	↔	↔
↔ Não indica mudança ou aumento médio ou diminuição inferior a 10%. ^a Os intervalos de confiança de 90% para a variação percentual no parâmetro farmacocinético são exibidos. ^b Todos os estudos realizados em voluntários saudáveis, pelo menos 60 kg com depuração da creatinina de pelo menos 60 mL / min. _c Tenofovir disoproxil fumarato. ^d 373 kcalories, 8,2 gramas de gordura.

Formulações tamponadas com didanosina: As tabelas 11 e 12 resumem os efeitos na AUC e na Cmax, com um IC de 90% ou 95%, quando disponível, após a administração concomitante de formulações tamponadas de didanosina com uma variedade de drogas. Os resultados pode-se esperar que esses estudos se apliquem ao VIDEX EC. Para a maioria dos listados medicamentos, não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas. Para recomendações clínicas baseadas em estudos de interação medicamentosa para medicamentos em negrito fonte, veja DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO (2.3 para terapia concomitante com Tenofovir Disoproxil Fumarate), CONTRA-INDICAÇÕES, e INTERAÇÕES DE DROGAS

Tabela 11: Resultados dos estudos de interação medicamentosa com tampão Formulações de Didanosina: Efeitos do medicamento co-administrado no plasma de didanosina Valores da AUC e da Cmax

Droga	Dosagem de didanosina	n	% Mudança dos parâmetros farmacocinéticos da didanosina^a
AUC da didanosina (IC 95%)	Cmax da didanosina (IC 95%)
alopurinol, com insuficiência renal, 300 mg / dia	Dose única de 200 mg	2	↑ 312%	↑ 232%
voluntário saudável, 300 mg / dia por 7 dias	400 mg dose única	14	↑ 113%	↑ 69%
ganciclovir, 1000 mg a cada 8 horas, 2 horas após a didanosina	200 mg a cada 12 horas	12	↑ 111%	NA
ciprofloxacina, 750 mg a cada 12 horas por 3 dias, 2 horas antes da didanosina	200 mg a cada 12 horas por 3 dias	8c	↓ 16%	↓ 28%
indinavir, dose única de 800 mg simultânea	Dose única de 200 mg	16	↔	↔
1 hora antes da didanosina	Dose única de 200 mg	16	↓ 17% (-27, -7%)^b	↓ 13% (-28, 5%)^b
cetoconazol, 200 mg / dia por 4 dias, 2 horas antes da didanosina	375 mg a cada 12 horas por 4 dias	12^c	↔	↓ 12%
loperamida, 4 mg a cada 6 horas por 1 dia	Dose única de 300 mg	12^c	↔	↓ 23%
metoclopramida, dose única de 10 mg	Dose única de 300 mg	12^c	↔	↑ 13%
ranitidina, dose única de 150 mg, 2 horas antes da didanosina	375 mg dose única	12^c	↑ 14%	↑ 13%
rifabutina, 300 mg ou 600 mg / dia por 12 dias	167 mg ou 250 mg a cada 12 horas por 12 dias	11	↑ 13% (-1, 27%)	↑ 17% (-4, 38%)
ritonavir, 600 mg a cada 12 horas por 4 dias	200 mg a cada 12 horas por 4 dias	12	↓ 13% (0, 23%)	↓ 16% (5, 26%)
estavudina, 40 mg a cada 12 horas por 4 dias	100 mg a cada 12 horas por 4 dias	10	↔	↔
sulfametoxazol, dose única de 1000 mg	Dose única de 200 mg	8^c	↔	↔
trimetoprim, dose única de 200 mg	Dose única de 200 mg	8^c	↔	↑ 17% (-23, 77%)
zidovudina, 200 mg a cada 8 horas por 3 dias	200 mg a cada 12 horas por 3 dias	6^c	↔	↔
↑ Indica aumento. ↓ Indica diminuição. ↔ Não indica alteração ou aumento ou diminuição médio inferior a 10%. ^a Os intervalos de confiança de 95% para a variação percentual no parâmetro farmacocinético são exibidos. ^b IC 90% . ^c Pacientes infectados pelo HIV. NA = Não disponível.

Tabela 12: Resultados dos estudos de interação medicamentosa com tampão Formulações de Didanosina: Efeitos da Didanosina no Plasma de Medicamentos Co-administrado Valores da AUC e da Cmax

Droga	Dosagem de didanosina	n	% Mudança do medicamento farmacocinético co-administrado Parâmetros
AUC do medicamento co-administrado (IC95%)	Cmax do medicamento co-administrado (IC95%)
dapsona, dose única de 100 mg	200 mg a cada 12 horas por 14 dias	6^b	↔	↔
ganciclovir, 1000 mg a cada 8 horas, 2 horas após a didanosina	200 mg a cada 12 horas	12^b	↓ 21%	NA
nelfinavir, 750 mg dose única, 1 hora após a didanosina	Dose única de 200 mg	10b	↑ 12%	↔
ranitidina, dose única de 150 mg, 2 horas antes da didanosina	375 mg dose única	12b	↓ 16%	↔
ritonavir, 600 mg a cada 12 horas por 4 dias	200 mg a cada 12 horas por 4 dias	12	↔	↔
estavudina, 40 mg a cada 12 horas por 4 dias	100 mg a cada 12 horas por 4 dias	10b	↔	↑ 17%
sulfametoxazol, dose única de 1000 mg	Dose única de 200 mg	8b	↓ 11% (-17, -4%)	↓ 12% (-28, 8%)
trimetoprim, dose única de 200 mg	Dose única de 200 mg	8b	↑ 10% (-9, 34%)	↓ 22% (-59, 49%)
zidovudina, 200 mg a cada 8 horas por 3 dias	200 mg a cada 12 horas por 3 dias	6b	↓ 10% (-27, 11%)	↓ 16,5% (-53, 47%)
↑ Indica aumento. ↓ Indica diminuição. ↔ Indica nenhuma alteração ou aumento ou diminuição médio de menos de 10%. ^a Os intervalos de confiança de 95% para a variação percentual no parâmetro farmacocinético são exibidos. ^b Pacientes infectados pelo HIV. NA = Não disponível.

Fertilidade, gravidez e lactação

Categoria de gravidez B

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses até 12 e 14,2 vezes a exposição humana estimada (com base nos níveis plasmáticos), respectivamente e não revelaram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido para didanosina. Aproximadamente 12 vezes a exposição humana estimada, didanosina foi levemente tóxico para ratos fêmeas e seus filhotes durante a lactação média e tardia. Esses ratos mostraram redução na ingestão de alimentos e ganhos de peso corporal, mas o físico e o desenvolvimento funcional da prole não foi prejudicado e houve não há grandes mudanças na geração F2. Um estudo em ratos mostrou essa didanosina e / ou seus metabólitos são transferidos para o feto através da placenta. Animal os estudos de reprodução nem sempre são preditivos da resposta humana.

Não há estudos adequados e bem controlados de didanosina na gravidez mulheres. A didanosina deve ser usada durante a gravidez apenas se o benefício potencial justifica o risco potencial.

A acidose láctica fatal foi relatada em mulheres grávidas que receberam o combinação de didanosina e estavudina com outros agentes anti-retrovirais. Isto não está claro se a gravidez aumenta o risco de acidose láctica / esteatose hepática síndrome relatada em indivíduos não grávidas que recebem análogos de nucleosídeos .A combinação de didanosina e a estavudina deve ser usada com cautela durante a gravidez e é recomendada apenas se o benefício potencial exceder claramente o risco potencial. Cuidados de saúde os prestadores que cuidam de mulheres grávidas infectadas pelo HIV que recebem didanosina devem estar alerta para o diagnóstico precoce de acidose láctica / síndrome da esteatose hepática.

Registro de Gravidez Anti-retroviral

Monitorar os resultados materno-fetais de mulheres grávidas expostas à didanosina e outros agentes anti-retrovirais, um Registro de Gravidez Anti-retroviral foi estabelecido. Os médicos são incentivados a registrar pacientes ligando para 1-800-258-4263.

Efeitos indesejáveis

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções :

Pancreatite
Acidose láctica / hepatomegalia grave com esteatose
Toxicidade hepática
Hipertensão portal não cirrótica
Neuropatia periférica
Alterações na retina e neurite óptica

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições amplamente variadas, são adversos as taxas de reação observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparado às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Adultos

O estudo AI454-152 foi um estudo aberto de 48 semanas, randomizado e aberto, comparando o VIDEX CE (400 mg uma vez ao dia) mais estavudina (40 mg duas vezes ao dia) mais nelfinavir (750 mg três vezes ao dia) à combinação de zidovudina (300 mg) mais lamivudina (150 mg) comprimidos duas vezes ao dia mais nelfinavir (750 mg três vezes ao dia) em 511 tratamento-ingênuo pacientes. Reações adversas clínicas selecionadas que ocorreram em combinação com outros agentes anti-retrovirais são fornecidos na Tabela 3.

Tabela 3: Reações adversas clínicas selecionadas, estudo AI454-152^a

Reações adversas	Porcentagem de pacientes^{b, c}
VIDEX EC + estavudina + nelfinavir n = 258	zidovudina / lamivudina^d + nelfinavir n = 253
Diarréia	57	58
Sintomas Neurológicos Periféricos / Neuropatia	25	11
Náusea	24	36
Dor de cabeça	22	17
Erupção cutânea	14	12
Vômitos	14	19
Pancreatite (veja abaixo)	menos de 1	*
^aDuração mediana do tratamento foi de 62 semanas no grupo VIDEX EC + estavudina + nelfinavir e 61 semanas no grupo zidovudina / lamivudina + nelfinavir. ^b Porcentagens baseadas em pacientes tratados. ^c As incidências relatadas incluíram todas as notas de gravidade e todas as reações, independentemente da causalidade. ^d Comprimido combinado de zidovudina / lamivudina. * Este evento não foi observado neste braço de estudo.

Em ensaios clínicos usando uma formulação tamponada de didanosina, pancreatite resultando em morte foi observado em um paciente que recebeu didanosina mais estavudina mais nelfinavir, um paciente que recebeu didanosina mais estavudina mais indinavir e 2 de 68 pacientes que receberam didanosina mais estavudina mais indinavir mais hidroxiureia. Em um programa de acesso antecipado, resultando em pancreatite na morte foi observado em um paciente que recebeu VIDEX EC mais estavudina mais hidroxiureia mais ritonavir mais indinavir mais efavirenz.

A frequência da pancreatite está relacionada à dose. Nos estudos de fase 3 com tamponado formulações de didanosina, a incidência variou de 1% a 10% com doses mais altas atualmente recomendado e 1% a 7% com a dose recomendada.

Anormalidades laboratoriais selecionadas que ocorreram em um estudo do VIDEX EC em combinação com outros agentes anti-retrovirais são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4: Anormalidades laboratoriais selecionadas, estudo AI454-152^a

Parâmetro	Porcentagem de pacientes^b
VIDEX EC + estavudina + nelfinavir n = 258	zidovudina / lamivudina^c+ nelfinavir n = 253
Notas 3-4^d	Todas as séries	Notas 3-4^d	Todas as séries
SGOT (AST)	5	46	5	19
SGPT (ALT)	6	44	5	22
Lipase	5	23	2	13
Bilirrubina	menos de 1	9	menos de 1	3
^aDuração mediana do tratamento foi de 62 semanas no grupo VIDEX EC + estavudina + nelfinavir e 61 semanas no grupo zidovudina / lamivudina + nelfinavir. ^b Porcentagens baseadas em pacientes tratados. ^c Comprimido combinado de zidovudina / lamivudina. ^d Maior que 5 x LSN para SGOT e SGPT, pelo menos 2,1 x LSN para lipase e pelo menos 2,6 x LSN para bilirrubina (LSN = limite superior de normal).

Pacientes pediátricos

Em ensaios clínicos, 743 pacientes pediátricos entre 2 semanas e 18 anos de a idade foi tratada com didanosina. Reações adversas e anormalidades laboratoriais relatados para ocorrer nesses pacientes eram geralmente consistentes com a segurança perfil de didanosina em adultos.

Nos estudos pediátricos de fase 1, a pancreatite ocorreu em 2 dos 60 (3%) pacientes tratados em doses de entrada abaixo de 300 mg / m² / dia e em 5 de 38 (13%) pacientes tratado em doses mais altas. No estudo ACTG 152, a pancreatite ocorreu em nenhum dos os 281 pacientes pediátricos que receberam didanosina 120 mg / m² a cada 12 horas e em menos de 1% dos 274 pacientes pediátricos que receberam didanosina 90 mg / m² a cada 12 horas em combinação com zidovudina.

Alterações na retina e neurite óptica foram relatadas em pacientes pediátricos.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de didanosina. Porque eles são relatados voluntariamente de uma população desconhecida tamanho, estimativas de frequência não podem ser feitas. Essas reações foram escolhidas para inclusão devido à sua seriedade, frequência dos relatórios, conexão causal didanosina, ou uma combinação desses fatores.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático - anemia, leucopenia e trombocitopenia.

Corpo como um todo - dor abdominal, alopecia, reação anafilactóide astenia, calafrios / febre, dor e redistribuição / acumulação de gordura corporal.

Distúrbios digestivos - anorexia, dispepsia e flatulência.

Distúrbios exócrinos da glândula - pancreatite (incluindo casos fatais), sialoadenite, aumento da glândula parótida boca seca e olhos secos.

Distúrbios hepatobiliares - hiperlactatemia / acidose láctica sintomática e esteatose hepática; portal não cirrótico hipertensão; hepatite e insuficiência hepática.

Distúrbios metabólicos - diabetes mellitus, fosfatase alcalina sérica elevada nível, nível sérico elevado de amilase, gama-glutamiltransferase sérica elevada nível, nível sérico elevado de ácido úrico, hipoglicemia e hiperglicemia.

Distúrbios músculo-esqueléticos - mialgia (com ou sem aumento de creatina quinase), rabdomiólise, incluindo insuficiência renal aguda e hemodiálise, artralgia, e miopatia.

Distúrbios oftalmológicos - despigmentação da retina e neurite óptica .

Use com regimes baseados em estavudina e hidroxiureia

Quando a didanosina é usada em combinação com outros agentes com toxicidades semelhantes, a incidência dessas toxicidades pode ser maior do que quando a didanosina é usada sozinho. Assim, pacientes tratados com VIDEX EC em combinação com estavudina, com ou sem hidroxiureia, pode estar em risco aumentado de pancreatite e hepatotoxicidade que pode ser fatal e neuropatia periférica grave. A combinação de VIDEX EC e hidroxiureia, com ou sem estavudina, deve ser evitado.

Overdose

Não existe antídoto conhecido para superdosagem com didanosina. Nos estudos de fase 1, em que formulações tamponadas de didanosina foram inicialmente administradas em doses dez vezes a dose atualmente recomendada, incluindo toxicidades: pancreatite neuropatia periférica, diarréia, hiperuricemia e disfunção hepática. Didanosina não é dializável por diálise peritoneal, embora exista alguma folga hemodiálise.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da didanosina em adultos e pediátricos infectados pelo HIV os pacientes estão resumidos na Tabela 7, por faixas de peso que correspondem às recomendadas doses (Tabela 1). A didanosina é rapidamente absorvida, com concentrações plasmáticas máximas geralmente observado de 0,25 a 1,50 horas após a administração oral com um tampão formulação. Aumentos nas concentrações plasmáticas de didanosina foram proporcionais à dose na faixa de 50 a 400 mg. Nos adultos, a média (± desvio padrão) biodisponibilidade oral após administração oral única com uma formulação tamponada é 42 (± 12)%. Após administração oral, a recuperação urinária de didanosina é aproximadamente 18 (± 8)% da dose. A relação CSF-plasma a seguir A administração IV é de 21 (± 0,03)%. Parâmetros farmacocinéticos em estado estacionário não diferiu significativamente dos valores obtidos após uma dose única. Ligação de didanosina a proteínas plasmáticas in vitro foi baixo (menos de 5%). Baseado nos dados de in vitro e estudos com animais, presume-se que o metabolismo de didanosina no homem ocorre pelas mesmas vias responsáveis pela eliminação de purinas endógenas.

Tabela 7: Parâmetros farmacocinéticos da didanosina na infecção pelo HIV Pacientes

Parâmetro^a	Pediatria	Adultos
20 kg a menos de 25 kg n = 10	25 kg a menos de 60 kg n = 17	Pelo menos 60 kg n = 7	Pelo menos 60 kg n = 44
Liberação aparente (L / h)	89,5 ± 21,6	116,2 ± 38,6	196,0 ± 55,8	174,5 ± 69,7
Volume aparente de distribuição (L)	98,1 ± 30,2	154,7 ± 55,0	363 ± 137,7	308,3 ± 164,3
Meia-vida de eliminação (h)	0,75 ± 0,13	0,92 ± 0,09	1,26 ± 0,19	1,19 ± 0,21
AUC em estado estacionário (mg • h / L)	2,38 ± 0,66	2,36 ± 0,70	2,25 ± 0,89	2,65 ± 1,07
^aOs parâmetros farmacocinéticos (média ± desvio padrão) de didanosina foram determinados por a modelo farmacocinético populacional baseado em estudos clínicos combinados.

Comparação de formulações de didanosina

No VIDEX EC, o ingrediente ativo, didanosina, é protegido contra a degradação por ácido estomacal pelo uso de um revestimento entérico nas beadlets da cápsula. O revestimento entérico se dissolve quando os beadlets se esvaziam no intestino delgado o local de absorção de drogas. Com formulações tamponadas de didanosina, administração com antiácido fornece proteção contra a degradação pelo ácido do estômago.

Em voluntários saudáveis, bem como indivíduos infectados pelo HIV-1, a AUC é equivalente para didanosina administrada como o parente da formulação VIDEX EC para uma formulação de comprimido tamponado. O pico da concentração plasmática (Cmax) da didanosina administrado como VIDEX EC, é reduzido aproximadamente 40% em relação à didanosina comprimidos tamponados. O tempo até a concentração máxima (Tmax) aumenta de aproximadamente 0,67 horas para comprimidos tamponados com didanosina a 2,0 horas para VIDEX EC .

Efeito dos alimentos

Na presença de alimentos, a Cmax e a AUC do VIDEX EC foram reduzidas em aproximadamente 46% e 19%, respectivamente, em comparação com o estado de jejum. VIDEX EC deve ser tomado com o estômago vazio.