Verapamil Hydrochloride

Verelan® PM (cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de verapamil) para uso oral é indicado para o tratamento da hipertensão, para diminuir a pressão arterial. A redução da pressão arterial reduz o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, principalmente estacas e infartos do miocárdio. Esses benefícios foram observados em ensaios controlados de medicamentos anti-hipertensivos de uma ampla variedade de classes farmacológicas, incluindo este medicamento.

O controle da pressão alta deve fazer parte do gerenciamento abrangente dos riscos cardiovasculares, incluindo, conforme apropriado, controle de lipídios, controle do diabetes, terapia antitrombótica, cessação do tabagismo, exercício e ingestão limitada de sódio. Muitos pacientes precisarão de mais de um medicamento para atingir as metas de pressão arterial. Para aconselhamento específico sobre objetivos e gestão, consulte as diretrizes publicadas, como as do Comitê Nacional Conjunto de Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento de Pressão Sanguínea (JNC) do Programa Nacional de Educação para Pressão Sanguínea.

Inúmeros medicamentos anti-hipertensivos, de uma variedade de classes farmacológicas e com diferentes mecanismos de ação, foram mostrados em ensaios clínicos randomizados para reduzir a morbimortalidade cardiovascular, e pode-se concluir que é uma redução da pressão arterial, e não alguma outra propriedade farmacológica dos medicamentos, isso é amplamente responsável por esses benefícios. O maior e mais consistente benefício de resultado cardiovascular foi uma redução no risco de acidente vascular cerebral, mas reduções no infarto do miocárdio e mortalidade cardiovascular também foram observadas regularmente.

A pressão sistólica ou diastólica elevada causa risco cardiovascular aumentado, e o aumento absoluto do risco por mmHg é maior em pressões sanguíneas mais altas, de modo que mesmo reduções modestas da hipertensão grave podem proporcionar benefícios substanciais. A redução relativa do risco de redução da pressão arterial é semelhante em populações com risco absoluto variável, portanto, o benefício absoluto é maior em pacientes com maior risco, independentemente de sua hipertensão (por exemplo, pacientes com diabetes ou hiperlipidemia) e espera-se que esses pacientes se beneficiem de um tratamento mais agressivo para uma meta de pressão arterial mais baixa.

Alguns medicamentos anti-hipertensivos têm efeitos menores na pressão arterial (como monoterapia) em pacientes negros, e muitos medicamentos anti-hipertensivos têm indicações e efeitos adicionais aprovados (por exemplo,., em angina, insuficiência cardíaca ou doença renal diabética). Essas considerações podem orientar a seleção da terapia.

2) Para o manejo e profilaxia da angina de peito (incluindo angina variante).

3) O tratamento e profilaxia da taquicardia supraventricular paroxística e a redução da taxa ventricular na fibrilação / vibração atrial. O cloridrato de verapamil não deve ser usado para fibrilação / vibração atrial em pacientes com síndrome de Wolff-Parkinson-White.

Os comprimidos de CALAN são indicados para o tratamento do seguinte:

Angina

1. Angina em repouso, incluindo:
   • Angina vasospástica (variante de Prinzmetal)
   • Angina instável (crescendo, pré-infarto)
2. Angina estável crônica (angina associada ao esforço clássico)

Arritmias

1. Em associação com o digital para o controle da taxa ventricular em repouso e durante o estresse em pacientes com vibração atrial crônica e / ou fibrilação atrial (ver AVISO: Trato de desvio acessório)
2. Profilaxia da taquicardia supraventricular paroxística repetitiva

Hipertensão essencial

CALAN está indicado no tratamento da hipertensão, para baixar a pressão arterial. A redução da pressão arterial reduz o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, principalmente derrames e infartos do miocárdio. Esses benefícios foram observados em ensaios controlados de medicamentos anti-hipertensivos de uma ampla variedade de classes farmacológicas, incluindo este medicamento.

O controle da pressão alta deve fazer parte do gerenciamento abrangente dos riscos cardiovasculares, incluindo, conforme apropriado, controle de lipídios, controle do diabetes, terapia antitrombótica, cessação do tabagismo, exercício e ingestão limitada de sódio. Muitos pacientes precisarão de mais de um medicamento para atingir as metas de pressão arterial. Para aconselhamento específico sobre objetivos e gerenciamento, consulte diretrizes publicadas, como as do Comitê Nacional Conjunto de Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento de Pressão Sanguínea (JNC) do Programa Nacional de Educação em Alta Pressão Sanguínea.

Inúmeros medicamentos anti-hipertensivos, de uma variedade de classes farmacológicas e com diferentes mecanismos de ação, foram mostrados em ensaios clínicos randomizados para reduzir a morbimortalidade cardiovascular, e pode-se concluir que é uma redução da pressão arterial, e não alguma outra propriedade farmacológica dos medicamentos, isso é amplamente responsável por esses benefícios. O maior e mais consistente benefício de resultado cardiovascular foi uma redução no risco de acidente vascular cerebral, mas reduções no infarto do miocárdio e mortalidade cardiovascular também foram observadas regularmente.

A pressão sistólica ou diastólica elevada causa risco cardiovascular aumentado, e o aumento absoluto do risco por mmHg é maior em pressões sanguíneas mais altas, de modo que mesmo reduções modestas da hipertensão grave podem proporcionar benefícios substanciais. A redução relativa do risco de redução da pressão arterial é semelhante em populações com risco absoluto variável, portanto, o benefício absoluto é maior em pacientes com maior risco, independentemente de sua hipertensão (por exemplo, pacientes com diabetes ou hiperlipidemia) e espera-se que esses pacientes se beneficiem de um tratamento mais agressivo para uma meta de pressão arterial mais baixa.

Alguns medicamentos anti-hipertensivos têm efeitos menores na pressão arterial (como monoterapia) em pacientes negros, e muitos medicamentos anti-hipertensivos têm indicações e efeitos adicionais aprovados (por exemplo,., em angina, insuficiência cardíaca ou doença renal diabética). Essas considerações podem orientar a seleção da terapia.

OS CONTEÚDO DO CAPSULE Verelan PM NÃO DEVEM SER ESMAGADOS OU ALEGADOS. As cápsulas de cloridrato de verapamil devem ser engolidas inteiras ou os conteúdos inteiros das células espremidas em aplicações

Hipertensão essencial

Administre o cloridrato de verapamil uma vez ao dia na hora de dormir. Os ensaios clínicos estudaram doses de 100 mg, 200 mg, 300 mg e 400 mg. A dose diária habitual de cloridrato de verapamil de liberação prolongada em ensaios clínicos foi de 200 mg administrados por via oral uma vez ao dia na hora de dormir. Em casos raros, doses iniciais de 100 mg por dia podem ser justificadas em pacientes com resposta aumentada ao verapamil [por exemplo,. pacientes com insuficiência renal, insuficiência hepática, idosos, pacientes com baixo peso, etc. (Vejo Use em populações específicas)]. A titulação ascendente básica sobre eficácia e segurança terapêutica foi avaliada aproximadamente 24 horas após a administração. Os efeitos anti-hipertensivos do cloridrato de verapamil são evidentes na primeira semana de terapia.

Se não for obtida uma resposta adequada com 200 mg de cloridrato de verapamil, a dose pode ser titulada para cima da seguinte maneira :

1. 300 mg todas as noites
2. 400 mg por noite (2 - 200 mg)

Quando o cloridrato de verapamil é administrado na hora de dormir, a avaliação do consultório durante as horas da manhã e do início da tarde é essencialmente uma medida do efeito de pico. A avaliação usual do efeito da calha, que às vezes pode ser necessária para avaliar a adequação de qualquer dose determinada de cloridrato de verapamil, seria imediatamente antes da hora de dormir.

Polvilhando o conteúdo da cápsula em alimentos

As cápsulas de cloridrato de verapamil também podem ser administradas abrindo cuidadosamente a cápsula e aspergindo os pellets em uma colher de sopa de molho de maçã. Engula o molho de maçã imediatamente sem mastigar e siga com um copo de água fria para garantir a deglutição completa dos pellets. O molho de maçã usado não deve estar quente e deve ser macio o suficiente para ser engolido sem mastigar. Use qualquer mistura de pellets / maçãs imediatamente e não armazene para uso futuro. A absorção dos pellets polvilhados em outros alimentos não foi testada. Este método de administração pode ser benéfico para pacientes com dificuldade em engolir cápsulas inteiras. Não é recomendado subdividir o conteúdo de uma cápsula de cloridrato de verapamil.

Posologia

Adultos:

Angina : Recomenda-se 120mg três vezes ao dia. 80mg três vezes ao dia pode ser completamente satisfatório em alguns pacientes com angina de esforço. É improvável que menos de 120 mg três vezes ao dia seja eficaz na angina variante.

Taquicardias supraventriculares : 40-120mg três vezes ao dia, dependendo da gravidade da condição.

População pediátrica :

Foi observado um aumento paradoxal na taxa de arritmias em crianças. Portanto, o cloridrato de verapamil deve ser usado apenas sob supervisão de um especialista.

Até 2 anos: 20mg 2-3 vezes ao dia.

2 anos ou mais: 40-120mg 2-3 vezes ao dia, de acordo com a idade e a eficácia.

Idosos: A dose para adultos é recomendada, a menos que a função hepática ou renal esteja comprometida.

Método de administração

Para administração oral.

A dose de verapamil deve ser individualizada por titulação. A utilidade e segurança de dosagens superiores a 480 mg / dia não foram estabelecidas; portanto, esta dose diária não deve ser excedida. Como a meia-vida do verapamil aumenta durante a administração crônica, a resposta máxima pode ser adiada.

Angina

Os ensaios clínicos mostram que a dose habitual é de 80 mg a 120 mg três vezes ao dia. No entanto, 40 mg três vezes ao dia podem ser justificados em pacientes que podem ter uma resposta aumentada ao verapamil (por exemplo, diminuição da função hepática, idosos, etc.). A titulação para cima deve ser baseada na eficácia e segurança terapêuticas avaliadas aproximadamente oito horas após a administração. A dosagem pode ser aumentada diariamente (por exemplo, pacientes com angina instável) ou intervalos semanais até obter uma resposta clínica ideal.

Arritmias

A dosagem em pacientes digitalizados com fibrilação atrial crônica (ver PRECAUÇÕES) varia de 240 a 320 mg / dia em dividido (t.i.d. ou q.i.d.) doses. A dosagem para profilaxia do PSVT (pacientes não digitalizados) varia de 240 a 480 mg / dia em dividido (t.i.d. ou q.i.d.) doses. Em geral, os efeitos máximos para qualquer dose serão aparentes durante as primeiras 48 horas de terapia.

Hipertensão essencial

A dose deve ser individualizada por titulação. A dose inicial usual de monoterapia em ensaios clínicos foi de 80 mg três vezes ao dia (240 mg / dia). Dosagens diárias de 360 e 480 mg foram usadas, mas não há evidências de que doses além de 360 mg tenham efeito adicional. Deve-se considerar o início da titulação a 40 mg três vezes ao dia em pacientes que possam responder a doses mais baixas, como idosos ou pessoas de baixa estatura. Os efeitos anti-hipertensivos do CALAN são evidentes na primeira semana de terapia. A titulação para cima deve ser baseada na eficácia terapêutica, avaliada no final do intervalo de dosagem.

O verapamil está contra-indicado em :

• Disfunção ventricular esquerda grave.
• Hipotensão (pressão sistólica de menos de 90 mm Hg) ou choque cardiogênico.
• Síndrome do seio doente (exceto em pacientes com um marcapasso ventricular artificial em funcionamento).
• Bloco AV de segundo ou terceiro grau (exceto em pacientes com um marcapasso ventricular artificial em funcionamento).
• Pacientes com vibração atrial ou fibrilação atrial e um trato de desvio acessório (por exemplo,., Síndromes Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine).

-

- Hipotensão (abaixo de 90mmHg sistólica)

- Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau; síndrome do seio doente (exceto em pacientes com um marcapasso artifício em funcionamento); insuficiência cardíaca não compensada; bradicardia marcada (menos de 50 batimentos / minuto).

- A combinação com betabloqueadores é contra-indicada em pacientes com função ventricular ruim.

- Síndrome de Wolff-Parkinson-White.

- A ingestão concomitante de suco de toranja é contra-indicada.

- Infarto agudo do miocárdio complicado por bradicardia, hipotensão acentuada ou falha do ventrículo esquerdo.

- Combinação com ivabradina

Os comprimidos de Verapamil HCl estão contra-indicados em :

1. Disfunção ventricular esquerda grave (ver AVISO)
2. Hipotensão (pressão sistólica menor que 90 mm Hg) ou choque cardiogênico
3. Síndrome do seio doente (exceto em pacientes com um marcapasso ventricular artificial em funcionamento)
4. Bloco AV de segundo ou terceiro grau (exceto em pacientes com um marcapasso ventricular artificial em funcionamento)
5. Pacientes com vibração atrial ou fibrilação atrial e um trato de desvio acessório (por exemplo, síndromes Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine) (ver AVISO)
6. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de verapamil

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Insuficiência Cardíaca

O verapamil tem um efeito inotrópico negativo que, na maioria dos pacientes, é compensado por suas propriedades de redução de pós-carga (diminuição da resistência vascular sistêmica) sem prejuízo líquido do desempenho ventricular. Na experiência clínica anterior com 4.954 pacientes principalmente com verapamil de liberação imediata, 87 (1,8%) desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva ou edema pulmonar. Evite verapamil em pacientes com disfunção ventricular esquerda grave (por exemplo,., fração de ejeção inferior a 30% ou sintomas moderados a graves de insuficiência cardíaca) e em pacientes com qualquer grau de disfunção ventricular se estiverem recebendo um bloqueador beta-adrenérgico. Controle pacientes com disfunção ventricular mais branda, se possível, com doses ideais de digital e / ou diuréticos antes do início do tratamento com verapamil.

Hipotensão

Ocasionalmente, a ação farmacológica do verapamil pode produzir uma diminuição da pressão arterial abaixo dos níveis normais, o que pode resultar em tonturas ou hipotensão sintomática. Em pacientes hipertensos, diminuições na pressão arterial abaixo do normal são incomuns. A incidência de hipotensão observada em 4.954 pacientes inscritos em ensaios clínicos de outras formulações de verapamil foi de 2,5%. Em estudos clínicos de cloridrato de verapamil, 1,7% dos pacientes desenvolveram hipotensão significativa. O teste da mesa de inclinação (60 graus) não foi capaz de induzir hipotensão ortostática.

Enzimas hepáticas elevadas

Foram relatadas elevações de transaminases com e sem elevações concomitantes na fosfatase alcalina e bilirrubina. Tais elevações às vezes têm sido transitórias e podem desaparecer mesmo diante do tratamento contínuo com verapamil.

Vários casos de lesão hepatocelular relacionada ao verapamil foram comprovados por recallenge; metade deles apresentava sintomas clínicos (mal-estar, febre e / ou dor no quadrante superior direito), além de elevações do SGOT, SGPT e fosfatase alcalina. O monitoramento periódico da função hepática em pacientes que recebem verapamil é, portanto, prudente.

Trato de desvio acessório (Wolff-Parkinson-White ou Lown-Ganong Levine)

Alguns pacientes com vibração atrial paroxística e / ou crônica ou fibrilação atrial e uma via AV acessória coexistente desenvolveram maior condução pré-grau através da via acessória que contorna o nó AV, produzindo uma resposta ventricular muito rápida ou fibrilação ventricular após receber verapamil intravenoso (ou digital) . Embora não tenha sido estabelecido um risco de ocorrência de verapamil oral, esses pacientes que recebem verapamil oral podem estar em risco e seu uso nesses pacientes é contra-indicado. O tratamento geralmente é cardioversão DC. A cardioversão foi usada com segurança e eficácia após o verapamil oral.

Bloco atrioventricular

O efeito do verapamil na condução AV e no nó SA pode levar a bloqueio AV de primeiro grau assintomático e bradicardia transitória, às vezes acompanhada de ritmos de escape nodal. O prolongamento do intervalo PR está correlacionado com as concentrações plasmáticas de verapamil, especialmente durante a fase inicial de titulação da terapia. Graus mais altos de bloqueio AV, no entanto, foram raramente (0,8%) observados em ensaios clínicos anteriores com verapamil.

O bloqueio de primeiro grau marcado ou o desenvolvimento progressivo para o bloco AV de segundo ou terceiro grau requer uma redução na dose ou, em casos raros, a descontinuação do verapamil e a instituição de terapia apropriada, dependendo da situação clínica.

Pacientes com cardiomiopatia hipertrófica

Em 120 pacientes com cardiomiopatia hipertrófica, estenose subaórtica hipertrófica idiopática (IHSS) (a maioria refratária ou intolerante ao propranolol) que receberam terapia com verapamil em doses de até 720 mg / dia, foram observados vários efeitos adversos graves. Três pacientes morreram em edema pulmonar; todos tinham obstrução grave da saída do ventrículo esquerdo e histórico de disfunção do ventrículo esquerdo. Oito outros pacientes apresentaram edema pulmonar e / ou hipotensão grave; pressão da cunha capilar pulmonar anormalmente alta (acima de 20 mm Hg) e uma obstrução acentuada da saída do ventrículo esquerdo estavam presentes na maioria desses pacientes. A administração concomitante de quinidina precedeu a hipotensão grave em 3 dos 8 pacientes (2 dos quais desenvolveram edema pulmonar). A bradicardia sinusal ocorreu em 11% dos pacientes, bloqueio AV de segundo grau em 4% e parada sinusal em 2%. Deve-se apreciar que esse grupo de pacientes teve uma doença grave com alta taxa de mortalidade. A maioria dos efeitos adversos respondeu bem à redução da dose e apenas raramente o verapamil teve que ser descontinuado.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Um estudo de toxicidade de 18 meses em ratos, com um múltiplo baixo (6 vezes) da dose máxima recomendada em humanos, e não a dose máxima tolerada, não sugeriu um potencial tumorigênico. Não houve evidência de um potencial carcinogênico de verapamil administrado na dieta de ratos por dois anos em doses de 10, 35 e 120 mg / kg / dia ou aproximadamente 1,3, 4,4 e 15 vezes, respectivamente, a dose diária humana máxima recomendada (400 mg / dia ou 8 mg / kg / dia).

O verapamil não foi mutagênico no teste de Ames em 5 cepas de teste a 3 mg por placa, com ou sem ativação metabólica. Estudos em ratos fêmeas em doses diárias de dieta até 6,9 vezes (55 mg / kg / dia), a dose máxima recomendada em humanos não mostrou fertilidade prejudicada. Os efeitos na fertilidade masculina não foram determinados.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Estudos de reprodução foram realizados em coelhos e ratos em doses orais até 1,9 (15 mg / kg / dia) e 7,5 (60 mg / kg / dia) vezes a dose diária oral humana, respectivamente, e não revelaram evidências de teratogenicidade. No rato, no entanto, esse múltiplo da dose humana foi crescimento e desenvolvimento fetal embriocida e retardada, provavelmente devido a efeitos maternos adversos refletidos na redução dos ganhos de peso das barragens. Também foi demonstrado que esta dose oral causa hipotensão em ratos. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O verapamil deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto. O verapamil atravessa a barreira placentária e pode ser detectado no sangue da veia umbilical no parto.

Trabalho e entrega

Não se sabe se o uso de verapamil durante o parto ou parto tem efeitos adversos imediatos ou retardados no feto, ou se prolonga a duração do trabalho ou aumenta a necessidade de entrega de pinças ou outra intervenção obstétrica. Tais experiências adversas não foram relatadas na literatura, apesar de uma longa história de uso de verapamil na Europa no tratamento de efeitos colaterais cardíacos de agentes agonistas beta-adrenérgicos usados no tratamento do trabalho prematuro.

Mães de enfermagem

O verapamil é excretado no leite humano. Nos estudos de caso em que a concentração de verapamil no leite humano foi calculada, as doses do lactente variaram de menos de 0,01% a 0,1% da dose de verapamil da mãe. Considere a possível exposição infantil quando o verapamil é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de cloridrato de verapamil não foram adequados para determinar se indivíduos com 65 anos ou mais respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças na resposta entre pacientes idosos e mais jovens; no entanto, uma maior sensibilidade ao cloridrato de verapamil por alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

O envelhecimento pode afetar a farmacocinética do verapamil. A meia-vida de eliminação pode ser prolongada em idosos.

O verapamil é altamente metabolizado pelo fígado e cerca de 70% da dose administrada é excretada como metabolitos na urina. Devem ser consideradas circunstâncias clínicas, algumas das quais podem ser mais comuns em idosos, como insuficiência hepática ou renal. Em geral, doses iniciais mais baixas de cloridrato de verapamil podem ser justificadas em idosos.

Função hepática prejudicada

Como o verapamil é altamente metabolizado pelo fígado, considere doses mais baixas e monitore de perto as respostas ao medicamento em pacientes com insuficiência hepática. A disfunção hepática grave prolonga a meia-vida de eliminação do verapamil de liberação imediata para cerca de 14 a 16 horas; portanto, aproximadamente 30% da dose administrada a pacientes com função hepática normal deve ser administrada a esses pacientes. Monitore o prolongamento anormal do intervalo PR ou outros sinais de efeitos farmacológicos excessivos.

Função renal prejudicada

Cerca de 70% de uma dose administrada de verapamil é excretada como metabólitos na urina. Até que mais dados estejam disponíveis, monitore esses pacientes quanto a prolongamento anormal do intervalo PR ou outros sinais de superdosagem.

Transmissão Neuromuscular atenuada (diminuída)

Foi relatado que o verapamil diminui a transmissão neuromuscular em pacientes com distrofia muscular de Duchenne e que o verapamil prolonga a recuperação do agente bloqueador neuromuscular vecurônio e causa um agravamento da miastenia gravis. Pode ser necessário diminuir a dose de verapamil quando administrado a pacientes com transmissão neuromuscular atenuada.

O cloridrato de verapamil pode afetar a contratilidade ventricular esquerda como resultado de seu modo de ação. O efeito é pequeno e normalmente não é importante. No entanto, a insuficiência cardíaca pode ser agravada ou precipitada se existir. Nos casos com função ventricular deficiente, o cloridrato de verapamil deve, portanto, ser administrado somente após terapia apropriada para insuficiência cardíaca, como digitálicos, etc.

O cloridrato de verapamil pode afetar a condução do impulso e deve ser administrado com cautela em pacientes com bloqueio atrioventricular de primeiro grau. Os efeitos do cloridrato de verapamil e dos betabloqueadores ou outros medicamentos podem ser aditivos tanto em relação à condução quanto à contração; portanto, deve-se tomar cuidado quando estes são administrados simultaneamente ou em conjunto. Isto é especialmente verdade quando um dos medicamentos é administrado por via intravenosa.

Deve-se ter cuidado no estágio agudo do infarto do miocárdio.

Pacientes com fibrilação / vibração atrial e uma via acessória (eg A síndrome de Wolff-Parkinson-White) raramente desenvolve aumento da condução através da via anômala e a taquicardia ventricular pode ser precipitada.

Como o cloridrato de verapamil é extensamente metabolizado no fígado, é necessária uma titulação cuidadosa da dose de cloridrato de verapamil em pacientes com doença hepática. A disposição do cloridrato de verapamil em pacientes com insuficiência renal não foi totalmente estabelecida e, portanto, recomenda-se uma cuidadosa monitorização do paciente. O cloridrato de verapamil não é removido durante a diálise.

AVISO

Insuficiência Cardíaca

O verapamil tem um efeito inotrópico negativo, que na maioria dos pacientes é compensado por suas propriedades de redução de pós-carga (diminuição da resistência vascular sistêmica) sem prejuízo líquido do desempenho ventricular. Na experiência clínica com 4.954 pacientes, 87 (1,8%) desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva ou edema pulmonar. O verapamil deve ser evitado em pacientes com disfunção ventricular esquerda grave (por exemplo, fração de ejeção menor que 30%) ou sintomas moderados a graves de insuficiência cardíaca e em pacientes com qualquer grau de disfunção ventricular se estiverem recebendo um bloqueador beta-adrenérgico (ver INTERAÇÕES DE DROGAS). Pacientes com disfunção ventricular mais leve devem, se possível, ser controlados com doses ideais de digital e / ou diuréticos antes do tratamento com verapamil. (Observe as interações com a digoxina em PRECAUÇÕES)

Hipotensão

Ocasionalmente, a ação farmacológica do verapamil pode produzir uma diminuição da pressão arterial abaixo dos níveis normais, o que pode resultar em tonturas ou hipotensão sintomática. A incidência de hipotensão observada em 4.954 pacientes inscritos em ensaios clínicos foi de 2,5%. Em pacientes hipertensos, diminuições na pressão arterial abaixo do normal são incomuns. O teste da mesa de inclinação (60 graus) não foi capaz de induzir hipotensão ortostática.

Enzimas hepáticas elevadas

Foram relatadas elevações de transaminases com e sem elevações concomitantes na fosfatase alcalina e bilirrubina. Tais elevações às vezes têm sido transitórias e podem desaparecer mesmo com o tratamento continuado com verapamil. Vários casos de lesão hepatocelular relacionada ao verapamil foram comprovados por recallenge; metade deles apresentava sintomas clínicos (mal-estar, febre e / ou dor no quadrante superior direito), além da elevação do SGOT, SGPT e fosfatase alcalina. O monitoramento periódico da função hepática em pacientes que recebem verapamil é, portanto, prudente.

Trato de desvio acessório (Wolff-Parkinson-White ou Lown-Ganong-Levine)

Alguns pacientes com fibrilação atrial paroxística e / ou crônica ou vibração atrial e uma via AV acessória coexistente desenvolveram maior condução pré-grau através da via acessória que contorna o nó AV, produzindo uma resposta ventricular muito rápida ou fibrilação ventricular após receber verapamil intravenoso (ou digital) . Embora não tenha sido estabelecido um risco de ocorrência de verapamil oral, esses pacientes que recebem verapamil oral podem estar em risco e seu uso nesses pacientes é contra-indicado (ver CONTRA-INDICAÇÕES). O tratamento geralmente é cardioversão DC. A cardioversão foi usada com segurança e eficácia após CALAN oral

Bloco atrioventricular

O efeito do verapamil na condução AV e no nó SA pode causar bloqueio AV assintomático de primeiro grau e bradicardia transitória, às vezes acompanhada de ritmos de escape nodal. O prolongamento do intervalo PR está correlacionado com as concentrações plasmáticas de verapamil, especialmente durante a fase inicial de titulação da terapia. Graus mais altos de bloqueio AV, no entanto, eram raramente (0,8%) observados. O bloqueio de primeiro grau marcado ou o desenvolvimento progressivo para o bloco AV de segundo ou terceiro grau requer uma redução na dose ou, em casos raros, a descontinuação do verapamil HCl e a instituição de terapia apropriada, dependendo da situação clínica.

Pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (IHSS)

Em 120 pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (a maioria refratária ou intolerante ao propranolol) que receberam terapia com verapamil em doses de até 720 mg / dia, foram observados vários efeitos adversos graves. Três pacientes morreram em edema pulmonar; todos tinham obstrução grave da saída do ventrículo esquerdo e histórico passado de disfunção ventricular esquerda. Oito outros pacientes apresentaram edema pulmonar e / ou hipotensão grave; pressão pulmonar anormalmente alta (superior a 20 mm Hg) e uma obstrução acentuada da saída do ventrículo esquerdo estavam presentes na maioria desses pacientes. Administração concomitante de quinidina (ver PRECAUÇÕES, INTERAÇÕES DE DROGAS) precedeu a hipotensão grave em 3 dos 8 pacientes (2 dos quais desenvolveram edema pulmonar). A bradicardia sinusal ocorreu em 11% dos pacientes, bloqueio AV de segundo grau em 4% e parada sinusal em 2%. Deve-se apreciar que esse grupo de pacientes teve uma doença grave com alta taxa de mortalidade. A maioria dos efeitos adversos respondeu bem à redução da dose e apenas raramente o uso de verapamil teve que ser interrompido.

PRECAUÇÕES

Geral

Uso em pacientes com função hepática comprometida

Uma vez que o verapamil é altamente metabolizado pelo fígado, deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática. A disfunção hepática grave prolonga a meia-vida de eliminação do verapamil para cerca de 14 a 16 horas; portanto, aproximadamente 30% da dose administrada a pacientes com função hepática normal deve ser administrada a esses pacientes. Monitoramento cuidadoso para prolongamento anormal do intervalo PR ou outros sinais de efeitos farmacológicos excessivos (ver Overdose) deve ser realizado.

Uso em pacientes com transmissão neuromuscular atenuada (diminuída)

Foi relatado que o verapamil diminui a transmissão neuromuscular em pacientes com distrofia muscular de Duchenne, prolonga a recuperação do agente bloqueador neuromuscular vecurônio e causa um agravamento da miastenia gravis. Pode ser necessário diminuir a dose de verapamil quando administrado a pacientes com transmissão neuromuscular atenuada.

Use em pacientes com função renal prejudicada

Cerca de 70% de uma dose administrada de verapamil é excretada como metabólitos na urina. O verapamil não é removido por hemodiálise. Até que mais dados estejam disponíveis, o verapamil deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência renal. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao prolongamento anormal do intervalo PR ou a outros sinais de superdosagem (ver Overdose).

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Um estudo de toxicidade de 18 meses em ratos, com um múltiplo baixo (6 vezes) da dose máxima recomendada em humanos, e não a dose máxima tolerada, não sugeriu um potencial tumorigênico. Não houve evidência de um potencial carcinogênico de verapamil administrado na dieta de ratos por dois anos em doses de 10, 35 e 120 mg / kg / dia ou aproximadamente 1, 3,5 e 12 vezes, respectivamente, a dose diária humana máxima recomendada (480 mg / dia ou 9,6 mg / kg / dia).

O verapamil não foi mutagênico no teste de Ames em 5 cepas de teste a 3 mg por placa com ou sem ativação metabólica.

Estudos em ratos fêmeas em doses diárias de dieta até 5,5 vezes (55 mg / kg / dia), a dose máxima recomendada em humanos não mostrou fertilidade prejudicada. Os efeitos na fertilidade masculina não foram determinados.

Gravidez

Estudos de reprodução foram realizados em coelhos e ratos em doses orais até 1,5 (15 mg / kg / dia) e 6 (60 mg / kg / dia) vezes a dose diária oral humana, respectivamente, e não revelaram evidências de teratogenicidade. No rato, no entanto, esse múltiplo da dose humana foi crescimento e desenvolvimento fetal embriocida e retardada, provavelmente devido a efeitos maternos adversos refletidos na redução dos ganhos de peso das barragens. Também foi demonstrado que esta dose oral causa hipotensão em ratos. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário. O verapamil atravessa a barreira placentária e pode ser detectado no sangue da veia umbilical no parto.

Trabalho e entrega

Não se sabe se o uso de verapamil durante o parto ou parto tem efeitos adversos imediatos ou retardados no feto, ou se prolonga a duração do trabalho ou aumenta a necessidade de entrega de pinças ou outra intervenção obstétrica. Tais experiências adversas não foram relatadas na literatura, apesar de uma longa história de uso de verapamil na Europa no tratamento de efeitos colaterais cardíacos de agentes agonistas beta-adrenérgicos usados no tratamento do trabalho prematuro.

Mães de enfermagem

O verapamil é excretado no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas em lactentes do verapamil, a enfermagem deve ser interrompida enquanto o verapamil é administrado.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática. As informações de reações adversas de ensaios clínicos, no entanto, fornecem uma base para identificar os eventos adversos que parecem estar relacionados ao uso de drogas e para taxas aproximadas.

Reações adversas graves são incomuns quando a terapia com verapamil é iniciada com titulação da dose para cima dentro da dose diária única e total recomendada. Vejo AVISO E PRECAUÇÕES para discussão de insuficiência cardíaca, hipotensão, enzimas hepáticas elevadas, bloqueio AV e resposta ventricular rápida. O íleo paralítico reversível (após a descontinuação do verapamil) não obstrutivo tem sido raramente relatado em associação com o uso de verapamil.

As seguintes reações (Tabela 1) ao cloridrato de verapamil administrado por via oral ocorreram a taxas de 2,0% ou mais ou ocorreram em taxas mais baixas, mas pareciam estar relacionadas a medicamentos em ensaios clínicos em hipertensão.

Tabela 1: Eventos adversos que ocorrem em 2% dos pacientes com cloridrato de verapamil em ensaios clínicos controlados por placebo

Na experiência anterior com outras formulações de verapamil (N = 4.954), as seguintes reações (Tabela 2) ocorreram a taxas superiores a 1,0% ou ocorreram em taxas mais baixas, mas pareciam claramente relacionadas a medicamentos em ensaios clínicos em 4.954 pacientes.

Tabela 2: Eventos adversos que ocorrem em> 1% (ou taxas mais baixas e claramente relacionadas a medicamentos) de pacientes com outras formulações de verapamil

Em ensaios clínicos relacionados ao controle da resposta ventricular em pacientes em uso de digoxina que apresentaram fibrilação atrial ou vibração atrial, ocorreu uma taxa ventricular abaixo de 50 / min em repouso em 15% dos pacientes e hipotensão assintomática em 5% dos pacientes.

Experiência em ensaios abertos / pós-comercialização

As seguintes reações, relatado com verapamil administrado por via oral em 2,0% ou menos dos pacientes, ocorreu em condições (ensaios abertos de verapamil, experiência de pós-comercialização [as reações adicionadas desde a aprovação inicial do cloridrato de verapamil nos EUA em 1998 são marcadas com um asterisco] onde uma relação causal é incerta; eles estão listados para alertar o médico sobre um possível relacionamento :

Cardiovascular: angina de peito, dissociação atrioventricular, ECG anormal *, dor no peito, claudicação, hipertensão *, infarto do miocárdio, palpitações, púrpura (vasculite), síncope.

Sistema Digestivo: diarréia, boca seca, enzimas hepáticas elevadas *, angústia gastrointestinal, hiperplasia gengival.

Hêmico e linfático: equimose ou hematomas.

Sistema Nervoso : acidente vascular cerebral, confusão, distúrbios de equilíbrio, sintomas extrapiramidais, insônia, cãibras musculares, parestesia, sintomas psicóticos, tremores, sonolência.

Respiratório: dispnéia.

Pele: artralgia e erupção cutânea, exantema, perda de cabelo, hiperqueratose, máculas, sudorese, urticária, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Sentidos especiais : visão turva, zumbido.

Urogenital : ginecomastia, galactorréia / hiperprolactinemia, impotência, aumento da micção, menstruação irregular.

De outros: alergia agravada, astenia *.

Tratamento de reações adversas cardiovasculares agudas

A frequência de reações adversas cardiovasculares que requerem terapia é rara; portanto, a experiência com o tratamento é limitada. Sempre que ocorrer hipotensão grave ou bloqueio AV completo após a administração oral de verapamil, aplique as medidas de emergência apropriadas imediatamente; por exemplo., bitartarato de noradrenalina administrado por via intravenosa, sulfato de atropina, isoproterenol HCl (todos nas doses usuais) ou gluconato de cálcio (solução a 10%). Em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica, use agentes alfaadrenérgicos (HCl fenilefrina, bitartarato de metaraminol ou HCl de metoxamina) para manter a pressão arterial e isoproterenol e evitar noradrenalina. Se for necessário mais apoio, podem ser administrados agentes inotrópicos (dopamina HCl ou dobutamina HCl). O tratamento e a dosagem reais dependem da gravidade da situação clínica e do julgamento e experiência do médico assistente.

Distúrbios do sistema imunológico: reações alérgicas (por exemplo,. eritema, prurido, urticária) são muito raramente vistos.

Distúrbios do sistema nervoso: dores de cabeça ocorrem raramente, tonturas, parestesia, tremor, síndrome extrapiramidal (por exemplo,. parkinsonism), distonia.

Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem, zumbido.

Cardiopatias: arritmias bradicárdicas como bradicardia sinusal, parada sinusal com asistole, bloqueio AV de 2 e 3 graus, bradiarritmia em fibrilação atrial, palpitações, taquicardia, desenvolvimento ou agravamento da insuficiência cardíaca, hipotensão.

Distúrbios vasculares : rubor, edema periférico.

Distúrbios gastrointestinais : náusea, vômito, constipação não é incomum, íleo e dor / desconforto abdominal. Hiperplasia gengival pode muito raramente ocorrer quando o medicamento é administrado por períodos prolongados. Isso é totalmente reversível quando o medicamento é descontinuado.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : alopecia, edema no tornozelo, edema de Quincke, síndrome de Steven-Johnson, eritema multiforme, eritromelalgia, púrpura.

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : fraqueza muscular, mialgia e artralgia.

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: impotência (disfunção erétil) raramente foi relatada e casos isolados de galactorréia. Ginecomastia foi observada em ocasiões muito raras em pacientes idosos do sexo masculino sob tratamento prolongado com cloridrato de verapamil, que era totalmente reversível em todos os casos em que o medicamento foi descontinuado.

Perturbações gerais e alterações no local de administração : fadiga.

Investigações: Em ocasiões muito raras, pode ocorrer um comprometimento reversível da função hepática caracterizado por um aumento nas transaminases e / ou fosfatase alcalina durante o tratamento com cloridrato de verapamil e é provavelmente uma reação de hipersensibilidade.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo; site: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Reações adversas graves são incomuns quando a terapia com CALAN é iniciada com titulação da dose para cima dentro da dose diária única e total recomendada. Vejo AVISO para discussão de insuficiência cardíaca, hipotensão, enzimas hepáticas elevadas, bloqueio AV e resposta ventricular rápida. O íleo paralítico reversível (após a descontinuação do verapamil) não obstrutivo tem sido raramente relatado em associação com o uso de verapamil. As seguintes reações ao verapamil administrado por via oral ocorreram a taxas superiores a 1,0% ou ocorreram em taxas mais baixas, mas pareciam claramente relacionadas a medicamentos em ensaios clínicos em 4.954 pacientes :

Em ensaios clínicos relacionados ao controle da resposta ventricular em pacientes digitalizados que apresentaram fibrilação ou vibração atrial, ocorreram taxas ventriculares abaixo de 50 em repouso em 15% dos pacientes e hipotensão assintomática em 5% dos pacientes.

As seguintes reações, relatadas em 1,0% ou menos dos pacientes, ocorreram em condições (ensaios abertos, experiência de marketing) em que uma relação causal é incerta; eles são listados para alertar o médico sobre um possível relacionamento :

Cardiovascular: angina de peito, dissociação atrioventricular, dor no peito, claudicação, infarto do miocárdio, palpitações, púrpura (vasculite), síncope.

Sistema digestivo: diarréia, boca seca, angústia gastrointestinal, hiperplasia gengival.

Hêmico e linfático : equimose ou hematomas.

Sistema nervoso : acidente vascular cerebral, confusão, distúrbios de equilíbrio, insônia, cãibras musculares, parestesia, sintomas psicóticos, tremores, sonolência, sintomas extrapiramidais.

Pele: artralgia e erupção cutânea, exantema, perda de cabelo, hiperqueratose, máculas, sudorese, urticária, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Sentidos especiais : visão turva, zumbido.

Urogenital : ginecomastia, galactorréia / hiperprolactinemia, aumento da micção, menstruação irregular, impotência.

Tratamento de reações adversas cardiovasculares agudas

A frequência de reações adversas cardiovasculares que requerem terapia é rara; portanto, a experiência com o tratamento é limitada. Sempre que ocorrer hipotensão grave ou bloqueio AV completo após a administração oral de verapamil, as medidas de emergência apropriadas devem ser aplicadas imediatamente; por exemplo, bitartarato de noradrenalina administrado por via intravenosa, sulfato de atropina, isoproterenol HCl (todos nas doses usuais) ou gluconato de cálcio (solução a 10%). Em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (IHSS), agentes alfa-adrenérgicos (HCl fenilefrina, bitartarato de metaraminol ou HCl de metoxamina) devem ser usados para manter a pressão arterial e isoproterenol e noradrenalina devem ser evitados. Se for necessário mais apoio, pode ser administrado dopamina HCl ou dobutamina HCl. O tratamento e a dosagem reais devem depender da gravidade da situação clínica e do julgamento e experiência do médico assistente.

There is no specific antidote for verapamil overdosage; treatment is supportive. Delayed pharmacodynamic consequences may occur with sustained-release formulations, and observe patients for at least 48 hours, preferably under continuous hospital care. Reported effects include hypotension, bradycardia, cardiac conduction defects, arrhythmias, hyperglycemia, and decreased mental status. In addition, there have been literature reports of noncardiogenic pulmonary edema in patients taking large overdoses of verapamil (up to approximately 9 g).

In acute overdosage, consider gastrointestinal decontamination with cathartics and whole bowel irrigation. Calcium, inotropes (i.e., isoproterenol HCl, dopamine HCl, and glucagon), atropine sulfate, vasopressors (i.e., norepinephrine, and epinephrine), and cardiac pacing have been used with variable results to reverse hypotension and myocardial depression. In a few reported cases, overdose with calcium channel blockers that was initially refractory to atropine became more responsive to this treatment when the patients received large doses (close to 1 gram/hour for more than 24 hours) of calcium chloride.

Calcium chloride is preferred to calcium gluconate since it provides 3 times more calcium per volume. Asystole should be handled by the usual measures including cardiopulmonary resuscitation. Verapamil cannot be removed by hemodialysis.

The course of symptoms in Verapamil Hydrochloride intoxication depends on the amount taken, the point in time at which detoxification measures are taken and myocardial contractility (age-related). The main symptoms are as follows: blood pressure fall (at times to values not detectable), shock symptoms, loss of consciousness, 1st and 2nd degree AV block (frequently as Wenckebach's phenomenon with or without escape rhythms), total AV block with total AV dissociation, escape rhythm, asystole, bradycardia up to high degree AV block and, sinus arrest, hyperglycaemia, stupor and metabolic acidosis. Fatalities have occurred as a result of overdose.

The therapeutic measures to be taken depend on the point in time at which Verapamil Hydrochloride was taken and the type and severity of intoxication symptoms. In intoxications with large amounts of slow-release preparations, it should be noted that the release of the active drug and the absorption in the intestine may take more than 48 hours. Verapamil Hydrochloride hydrochloride cannot be removed by haemodialysis. Depending on the time of ingestion, it should be taken into account that there may be some lumps of incompletely dissolved tablets along the entire length of the gastrointestinal tract, which function as active drug depots.

General measures to be taken: Gastric lavage with the usual precautions, even later than 12 hours after ingestion, if no gastrointestinal motility (peristaltic sounds) is detectable. Where intoxication by a modified release preparation is suspected, extensive elimination measures are indicated, such as induced vomiting, removal of the contents of the stomach and the small intestine under endoscopy, intestinal lavage, laxative, high enemas. The usual intensive resuscitation measures apply, such as extrathoracic heart massage, respiration, defibrillation and/or pacemaker therapy.

Specific measures to be taken: Elimination of cardiodepressive effects, hypotension or bradycardia. The specific antidote is calcium, e.g. 10 20ml of a 10% calcium gluconate solution administered intravenously (2.25 - 4.5mmol), repeated if necessary or given as a continuous drip infusion (e.g. 5mmol/hour).

The following measures may also be necessary: In case of 2nd or 3rd degree AV block, sinus bradycardia, asystole - atropine, isoprenaline, orciprenaline or pacemaker therapy. In case of hypotension - dopamine, dobutamine, noradrenaline (norepinephrine). If there are signs of continuing myocardial failure - dopamine, dobutamine, if necessary repeated calcium injections.

Treat all verapamil overdoses as serious and maintain observation for at least 48 hours (especially CALAN SR), preferably under continuous hospital care. Delayed pharmacodynamic consequences may occur with the sustained-release formulation. Verapamil is known to decrease gastrointestinal transit time.

Treatment of overdosage should be supportive. Beta-adrenergic stimulation or parenteral administration of calcium solutions may increase calcium ion flux across the slow channel and have been used effectively in treatment of deliberate overdosage with verapamil. In a few reported cases, overdose with calcium channel blockers has been associated with hypotension and bradycardia, initially refractory to atropine but becoming more responsive to this treatment when the patients received large doses (close to 1 gram/hour for more than 24 hours) of calcium chloride. Verapamil cannot be removed by hemodialysis. Clinically significant hypotensive reactions or high degree AV block should be treated with vasopressor agents or cardiac pacing, respectively. Asystole should be handled by the usual measures including cardiopulmonary resuscitation.

Hipertensão essencial

O verapamil produz seu efeito anti-hipertensivo por uma combinação de efeitos vasculares e cardíacos. Ele atua como um vasodilatador com seletividade para a porção arterial da vasculatura periférica. Como resultado, a resistência vascular sistêmica é reduzida e geralmente sem hipotensão ortostática ou taquicardia reflexa. Bradicardia (taxa inferior a 50 batimentos / min) é incomum. Durante o exercício isométrico ou dinâmico, o verapamil não altera a função cardíaca sistólica em pacientes com função ventricular normal.

O verapamil não altera os níveis séricos totais de cálcio. No entanto, um relatório sugeriu que os níveis de cálcio acima da faixa normal podem alterar o efeito terapêutico do verapamil.

O verapamil reduz regularmente a resistência sistêmica total (carga posterior) contra a qual o coração trabalha em repouso e em um determinado nível de exercício, dilatando as arteríolas periféricas.

Efeitos eletrofisiológicos

A atividade elétrica através do nó AV depende, em grau significativo, do influxo transmembranar de cálcio extracelular através do canal do tipo L (lento). Ao diminuir o influxo de cálcio, o verapamil prolonga o período refratário efetivo dentro do nó AV e retarda a condução AV de maneira relacionada à taxa.

O ritmo sinusal normal geralmente não é afetado, mas em pacientes com síndrome sinusal doentia, o verapamil pode interferir na geração de impulsos do nó sinusal e pode induzir a parada sinusal ou bloqueio sinoatrial. O bloqueio atrioventricular pode ocorrer em pacientes sem defeitos de condução preexistentes.

O verapamil não altera o potencial de ação atrial normal ou o tempo de condução intraventricular, mas diminui a amplitude, a velocidade de despolarização e a condução em fibras atriais deprimidas. O verapamil pode reduzir o período refratário efetivo pré-grau do trato de desvio acessório. Foi relatada aceleração da taxa ventricular e / ou fibrilação ventricular em pacientes com vibração atrial ou fibrilação atrial e uma via AV acessória coexistente após a administração de verapamil.

O verapamil possui uma ação anestésica local que é 1,6 vezes a da procaína em uma base equimolar. Não se sabe se essa ação é importante nas doses usadas no homem.

Hemodinâmica

O verapamil reduz a carga após a carga e a contratilidade do miocárdio. Na maioria dos pacientes, incluindo aqueles com doença cardíaca orgânica, a ação inotrópica negativa do verapamil é combatida pela redução da carga após a carga e o índice cardíaco permanece inalterado. Durante o exercício isométrico ou dinâmico, o verapamil não altera a função cardíaca sistólica em pacientes com função ventricular normal. Em pacientes com disfunção ventricular esquerda grave (por exemplo,., pressão pulmonar da cunha acima de 20 mm Hg ou fração de ejeção menor que 30%) ou em pacientes que tomam bloqueadores beta-adrenérgicos ou outros medicamentos cardiodepressivos, pode ocorrer deterioração da função ventricular.

Função Pulmonar

O verapamil não induz a broncoconstrição e, portanto, não prejudica a função ventilatória. O verapamil demonstrou ter um efeito neutro ou relaxante no músculo liso brônquico.

Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores seletivos dos canais de cálcio com efeitos cardíacos diretos, derivados da fenilalquilamina.

Código ATC: C08 DA01

O cloridrato de verapamil é um bloqueador dos canais de cálcio e é classificado como um agente antiarrítmico de classe IV.

Mecanismo de ação

O cloridrato de verapamil inibe a entrada de cálcio nas células musculares lisas das artérias sistêmica e coronariana e nas células do músculo cardíaco e no sistema de condução intracardíaca.

O cloridrato de verapamil reduz a resistência vascular periférica com pouca ou nenhuma taquicardia reflexa. Pensa-se que sua eficácia na redução da pressão arterial sistólica e diastólica aumentada seja devida principalmente a esse modo de ação.

A diminuição da resistência vascular sistêmica e coronariana e o efeito poupador no consumo intracelular de oxigênio parecem explicar as propriedades anti-anginais do produto.

Devido ao efeito no movimento do cálcio no sistema de condução intracardíaca, o cloridrato de verapamil reduz a automatização, diminui a velocidade de condução e aumenta o período refratário.

O verapamil é administrado como uma mistura racêmica dos enantiômeros R e S. As concentrações sistêmicas dos enantiômeros R e S, bem como a biodisponibilidade geral, dependem da via de administração e da taxa e extensão da liberação das formas de dosagem. Após administração oral, há rápida biotransformação estereosseletiva durante a primeira passagem de verapamil através da circulação do portal.

Absorção

Em um estudo em 5 indivíduos com verapamil de liberação imediata oral, a biodisponibilidade sistêmica foi de 33% a 65% para o enantiômero R e de 13% a 34% para o enantiômero S. Após a administração oral de uma formulação imediatamente liberada a cada 8 horas em 24 indivíduos, a disponibilidade sistêmica relativa do enantiômero S em comparação com o enantiômero R foi de aproximadamente 13% após a administração de um único dia e aproximadamente 18% após a administração em estado estacionário. O grau de estereoselectividade do metabolismo do cloridrato de verapamil foi semelhante ao da formulação imediatamente liberada. Os enantiômeros R e S têm diferentes níveis de atividade farmacológica. Em estudos em animais e humanos, o enantiômero S tem 8 a 20 vezes a atividade do enantiômero R na desaceleração da condução AV. Em estudos com animais, o enantiômero S tem 15 a 50 vezes a atividade do enantiômero R na redução da contratilidade do miocárdio no músculo papilar isolado perfurado por sangue, respectivamente, e duas vezes o efeito na redução da resistência periférica. Em preparações isoladas de tiras de septal de 5 pacientes, o enantiômero S foi 8 vezes mais potente que o R na redução da contratilidade do miocárdio. Os dados do estudo de escalonamento de dose indicam que as concentrações de verapamil aumentam desproporcionalmente para a dose, medida pelas concentrações plasmáticas máximas relativas (Cmax) ou áreas sob as curvas de concentração plasmática versus tempo (AUC).

O consumo de uma refeição rica em gordura, pouco antes da administração pela manhã, não teve efeito sobre a extensão da absorção e um efeito modesto na taxa de absorção do cloridrato de verapamil. A taxa de absorção não foi afetada pelo fato de os voluntários estarem em decúbito dorsal duas horas após a administração noturna ou não supina por quatro horas após a administração da manhã. A administração do cloridrato de verapamil pela manhã aumentou a extensão da absorção do verapamil e / ou diminuiu o metabolismo para o norverapamil.

Quando o conteúdo da cápsula de cloridrato de verapamil foi administrado por aspersão em uma colher de sopa de molho de maçã, a taxa e a extensão da absorção de verapamil foram bioequivalentes à mesma dose quando administradas como uma cápsula intacta. Resultados semelhantes foram observados com o norverapamil.

Distribuição

Embora alguma evidência de falta de linearidade da dose tenha sido observada para o cloridrato de verapamil, essa não linearidade foi específica do enantiômero, com o enantiômero R mostrando o maior grau de não linearidade.

Tabela 3: Características farmacocinéticas dos enantiômeros de verapamil após administração de doses escalonadas de cloridrato de verapamil

O verapamil racêmico é liberado do cloridrato de verapamil por difusão após a solubilização gradual do polímero solúvel em água. A taxa de solubilização do polímero solúvel em água produz um período de atraso na liberação do medicamento por aproximadamente 4-5 horas. A fase de liberação do medicamento é prolongada com o pico da concentração plasmática (Cmax) ocorrendo aproximadamente 11 horas após a administração. As concentrações da calha ocorrem aproximadamente 4 horas após a administração da hora de dormir enquanto o paciente está dormindo. A farmacocinética em estado estacionário foi determinada em voluntários saudáveis. A concentração no estado estacionário é alcançada no dia 5 da administração.

Em voluntários saudáveis, após a administração de VerelanPM (200 mg por dia) a farmacocinética em estado estacionário dos enantiômeros R e S do verapamil é a seguinte: A Cmax média do isômero R foi de 77,8 ng / ml e 16,8 ng / ml para o isômero S; AUC (0-24h) do isômero R foi de 1037 ng · h / ml e 195 ng · h / ml para o isômero S.

Em geral, a biodisponibilidade do verapamil é maior e meia-vida mais longa em indivíduos mais velhos (> 65 anos). O peso corporal magro também afeta sua farmacocinética inversamente. Não foi possível observar uma diferença de gênero nos ensaios clínicos do cloridrato de verapamil devido ao pequeno tamanho da amostra. No entanto, existem dados conflitantes na literatura sugerindo que a depuração do verapamil diminuiu com a idade nas mulheres em maior grau do que nos homens.

Metabolismo e excreção

O verapamil administrado por via oral sofre um metabolismo extenso no fígado. O verapamil é metabolizado por O-desmetilação (25%) e N-desalquilação (40%) e está sujeito ao metabolismo hepático pré-sistêmico, com eliminação de até 80% da dose. O metabolismo é mediado pelo citocromo hepático P450, e estudos em animais implicaram que a monooxigenase é a isoenzima específica da família P450. Treze metabólitos foram identificados na urina. Os enantiômeros de norverapamil podem atingir concentrações plasmáticas no estado estacionário aproximadamente iguais às dos enantiômeros do medicamento original. Para o cloridrato de verapamil, o enantiômero de norverapamil R atingiu concentrações plasmáticas no estado estacionário semelhantes ao enantiômero de verapamil R, mas as concentrações de enantiômero de norverapamil S foram aproximadamente o dobro das concentrações de enantiômero de verapamil S. A atividade cardiovascular do norverapamil parece ser aproximadamente 20% da do verapamil. Aproximadamente 70% de uma dose administrada é excretada como metabólitos na urina e 16% ou mais nas fezes dentro de 5 dias. Cerca de 3% a 4% são excretados na urina como medicamento inalterado.

O verapamil R está 94% ligado à albumina plasmática, enquanto o verapamil S está ligado a 88%. Além disso, o verapamil R é de 92% e o verapamil S 86% ligado à glicoproteína ácida alfa-1. Em pacientes com insuficiência hepática, o metabolismo do verapamil de liberação imediata é retardado e a meia-vida de eliminação prolongada por 14 a 16 horas devido ao extenso metabolismo hepático. Além disso, nesses pacientes, há um efeito de primeira passagem reduzido e o verapamil é mais biodisponível. Os valores de depuração do verapamil sugerem que pacientes com disfunção hepática podem atingir concentrações plasmáticas terapêuticas de verapamil com um terço da dose diária oral necessária para pacientes com função hepática normal.

Após quatro semanas de administração oral de verapamil de libertação imediata (120 mg q.i.d.), os níveis de verapamil e norverapamil foram observados no líquido cefalorraquidiano com coeficiente de partição estimado de 0,06 para o verapamil e 0,04 para o norverapamil.

Uso geriátrico

A farmacocinética do gITS de verapamil foi estudada após 5 noites consecutivas de administração de 180 mg em 30 indivíduos saudáveis jovens (19-43 anos) versus 30 idosos saudáveis (65-80 anos). Os indivíduos mais velhos apresentaram verapamil médio significativamente maior Cmax, Cmin e AUC (0-24h) em comparação com os indivíduos mais jovens. Os indivíduos mais velhos tinham AUCs médias aproximadamente 1,7-2,0 vezes maiores que as dos indivíduos mais jovens, bem como um verapamil médio mais longo t½ (aproximadamente 20 horas vs 13 horas).

Absorção

O cloridrato de verapamil é aproximadamente 90% absorvido pelo trato gastrointestinal.

Distribuição

O cloridrato de verapamil atua dentro de 1-2 horas após administração oral com um pico de concentração plasmática após 1-2 horas. Há uma variação interindividual considerável nas concentrações plasmáticas. O cloridrato de verapamil está cerca de 90% ligado às proteínas plasmáticas.

Biotransformação

O cloridrato de verapamil está sujeito a um metabolismo de primeira passagem muito considerável no fígado e a biodisponibilidade é de apenas cerca de 20%. É extensamente metabolizado no fígado para pelo menos 12 metabólitos, dos quais o cloridrato de nemVerapamil demonstrou ter alguma atividade.

Eliminação

O cloridrato de verapamil exibe cinética de eliminação bi ou tri-fasica e é relatado que possui uma meia-vida plasmática terminal de 2-8 horas após uma dose oral única. Após doses orais repetidas, isso aumenta para 4,5-12 horas. Cerca de 70% de uma dose é excretada pelos rins na forma de seus metabólitos, mas cerca de 16% também é excretado na bílis nas fezes. Menos de 4% é excretado inalterado.

Gravidez e aleitamento

O cloridrato de verapamil atravessa a placenta e é excretado no leite materno.