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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 31.03.2022
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Injeções de dextrose A USP é indicada como um complemento aos agonistas seletivos beta-2 inalados e corticosteróides administrados sistemicamente para o tratamento de exacerbações agudas dos sintomas e obstrução reversível do fluxo de ar associada à asma e outras doenças pulmonares crônicas por exemplo., enfisema e bronquite crônica.
Considerações gerais
A concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário é uma função da dose, do intervalo de dosagem e da taxa de absorção e depuração de teofilina em cada paciente. Devido às diferenças individuais marcadas na taxa de depuração da teofilina, a dose necessária para atingir um pico de concentração sérica de teofilina na faixa de 10 a 20 mcg / mL varia quatro vezes entre pacientes semelhantes na ausência de fatores conhecidos por alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., 400-1600 mg / dia em adultos <60 anos e 10-36 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos). Para uma determinada população, não existe uma dose única de teofilina que forneça concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. A administração da dose média de teofilina necessária para atingir uma concentração sérica terapêutica de teofilina em uma determinada população pode resultar em concentrações séricas subterapêuticas ou potencialmente tóxicas de teofilina em pacientes individuais. Por exemplo, na dose de 900 mg / d em adultos <60 anos ou 22 mg / kg / d em crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário será <10 mcg / mL em cerca de 30% dos pacientes, 10-20 mcg / mL em cerca de 50% e 20-30 mcg / mL em cerca de 20% dos pacientes. A dose de teofilina deve ser individualizada na base é de medições de pico da concentração sérica de teofilina, a fim de obter uma dose que proporcione o máximo benefício potencial com risco mínimo para efeitos adversos.
Efeitos adversos transitórios do tipo cafeína e concentrações séricas excessivas em metabolizadores lentos podem ser evitados na maioria dos pacientes, começando com uma dose suficientemente baixa e aumentando lentamente a dose, se considerada clinicamente indicada, em pequenos incrementos (ver Quadro V). O aumento da dose só deve ser feito se a dose anterior for bem tolerada e em intervalos não inferiores a 3 dias para permitir que as concentrações séricas de teofilina atinjam o novo estado estacionário. O ajuste da dose deve ser guiado pela medição da concentração sérica de teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Os profissionais de saúde devem instruir pacientes e prestadores de cuidados a interromper qualquer dose que cause efeitos adversos, a reter o medicamento até que esses sintomas desapareçam e a retomar a terapia em uma dose mais baixa e previamente tolerada (ver AVISO).
Se os sintomas do paciente forem bem controlados, não haverá efeitos adversos aparentes e fatores intervenientes que possam alterar os requisitos de dosagem (ver AVISO e PRECAUÇÕES), as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos de 6 meses para crianças em rápido crescimento e em intervalos anuais para todas as outras. Em pacientes com doenças agudas, as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos frequentes, p., a cada 24 horas.
A teofilina se distribui mal na gordura corporal; portanto, a dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal.
A Tabela V contém o esquema de titulação da dose de teofilina recomendado para pacientes em várias faixas etárias e circunstâncias clínicas. A Tabela VI contém recomendações para o ajuste da dose de teofilina com base nas concentrações séricas de teofilina. A aplicação dessas recomendações gerais de dosagem a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como limite superior para ajustes de idade dos dos, a fim de diminuir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a grandes aumentos inesperados na concentração sérica de teofilina.
Tabela V: Início da dose e titulação (como teofilina anidra).*
A. Bebês com menos de 1 ano de idade.
1. Dosagem inicial.
- Neonatos prematuros :
- <24 dias de idade pós-natal; 1,0 mg / kg a cada 12 horas
- ≥ 24 dias de idade pós-natal; 1,5 mg / kg a cada 12 horas
- Bebês e bebês a termo até 52 semanas de idade :
- Dose diária total (mg) = [(0,2 x idade em semanas) + 5,0] x (Kg corpo Wt).
- até 26 semanas; divida a dose em 3 quantidades iguais administradas em intervalos de 8 horas.
- > 26 semanas de idade; divida a dose em 4 quantidades iguais administradas em intervalos de 6 horas.
2). Dosagem final.
Ajustado para manter uma concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário de 5-10 mcg / ml em neonatos e 10-15 mcg / mL em bebês mais velhos (ver Quadro VI). Como o tempo necessário para atingir o estado estacionário é uma função da meia-vida da teofilina, pode ser necessário até 5 dias para atingir o estado estacionário em um neonato prematuro, enquanto apenas 2-3 dias podem ser necessários em uma criança de 6 meses de idade sem outros fatores de risco para a depuração prejudicada na ausência de uma dose de carga. Se for obtida uma concentração sérica de teofilina antes do estado estacionário, a dose de manutenção não deve ser aumentada, mesmo que a concentração sérica de teofilina seja <10 mcg / mL
B. Crianças (1-15 anos) e adultos (16-60 anos) sem fatores de risco para depuração prejudicada.
Passo de titulação | Crianças <45 kg | Crianças> 45 kg e adultos |
1. Iniciando a dosagem | 12-14 mg / kg / dia até um máximo de 300 mg / dia dividido Q4-6 horas * | 300 mg / dia dividido Q6-8 horas * |
2). Após 3 dias, se tolerado, aumente a dose para : | 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia dividido Q4-6 horas * | 400 mg / dia dividido Q6-8 horas * |
3). Após mais 3 dias, se tolerado, aumente a dose para: | 20 mg / kg / dia até um máximo de 600 mg / dia dividido Q4-6 horas * | 600 mg / dia dividido Q6-8 horas * |
C. Pacientes com fatores de risco para depuração prejudicada, idosos (> 60 anos) e aqueles em quem não é viável monitorar concentrações séricas de teofilina
Em crianças de 1 a 15 anos de idade, a dose final de teofilina não deve exceder 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia na presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.
Em adolescentes com idade ≥ 16 anos e adultos, incluindo idosos, a dose final de teofilina não deve exceder 400 mg / dia na presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.
D. Dose de carregamento para broncodilatação aguda
Um agonista seletivo beta-2 inalado, sozinho ou em combinação com um corticosteróide administrado sistemicamente, é o tratamento mais eficaz para exacerbações agudas de obstrução reversível das vias aéreas. A teofilina é um broncodilatador relativamente fraco, é menos eficaz que um agonista seletivo beta-2 inalado e não oferece nenhum benefício adicional no tratamento do broncoespasmo agudo. Se um agonista beta inalado ou parenteral não estiver disponível, uma dose de carga de uma teofilina de liberação imediata oral pode ser usada como medida temporária. Uma dose única de 5 mg / kg de teofilina, em um paciente que não recebeu teofilina nas 24 horas anteriores, produzirá uma concentração sérica máxima média de teofilina de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL). Se a administração de teofilina for continuada além da dose de carga, as diretrizes nas seções A.1.b., B.3 ou C., acima, devem ser utilizados e a concentração sérica de teofilina monitorada em intervalos de 24 horas para ajustar a dose final.
* Pacientes com metabolismo mais rápido, clinicamente identificados por requisitos de dose acima da média, devem receber uma dose menor com mais frequência para evitar sintomas de avanço resultantes de baixas concentrações mínimas antes da próxima dose. Uma formulação de liberação lenta absorvida de maneira confiável diminuirá as flutuações e permitirá intervalos de dosagem mais longos.
Tabela VI: Ajuste da dose guiado pela concentração sérica de teofilina
Concentração de pico do soro | Ajuste de dosagem |
<9,9 mcg / mL | Se os sintomas não forem controlados e a dose atual for tolerada, aumente a dose em cerca de 25%. Verifique novamente a concentração sérica após três dias para posterior ajuste da dose. |
10 a 14,9 mcg / mL | Se os sintomas forem controlados e a dose atual for tolerada, mantenha a dose e verifique novamente a concentração sérica em intervalos de 6 a 12 meses.¶ Se os sintomas não forem controlados e a dose atual for tolerada, considere adicionar medicamentos adicionais ao regime de tratamento. |
15-19,9 mcg / mL | Considere uma diminuição de 10% na dose para fornecer maior margem de segurança, mesmo que a dose atual seja tolerada¶ |
20-24,9 mcg / mL | Diminua a dose em 25%, mesmo que não haja efeitos adversos. Verifique novamente a concentração sérica após 3 dias para orientar o ajuste posológico adicional. |
25-30 mcg / mL | Pule a próxima dose e diminua as doses subsequentes em pelo menos 25%, mesmo que não haja efeitos adversos. Verifique novamente a concentração sérica após 3 dias para orientar o ajuste posológico adicional. Se sintomático, considere se o tratamento com sobredosagem é indicado (consulte as recomendações para crônica SUPERDENAÇÃO). |
> 30 mcg / mL | Trate a sobredosagem conforme indicado (consulte as recomendações para sobredosagem crônica). Se a teofilina for subsequentemente retomada, diminua a dose em pelo menos 50% e verifique novamente a concentração sérica após 3 dias para orientar o ajuste posológico adicional. |
¶ A redução da dose e / ou a medição da concentração sérica de teofilina são indicadas sempre que efeitos adversos estão presentes, ocorrem anormalidades fisiológicas que podem reduzir a depuração da teofilina (por exemplo,., febre sustentada) ou um medicamento que interaja com a teofilina é adicionado ou descontinuado (ver AVISO). |
Essas soluções são apenas para uso intravenoso.
Considerações gerais
A concentração sérica de estado estacionário é uma função da taxa de infusão e da taxa de depuração de Вентакс em cada paciente. Devido às diferenças individuais marcadas na taxa de depuração de Вентакс, a dose necessária para atingir uma concentração sérica de Вентакс na faixa de 10 a 20 mcg / mL varia quatro vezes entre pacientes semelhantes na ausência de fatores conhecidos por alterar a depuração de Вентакс. Para uma determinada população, não existe uma dose única de Вентакс que forneça concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. A administração da dose mediana de Вентакс necessária para atingir uma concentração sérica terapêutica de Вентакс em uma determinada população pode resultar em concentrações séricas subterapêuticas ou potencialmente tóxicas de Вентакс em pacientes individuais. A dose de Вентакс deve ser individualizada com base nas medições séricas da concentração de Вентакс, a fim de atingir uma dose que proporcione o benefício potencial máximo com risco mínimo de efeitos adversos.
Quando Вентакс é usado como broncodilatador agudo, o objetivo de obter uma concentração sérica terapêutica é melhor alcançado com uma dose de carga intravenosa. Devido à rápida distribuição nos fluidos corporais, a concentração sérica (C) obtida a partir de uma dose inicial de carga (LD) está relacionada principalmente ao volume de distribuição (V), o espaço aparente no qual o medicamento difunde :
C = LD / V
Se for assumido um volume médio de distribuição de cerca de 0,5 L / kg (a faixa real é de 0,3 a 0,7 L / kg), cada mg / kg (peso corporal ideal) de Вентакс administrado como uma dose de carga superior a 30 minutos resulta em uma média 2 mcg / mL de aumento da concentração sérica de Вентакс.
Portanto, em um paciente que não recebeu nenhum Вентакс nas 24 horas anteriores, uma dose de carga de Вентакс intravenoso de 4,6 mg / kg, calculado com base no peso corporal ideal e administrado por mais de 30 minutos, em média, produzirá uma concentração sérica máxima pós-distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL. Quando uma dose de carga se torna necessária no paciente que já recebeu Вентакс, a estimativa da concentração sérica com base na história não é confiável, e uma determinação imediata do nível sérico é indicada. A dose de carga pode então ser determinada da seguinte forma:
D = (C-medido C) (V) desejado
Onde D é a dose de carga, C é a concentração sérica de Вентакс e V é o volume de distribuição. O volume médio de distribuição pode ser assumido em 0,5 L / kg e a concentração sérica desejada deve ser conservadora (por exemplo., 10 mcg / mL) para permitir a variabilidade no volume de distribuição. Uma dose de carga não deve ser administrada antes da obtenção de uma concentração sérica de Вентакс se o paciente tiver recebido alguma Вентакс nas 24 horas anteriores.
Uma concentração sérica obtida 30 minutos após uma dose de carga intravenosa, quando a distribuição estiver concluída, pode ser usada para avaliar a necessidade e o tamanho das doses de carga subsequentes, se clinicamente indicado, e para orientação da terapia continuada. Uma vez atingida uma concentração sérica de 10 a 15 mcg / mL com o uso de uma (s) dose (s) de carga, é iniciada uma infusão intravenosa constante. A taxa de administração é baseada em parâmetros farmacocinéticos médios para a população e calculada para atingir uma concentração sérica alvo de 10 mcg / mL (ver Quadro V). Por exemplo, em adultos não fumantes, início de uma infusão intravenosa constante de Вентакс de 0,4 mg / kg / h na conclusão da dose de carga, em média, resultará em uma concentração no estado estacionário de 10 mcg / mL com um intervalo de 7-26 mcg / mL. A média e o intervalo de concentrações séricas no estado estacionário são semelhantes quando o filho médio (1 a 9 anos) é administrada uma dose de carga de 4,6 mg / kg de Вентакс, seguida de uma infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. Como existe uma grande variabilidade interpaciente na depuração de Вентакс, as concentrações séricas aumentam ou diminuem quando a depuração do paciente é significativamente diferente do valor médio da população usado para calcular a taxa de infusão inicial. Portanto, uma segunda concentração sérica deve ser obtida uma meia-vida esperada após o início da infusão constante (por exemplo., aproximadamente 4 horas para crianças de 1 a 9 anos e 8 horas para adultos não fumantes; Vejo Quadro I para a meia-vida esperada em populações adicionais de pacientes) para determinar se a concentração está se acumulando ou diminuindo em relação ao nível da dose pós-carregamento. Se o nível for decrescente como resultado de uma depuração acima da média, uma dose de carga adicional pode ser administrada e / ou a taxa de infusão aumentada. Em contraste, se a segunda amostra demonstrar um nível mais alto, o acúmulo da droga pode ser assumido, e a taxa de infusão deve ser reduzida antes que a concentração exceda 20 mcg / mL. Uma amostra adicional é obtida 12 a 24 horas depois para determinar se são necessários ajustes adicionais e, em intervalos de 24 horas, para ajustar as alterações, se eles ocorrerem. Esse método empírico, baseado em parâmetros farmacocinéticos médios, impedirá grandes flutuações na concentração sérica durante o período mais crítico do curso do paciente.
Em pacientes com cor pulmonale, descompensação cardíaca ou disfunção hepática, ou naqueles medicamentos que reduzem acentuadamente a depuração de Вентакс (por exemplo., cimetidina), a taxa inicial de infusão de Вентакс não deve exceder 17 mg / h, a menos que as concentrações séricas possam ser monitoradas em intervalos de 24 horas. Nesses pacientes, podem ser necessários 5 dias antes que o estado estacionário seja atingido.
A Вентакс distribui-se mal na gordura corporal; portanto, a dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal. Quadro V contém taxas iniciais de infusão de Вентакс após uma dose de carga apropriada recomendada para pacientes em várias faixas etárias e circunstâncias clínicas. Quadro VI contém recomendações para o ajuste final da dose de Вентакс com base nas concentrações séricas de Вентакс. A aplicação dessas recomendações gerais de dosagem a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como limite superior para ajustes de dosagem, a fim de diminuir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a grandes aumentos inesperados na concentração sérica de Вентакс.
Tabela V. Taxas iniciais de infusão de Вентакс após uma dose de carga apropriada.
População do paciente | Era | Taxa de infusão de Вентакс (mg / kg / h) * † |
Neonatos | Idade pós-natal até 24 dias | 1 mg / kg q12h / ‡ |
Idade pós-natal além de 24 dias | 1,5 mg / kg q12h / ‡ | |
Bebês | 6-52 nós olhamos velhos | mg / kg / h (0,008) (idade em semanas) + 0,21 |
Crianças pequenas | 1-9 anos | 0,8 |
Filhos mais velhos | 9-12 anos | 0,7 |
Adolescentes ou maconha | 12-16 anos | 0,7 |
Adolescentes | 12-16 anos | 0.5§ |
Adultos (caso contrário, não fumantes saudáveis) | 16-60 anos | 0.4§ |
Idosos Decompensação cardíaca, cor pulmonale, disfunção hepática, sepse com falência de múltiplos órgãos ou choque | > 60 anos | 0,3¶ 0,2¶ |
* Atingir uma concentração alvo de 10 mcg / mL. Aminofilina = Вентакс / 0.8. Use o peso corporal ideal para pacientes obesos. † Pode ser necessária uma dose inicial mais baixa para pacientes que recebem outros medicamentos que diminuem a depuração Вентакс (por exemplo., cimetidina). ‡ Atingir uma concentração alvo de 7,5 mcg / mL para apneia neonatal. § Não deve exceder 900 mg / dia, a menos que os níveis séricos indiquem a necessidade de uma dose maior. ¶ Não deve exceder 400 mg / dia, a menos que os níveis séricos indiquem a necessidade de uma dose maior. |
Quadro VI Ajuste final da dose guiado pela concentração sérica de Вентакс.
Concentração de pico do soro | Ajuste de dosagem |
<9,9 mcg / mL | Se os sintomas não forem controlados e a dose atual for tolerada, aumente a taxa de infusão em cerca de 25%. Verifique novamente a concentração sérica após 12 horas em pacientes pediátricos e 24 horas em adultos para posterior ajuste da dose. |
10 a 14,9 mcg / mL | Se os sintomas forem controlados e a dose atual for tolerada, mantenha a taxa de infusão e verifique novamente a concentração sérica em intervalos de 24 horas.¶ Se os sintomas não forem controlados e a dose atual for tolerada, considere adicionar medicamentos adicionais ao regime de tratamento. |
15-19,9 mcg / m L | Considere uma diminuição de 10% na taxa de infusão para fornecer maior margem de segurança, mesmo que a dose atual seja tolerada.¶ |
20-24,9 mcg / m L | Diminua a taxa de infusão em 25%, mesmo que não haja efeitos adversos. Verifique novamente a concentração sérica após 12 horas em pacientes pediátricos e 24 horas em adultos para orientar o ajuste posológico adicional. |
25-30 mcg / mL | Interrompa a infusão por 12 horas em pacientes pediátricos e 24 horas em adultos e diminua a taxa de infusão subsequente em pelo menos 25%, mesmo que não haja efeitos adversos. Verifique novamente a concentração sérica após 12 horas em pacientes pediátricos e 24 horas em adultos para orientar o ajuste posológico adicional. Se sintomático, pare a infusão e considere se o tratamento com sobredosagem é indicado (consulte as recomendações para Crônico Sobredosagem). |
> 30 mc g / mL | Interrompa a infusão e trate a sobredosagem, conforme indicado (consulte as recomendações para Sobredosagem Crônica). Se o Вентакс for retomado posteriormente, diminua a taxa de infusão em pelo menos 50% e verifique novamente a concentração sérica após 12 horas em pacientes pediátricos e 24 horas em adultos para orientar o ajuste posológico adicional. |
¶ A redução da dose e / ou a medição da concentração sérica de Вентакс são indicadas sempre que efeitos adversos estão presentes, ocorrem anormalidades fisiológicas que podem reduzir a depuração de Вентакс (por exemplo., febre sustentada) ou um medicamento que interaja com Вентакс é adicionado ou descontinuado (consulte AVISO). |
Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.
Considerações gerais
O Вентакс (cápsula anidra de teofilina) ®, como outros produtos de teofilina de liberação prolongada, destina-se a pacientes com sintomas relativamente contínuos ou recorrentes que precisam manter os níveis séricos terapêuticos de teofilina. Não se destina a pacientes com um episódio agudo de broncoespasmo (associado à asma, bronquite crônica ou enfisema). Esses pacientes requerem alívio rápido dos sintomas e devem ser tratados com uma preparação de teofilina por liberação imediata ou intravenosa (ou outros broncodilatadores) e não com produtos de liberação prolongada.
Pacientes que metabolizam a teofilina a uma taxa normal ou lenta são candidatos razoáveis para a administração uma vez ao dia com Вентакс (cápsula anidra de teofilina) ®. Pacientes que metabolizam a teofilina rapidamente (por exemplo,., os jovens, fumantes e alguns adultos não fumantes) e que apresentam sintomas repetidamente no final de um intervalo de dosagem exigirão doses aumentadas administradas uma vez ao dia ou, de preferência, provavelmente serão melhor controladas por um esquema de dosagem duas vezes ao dia . Os pacientes que necessitam de doses diárias aumentadas têm maior probabilidade de apresentar diferenças relativamente amplas de pico e podem ser candidatos a doses duas vezes ao dia com Вентакс (cápsula anidra de teofilina) ®.
Os pacientes devem ser instruídos a tomar este medicamento todas as manhãs aproximadamente ao mesmo tempo e a não exceder a dose prescrita.
Estudos recentes sugerem que a dosagem de produtos de teofilina de liberação prolongada à noite (após o jantar) resulta em concentrações séricas de teofilina que não são idênticas às registradas durante o horário de vigília e podem ser caracterizadas por níveis iniciais e máximos retardados. Parece ocorrer se o medicamento é administrado como um produto de liberação imediata, liberação prolongada ou intravenosa. Para evitar esse fenômeno quando duas doses por dia são prescritas, recomenda-se que a segunda dose seja administrada 10 a 12 horas após a dose da manhã e antes do jantar.
Alimentos e postura, juntamente com alterações associadas ao ritmo circadiano, podem influenciar a taxa de absorção e / ou depuração da teofilina a partir de formas de dosagem de liberação prolongada administradas à noite. A relação exata desses e de outros fatores com as concentrações séricas noturnas e a significância clínica de tais achados requerem estudo adicional. Portanto, não é recomendado isso
Вентакс (cápsula anidra de teofilina) ® (quando usado como produto uma vez ao dia) deve ser administrado à noite.
Pacientes que necessitam de uma dose relativamente alta de teofilina (ou seja,. uma dose igual ou superior a 900 mg ou 13 mg / kg, o que for menor) não deve tomar Вентакс (cápsula anidra de teofilina) ® menos de 1 hora antes de uma refeição com alto teor de gordura, pois isso pode resultar em um aumento significativo no nível sérico máximo e na extensão da absorção da teofilina em comparação com a administração em jejum (Vejo PRECAUÇÕES, Interações Medicamentosas / Alimentos).
A concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário é uma função da dose, do intervalo de dosagem e da taxa de absorção e depuração de teofilina em cada paciente. Devido às diferenças individuais marcadas na taxa de depuração da teofilina, a dose necessária para atingir um pico de concentração sérica de teofilina na faixa de 10 a 20 mcg / mL varia quatro vezes entre pacientes semelhantes na ausência de fatores conhecidos por alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., 400-1600 mg / dia em adultos <60 anos e 10-36 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos). Para uma determinada população, não existe uma dose única de teofilina que forneça concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. A administração da dose média de teofilina necessária para atingir uma concentração sérica terapêutica de teofilina em uma determinada população pode resultar em concentrações séricas subterapêuticas ou potencialmente tóxicas de teofilina em pacientes individuais. Por exemplo, na dose de 900 mg / dia em adultos <60 anos ou 22 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário será <10 mcg / mL em cerca de 30% dos pacientes, 10-20 mcg / mL em cerca de 50% e 20-30 mcg / mL em cerca de 20% dos pacientes. A dose de teofilina deve ser individualizada com base nas medições de pico da concentração sérica de teofilina, a fim de atingir uma dose que proporcione o máximo benefício potencial com risco mínimo de efeitos adversos.
Efeitos adversos transitórios do tipo cafeína e concentrações séricas excessivas em metabolizadores lentos podem ser evitados na maioria dos pacientes, começando com uma dose suficientemente baixa e aumentando lentamente a dose, se considerada clinicamente indicada, em pequenos incrementos (ver Quadro V). O aumento da dose só deve ser feito se a dose anterior for bem tolerada e em intervalos não inferiores a 3 dias para permitir que as concentrações séricas de teofilina atinjam o novo estado estacionário. O ajuste da dose deve ser guiado pela medição da concentração sérica de teofilina (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Os profissionais de saúde devem instruir pacientes e prestadores de cuidados a interromper qualquer dose que cause efeitos adversos, a reter o medicamento até que esses sintomas desapareçam e a retomar a terapia em uma dose mais baixa e previamente tolerada (ver AVISO).
Se os sintomas do paciente forem bem controlados, não haverá efeitos adversos aparentes e fatores intervenientes que possam alterar os requisitos de dosagem (ver AVISO e PRECAUÇÕES), as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos de 6 meses para crianças em rápido crescimento e em intervalos anuais para todas as outras. Em pacientes com doenças agudas, as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos frequentes, p., a cada 24 horas.
A teofilina se distribui mal na gordura corporal; portanto, a dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal. A Tabela V contém o esquema de titulação da dose de teofilina recomendado para pacientes em várias faixas etárias e circunstâncias clínicas. A Tabela VI contém recomendações para o ajuste da dose de teofilina com base nas concentrações séricas de teofilina. A aplicação dessas recomendações gerais de dosagem a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como limite superior para ajustes de dosagem, a fim de diminuir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a grandes aumentos inesperados na concentração sérica de teofilina.
Tabela V. Início da dose e titulação (como teofilina anidra).*
A. Crianças (12 a 15 anos) e adultos (16 a 60 anos) sem fatores de risco para a depuração prejudicada. | ||
Passo de titulação | Crianças <45 kg | Crianças> 45 kg e adultos |
1. Iniciando a dosagem | 12-14 mg / kg / dia até um máximo de 300 mg / dia dividido Q 24 horas * | 300-400 mg / dia1 Q 24 horas * dividido |
2). Após 3 dias, se tolerado aumentar a dose para: | 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia dividido Q 24 horas * | 400-600 mg / dia1 Q 24 horas * dividido |
3). Depois de mais 3 dias, se tolerado e se necessário, aumentar a dose para: | 20 mg / kg / dia até um máximo de 600 mg / dia dividido Q 24 horas * | Como em todos os produtos de teofilina, doses superiores a 600 mg devem ser tituladas de acordo com o nível sanguíneo (ver Quadro VI) |
1 Se ocorrerem efeitos adversos semelhantes à cafeína, deve-se considerar uma dose mais baixa e titular a dose mais lentamente (ver REAÇÕES ADVERSAS). |
B. Pacientes com fatores de risco para depuração prejudicada, idosos (> 60 anos) e aqueles em quem não é viável monitorar as concentrações séricas de teofilina :
Em crianças de 12 a 15 anos de idade, a dose final de teofilina não deve exceder 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia na presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.
Em adolescentes com idade ≥ 16 anos e adultos, incluindo idosos, a dose final de teofilina não deve exceder 400 mg / dia na presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.
* Pacientes com metabolismo mais rápido, clinicamente identificados por requisitos de dose acima da média, devem receber uma dose menor com mais frequência para evitar sintomas de avanço resultantes de baixas concentrações mínimas antes da próxima dose. Uma formulação de liberação lenta absorvida de maneira confiável diminuirá as flutuações e permitirá intervalos de dosagem mais longos.
Quadro VI Ajuste da dose guiado pela concentração sérica de teofilina.
Concentração de pico do soro | Ajuste de dosagem |
<9,9 mcg / mL | Se os sintomas não forem controlados e a dose atual for tolerada, aumente a dose em cerca de 25%. Verifique novamente a concentração sérica após três dias para posterior ajuste da dose. |
10-14,9 mcg / mL | Se os sintomas forem controlados e a dose atual for tolerada, mantenha a dose e verifique novamente a concentração sérica em intervalos de 6 a 12 meses.¶ Se os sintomas não forem controlados e a dose atual for tolerada, considere adicionar medicamentos adicionais ao regime de tratamento. |
15-19,9 mcg / mL | Considere uma diminuição de 10% na dose para fornecer maior margem de segurança, mesmo que a dose atual seja tolerada.¶ |
20-24,9 mcg / mL | Diminua a dose em 25%, mesmo que não haja efeitos adversos. Verifique novamente a concentração sérica após 3 dias para orientar o ajuste posológico adicional. |
25-30 mcg / mL | Pule a próxima dose e diminua as doses subsequentes em pelo menos 25%, mesmo que não haja efeitos adversos. Verifique novamente a concentração sérica após 3 dias para orientar o ajuste posológico adicional. Se sintomático, considere se o tratamento com sobredosagem é indicado (ver recomendações para superdosagem crônica). |
> 30 mcg / mL | Trate a sobredosagem conforme indicado (consulte recomendações para superdosagem crônica). Se a teofilina for subsequentemente retomada, diminua a dose em pelo menos 50% e verifique novamente a concentração sérica após 3 dias para orientar o ajuste posológico adicional. |
¶ A redução da dose e / ou a medição da concentração sérica de teofilina são indicadas sempre que efeitos adversos estão presentes, ocorrem anormalidades fisiológicas que podem reduzir a depuração da teofilina (por exemplo,., febre sustentada) ou um medicamento que interaja com a teofilina é adicionado ou descontinuado (ver AVISO). |
Elixir está contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teofilina ou outros componentes do produto.
Injeções de dextrose A USP está contra-indicada em pacientes com histórico de hipersensibilidade ao Вентакс ou outros componentes do produto.
Soluções contendo dextrose podem ser contra-indicadas em pacientes com alergia conhecida a milho ou produtos de milho.
Вентакс (cápsula anidra de teofilina) ® está contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teofilina ou outros componentes do produto.
AVISO
Doença simultânea
A teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de exacerbação da condição simultânea :
Doença de úlcera péptica ativa
Distúrbios de convulsões
Arritmias cardíacas (não incluindo bradiarritmias)
Condições que reduzem a depuração da teofilina
Existem várias causas facilmente identificáveis de redução da depuração da teofilina. Se a dose diária total
não é adequadamente reduzido na presença desses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina. Deve-se considerar cuidadosamente os benefícios e riscos do uso de teofilina e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de teofilina em pacientes com os seguintes fatores de risco
Era
Neonatos (termo e prematuro)
Crianças <1 ano
Idosos (> 60 anos)
Doenças simultâneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiência cardíaca congestiva
Cor pulmonale
Febre; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou elevações de temperatura menores por períodos mais longos
Hipotireoidismo
Doença hepática; cirrose, hepatite aguda
Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade
Sepse com falha de múltiplos órgãos
Choque
Cessação de fumar
Interações medicamentosas
Adicionar um medicamento que inibe o metabolismo da teofilina eritromicina, tacrina) ou interromper um medicamento administrado simultaneamente que melhora o metabolismo da teofilina (por exemplo,., carbamazepina, rifampicina).
(Vejo PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Quadro II).
Quando sinais ou sintomas de toxicidade teofilina estão presentes
Sempre que um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômito, particularmente vômito repetitivo ou outros sinais ou sintomas consistentes com a toxicidade da teofilina (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), doses adicionais de teofilina devem ser retidas e a concentração de teofilina aserum medida imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar nenhuma dose que cause efeitos adversos e a reter doses subsequentes até que os sintomas sejam resolvidos, momento em que o clínico pode instruir o paciente a retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Diretrizes de dosagem, Quadro VI).
A dosagem aumenta
Aumentos na dose de teofilina não devem ser feitos em resposta a uma exacerbação aguda dos sintomas de doença pulmonar crônica, uma vez que a teofilina fornece pouco benefício adicional aos agonistas beta-seletivos inalados e corticosteróides administrados sistemicamente nessa circunstância e aumenta o risco de efeitos adversos. Um pico de concentração sérica de teofilina no estado estacionário deve ser medido antes de aumentar a dose em resposta a sintomas crônicos persistentes para verificar se um aumento na dose é seguro. Antes de aumentar a dose de teofilina com base em uma baixa concentração sérica, o clínico deve considerar se a amostra de sangue foi obtida em um momento apropriado em relação à dose e se o paciente aderiu ao regime prescrito (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Como a taxa de depuração da teofilina pode depender da dose (ou seja,., as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento na dose com base em uma medição subterapêutica da concentração sérica deve ser conservador. Em geral, limitar os aumentos de dose a cerca de 25% da dose diária total anterior reduzirá o risco de aumentos excessivos não intencionais na concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI).
PRECAUÇÕES
Geral
Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir ajuste da dose antes do início da terapia com teofilina, antes do aumento da dose de teofilina e durante o acompanhamento (ver AVISO). A dose de teofilina selecionada para o início da terapia deve ser baixa e, se tolerada, aumentada lentamente por um período de uma semana ou mais, com a dose final guiada pelo monitoramento das concentrações séricas de teofilina e pela resposta clínica do paciente (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro V).
Monitorando concentrações séricas de teofilina
As medições da concentração de teofilina sérica estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Especificamente, a concentração sérica de teofilina deve ser medida da seguinte forma:
- Ao iniciar a terapia para orientar o ajuste final da dose após a titulação.
- Antes de fazer um aumento da dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que continua sendo sintomático.
- Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina.
- Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença crônica ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., febre> 102 ° F sofrida por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamentos listados na Tabela II são adicionados ou descontinuados).
Para orientar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento do pico esperado da concentração sérica de teofilina; 1-2 horas após uma dose no estado estacionário. Para a maioria dos pacientes, o estado estacionário será atingido após 3 dias de administração, quando nenhuma dose for perdida, nenhuma dose extra foi adicionada e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Uma concentração mínima (ou seja,., no final do intervalo de dosagem) não fornece informações úteis adicionais e pode levar a um aumento inadequado da dose, uma vez que o pico da concentração sérica de teofilina pode ser duas ou mais vezes maior que a concentração mínima com uma formulação de liberação imediata. Se a amostra de soro for coletada mais de duas horas após a dose, os resultados devem ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir a concentração máxima. Por outro lado, quando houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, a amostra de soro deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao clínico sem demora. Nos pacientes em que há suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo,.cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de teofilina não ligada deve ser medida e a dose ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL
As concentrações salivares de teofilina não podem ser usadas de maneira confiável para ajustar a dosagem sem técnicas especiais.
Efeitos em testes de laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL aumenta modestamente a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de uma média de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos graxos livres (de uma média de 451 μeq / l a 800 μeq / l) colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dl) Relação HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção urinária livre de cortisol (de uma média de 44 a 63 mcg / 24 horas). A teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode diminuir transitoriamente as concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de teofilina). A importância clínica dessas alterações deve ser ponderada em relação ao potencial benefício terapêutico da teofilina em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados estão pendentes.
A teofilina foi estudada em Ames salmonella in vivo e in vitro sistemas de teste de ovário de citogenética, micronúcleo e hamster chinês e não demonstrou ser genotóxico.
Em um estudo contínuo de 14 semanas de reprodução, a teofilina, administrada aos pares de acasalamento de B6C3F1 camundongos em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m²) fertilidade prejudicada, como evidenciado por reduções no número de filhotes vivos por ninhada, diminui no número médio de ninhadas por par fértil, e aumentos no período de gestação em altas doses, bem como diminuições na proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta.
Em estudos de toxicidade de 13 semanas, a teofilina foi administrada a ratos F344 e camundongos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m²). Na dose alta, foi observada toxicidade sistêmica em ambas as espécies, incluindo reduções no peso testicular.
Gravidez
Categoria C: Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Além disso, não há estudos de teratogenicidade em não roedores (por exemplo,., coelhos). A teofilina não demonstrou ser teratogênica em camundongos CD-1 em doses orais de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m ou em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg, aproximadamente 3,0 vezes a dose humana recomendada em mg / m². Na dose de 220 mg / kg, foi observada embriotoxicidade em ratos na ausência de toxicidade materna.
Mães de enfermagem
A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em bebês humanos que amamentam. A concentração de teofilina no leite materno é aproximadamente equivalente à concentração sérica materna. Uma criança que ingere um litro de leite materno contendo 10-20 mcg / mL de teofilina por dia provavelmente receberá 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos adversos graves no bebê são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.
Uso pediátrico
A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES E USO). A dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, uma vez que a taxa de depuração da teofilina é altamente variável na faixa etária dos neonatos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Quadro I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro V). Devido à imaturidade das vias metabólicas da teofilina em bebês com menos de um ano, é necessária atenção especial à seleção de doses e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina quando a teofilina é prescrita a pacientes pediátricos nessa faixa etária.
Uso geriátrico
Pacientes idosos correm um risco significativamente maior de sofrer toxicidade grave por teofilina do que pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina é reduzida em pacientes com mais de 60 anos de idade, resultando em concentrações séricas aumentadas de teofilina em resposta a uma determinada dose de teofilina. A ligação às proteínas pode ser diminuída em idosos, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos também parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após superdosagem crônica do que pacientes mais jovens. Por esses motivos, a dose diária máxima de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg / dia, a menos que o paciente continue sintomático e a concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário seja <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com cautela em pacientes idosos.
AVISO
Doença simultânea
Вентакс deve ser usado com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de exacerbação da condição simultânea :
Doença da úlcera péptica ativa Distúrbios da convulsão Arritmias cardíacas (não incluindo bradiarritmias)
Condições que reduzem a liberação de Вентакс
Existem várias causas facilmente identificáveis de depuração reduzida de Вентакс. Se a taxa de infusão não for adequadamente reduzida na presença desses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal do Вентакс. Deve-se considerar cuidadosamente os benefícios e riscos do uso de Вентакс e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de Вентакс em pacientes com os seguintes fatores de risco:
Era
Neonatos (terminais e prematuros) Crianças <1 ano Idosos (> 60 anos)
Doenças simultâneas
Edema pulmonar agudo Insuficiência cardíaca congestiva Febre Cor-pulmonale; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou elevações de temperatura menores por períodos mais longos Hipotireoidismo Doença hepática; cirrose, hepatite aguda Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade Sepse com insuficiência de múltiplos órgãos Choque
Cessação de fumar
Interações medicamentosas
Adicionando um medicamento que inibe o metabolismo Вентакс (por exemplo., cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interrupção de um medicamento administrado simultaneamente que melhora o metabolismo Вентакс (por exemplo., carbamazepina, rifampicina). (Vejo PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Mesa ll.)
Quando Sinais ou Sintomas de Toxicidade estão presentes
Sempre que um paciente que recebe Вентакс desenvolve náusea ou vômito, particularmente vômito repetitivo, ou outros sinais ou sintomas consistentes com a toxicidade do Вентакс (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), a infusão intravenosa deve ser interrompida e uma concentração sérica de Вентакс medida imediatamente.
A dosagem aumenta
Aumentos na dose de Вентакс intravenosa não devem ser feitos em resposta a uma exacerbação aguda dos sintomas, a menos que a concentração sérica no estado estacionário de Вентакс seja <10 mcg / mL
Como a taxa de depuração de Вентакс pode depender da dose (isto é., as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento na dose com base em uma medição sub-terapêutica da concentração sérica deve ser conservador. Em geral, limitar os aumentos da taxa de infusão a cerca de 25% da taxa de infusão anterior reduzirá o risco de aumentos excessivos não intencionais na concentração sérica de Вентакс (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI).
As soluções que contêm dextrose sem eletrólitos não devem ser administradas simultaneamente com sangue através do mesmo conjunto de infusão, devido à possibilidade de aglomeração de eritrócitos.
A administração intravenosa dessas soluções pode causar sobrecarga de fluidos, resultando na diluição das concentrações séricas de eletrólitos, superidratação, estados congestionados ou edema pulmonar.
Porque as dosagens desses medicamentos são tituladas para resposta (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO), nenhum aditivo deve ser feito para Вентакс em 5% de injeção de dextrose USP .
PRECAUÇÕES
Geral
Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração de Вентакс e exigir ajuste posológico antes do início da terapia com Вентакс e antes do aumento da dose de Вентакс (ver AVISO).
Monitorando concentrações séricas
As medições de concentração sérica de Вентакс estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Especificamente, a concentração sérica de Вентакс deve ser medida da seguinte forma:
- Antes de fazer um aumento da dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que continua sendo sintomático.
- Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade Вентакс.
- Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença simultânea existente ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração Вентакс (por exemplo., febre> 102 ° F sofrida por ≥ 24 horas, hepatite ou drogas listadas em Mesa ll são adicionados ou descontinuados).
Nos pacientes que não receberam Вентакс nas 24 horas anteriores, uma concentração sérica deve ser medida 30 minutos após a conclusão da dose de carga intravenosa para determinar se a concentração sérica é <10 mcg / mL, indicando a necessidade de uma dose de carga adicional ou> 20 mcg / mL, indicando a necessidade de atrasar o início da constante IV infusão. Uma vez iniciada a infusão, uma segunda medição deve ser obtida após uma meia-vida esperada (por exemplo., aproximadamente 4 horas em crianças de 1 a 9 anos e 8 horas em adultos não fumantes; Vejo Quadro I pela meia-vida esperada em populações adicionais de pacientes). A segunda medição deve ser comparada à primeira para determinar a direção em que a concentração sérica mudou. A taxa de infusão pode ser ajustada antes que o estado estacionário seja atingido, na tentativa de impedir que uma concentração excessiva ou sub-terapêutica de Вентакс seja alcançada.
Se um paciente recebeu Вентакс nas 24 horas anteriores, a concentração sérica deve ser medida antes de administrar uma dose de carga intravenosa para garantir que seja seguro fazê-lo. Se uma dose de carga não for indicada (isto é., a concentração sérica de Вентакс é ≥ 10 mcg / mL), uma segunda medição deve ser obtida como acima no momento apropriado após o início da infusão intravenosa. Se, por outro lado, for indicada uma dose de carga (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO para orientação sobre a seleção da dose de carga apropriada), uma segunda amostra de sangue deve ser obtida após a dose de carga e uma terceira amostra deve ser obtida uma meia-vida esperada após o início da infusão constante para determinar a direção em que a concentração sérica mudou .
Uma vez concluídos os procedimentos acima relacionados ao início da infusão intravenosa de Вентакс, amostras séricas subsequentes para determinação da concentração de Вентакс devem ser obtidas em intervalos de 24 horas durante a infusão. A taxa de infusão de Вентакс deve ser aumentada ou diminuída conforme apropriado, com base nos níveis séricos de Вентакс.
Quando houver sinais ou sintomas de toxicidade do Вентакс, a infusão intravenosa deve ser interrompida e uma amostra de soro para concentração de Вентакс deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao clínico sem demora. Em doentes em que se suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo., cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de Вентакс não ligado deve ser medida e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL
As concentrações salivas de Вентакс não podem ser usadas de maneira confiável para ajustar a dosagem sem técnicas especiais.
A avaliação clínica e as determinações laboratoriais periódicas são necessárias para monitorar alterações no balanço de fluidos, concentrações de eletrólitos e equilíbrio ácido-base durante terapia prolongada ou sempre que a condição do paciente justificar tal avaliação.
Não use recipiente de plástico em conexão em série.
Se a administração for controlada por um dispositivo de bombeamento, deve-se tomar cuidado para interromper a ação de bombeamento antes que o recipiente seque ou que ocorra embolia de ar.
Essas soluções destinam-se à administração intravenosa usando equipamento estéril. Recomenda-se que o aparelho de administração intravenosa seja substituído pelo menos uma vez a cada 24 horas.
Use apenas se a solução estiver clara e o contêiner e os selos estiverem intactos.
Efeitos em testes de laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, o Вентакс em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL aumenta modestamente a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% para 98 mg%), ácido úrico (de uma média de 4 mg / dl a 6 mg / dl), ácidos graxos livres (de uma média de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dl), HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dl), razão HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e livre urinária excreção de cortisol (de uma média de 44 a 63 mcg / / 24 hr). Вентакс em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode diminuir transitoriamente as concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de Вентакс). A importância clínica dessas alterações deve ser ponderada em relação ao potencial benefício terapêutico de Вентакс em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados estão pendentes. Вентакс foi estudado em Ames salmonella in vivo e in vitro sistemas de teste de ovário de citogenética, micronúcleo e hamster chinês e não demonstrou ser genotóxico.
Em um estudo de criação contínua de 14 semanas, Вентакс, administrado a pares de acasalamento de camundongos B6C3F1 em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m²) fertilidade prejudicada, como evidenciado por reduções no número de filhotes vivos por ninhada, diminui no número médio de ninhadas por par fértil, e aumentos no período de gestação em altas doses, bem como diminuições na proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, Вентакс foi administrado a ratos F344 e camundongos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m²). Na dose alta, foi observada toxicidade sistêmica em ambas as espécies, incluindo reduções no peso testicular.
Gravidez
CATEGORIA C : Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Além disso, não há estudos de teratogenicidade em não roedores (por exemplo., coelhos). Não se demonstrou teratogênico em camundongos CD-1 em doses orais de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m² ou em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg, aproximadamente 3,0 vezes a dose humana recomendada em mg / m². Na dose de 220 mg / kg, foi observada embriotoxicidade em ratos na ausência de toxicidade materna.
Mães de enfermagem
O Вентакс é excretado no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em bebês humanos que amamentam. A concentração de Вентакс no leite materno é aproximadamente equivalente à concentração sérica materna. Uma criança que ingere um litro de leite materno contendo 10-20 mcg / mL de Вентакс por dia provavelmente receberá 10-20 mg de Вентакс por dia. Efeitos adversos graves no bebê são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de Вентакс.
Uso pediátrico
Вентакс é seguro e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES E USO). A taxa de infusão constante de Вентакс intravenoso deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, uma vez que a taxa de depuração de Вентакс é altamente variável na faixa etária dos neonatos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Tabela I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Devido à imaturidade das vias metabólicas Вентакс em pacientes pediátricos com menos de um ano, é necessária atenção especial à seleção de doses e monitoramento frequente das concentrações séricas de Вентакс quando Вентакс é prescrito para pacientes pediátricos nessa faixa etária.
Uso geriátrico
Os pacientes idosos correm um risco significativamente maior de sofrer toxicidade grave por Вентакс do que os pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. A depuração do Вентакс é reduzida em pacientes com mais de 60 anos de idade, resultando em concentrações séricas aumentadas de Вентакс em resposta a uma determinada taxa de infusão de Вентакс. A ligação às proteínas pode ser diminuída em idosos, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de Вентакс na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos também parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos do Вентакс após superdosagem crônica do que pacientes mais jovens. Por esses motivos, a taxa máxima de infusão de Вентакс em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 17 mg / h, a menos que o paciente continue sintomático e a concentração sérica de estado estacionário Вентакс seja <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). A taxa de infusão de Вентакс superior a 17 mg / h deve ser prescrita com cautela em pacientes idosos.
AVISO
Doença simultânea
A teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de exacerbação da condição simultânea :
Doença de úlcera péptica ativa
Distúrbios de convulsões
Arritmias cardíacas (não incluindo bradiarritmias)
Condições que reduzem a depuração da teofilina
Existem várias causas facilmente identificáveis de redução da depuração da teofilina. Se a dose diária total não for adequadamente reduzida na presença desses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina. Deve-se considerar cuidadosamente os benefícios e riscos do uso de teofilina e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de teofilina em pacientes com os seguintes fatores de risco :
Era
Neonatos (termo e prematuro)
Crianças <1 ano
Idosos (> 60 anos)
Doenças simultâneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiência cardíaca congestiva
Cor-pulmonale
Febre; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou elevações de temperatura menores por períodos mais longos
Hipotireoidismo
Doença hepática; cirrose, hepatite aguda
Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade
Sepse com falha de múltiplos órgãos
Choque
Cessação de fumar
Interações medicamentosas
Adicionando um medicamento que inibe o metabolismo da teofilina (por exemplo,., cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interrupção de um medicamento administrado simultaneamente que melhora o metabolismo da teofilina (por exemplo,., carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Tabela II).
Quando sinais ou sintomas de toxicidade teofilina estão presentes
Sempre que um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômito, particularmente vômito repetitivo ou outros sinais ou sintomas consistentes com a toxicidade da teofilina (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), doses adicionais de teofilina devem ser retidas e uma concentração sérica de teofilina medida imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar nenhuma dose que cause efeitos adversos e a reter doses subsequentes até que os sintomas sejam resolvidos, momento em que o profissional de saúde pode instruir o paciente a retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Diretrizes de Dosagem, Tabela VI).
A dosagem aumenta
Aumentos na dose de teofilina não devem ser feitos em resposta a uma exacerbação aguda dos sintomas de doença pulmonar crônica, uma vez que a teofilina fornece pouco benefício adicional ao beta inalado2 agonistas seletivos e corticosteróides administrados sistemicamente nessa circunstância e aumenta o risco de efeitos adversos. Um pico de concentração sérica de teofilina no estado estacionário deve ser medido antes de aumentar a dose em resposta a sintomas crônicos persistentes para verificar se um aumento na dose é seguro. Antes de aumentar a dose de teofilina com base em uma baixa concentração sérica, o profissional de saúde deve considerar se a amostra de sangue foi obtida em um momento apropriado em relação à dose e se o paciente aderiu ao regime prescrito (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).
Como a taxa de depuração da teofilina pode depender da dose (ou seja,., as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento na dose com base em uma medição da concentração sérica subterapêutica deve ser conservador. Em geral, limitar os aumentos de dose a cerca de 25% da dose diária total anterior reduzirá o risco de aumentos excessivos não intencionais na concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI).
PRECAUÇÕES
Geral
Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir ajuste da dose antes do início da terapia com teofilina, antes do aumento da dose de teofilina e durante o acompanhamento (ver AVISO). A dose de teofilina selecionada para o início da terapia deve ser baixa e, se tolerado aumentou lentamente durante um período de uma semana ou mais, com a dose final guiada pelo monitoramento das concentrações séricas de teofilina e pela resposta clínica do paciente (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V).
Monitorando concentrações séricas de teofilina
As medições da concentração de teofilina sérica estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Especificamente, a concentração sérica de teofilina deve ser medida da seguinte forma:
- Ao iniciar a terapia para orientar o ajuste final da dose após a titulação.
- Antes de fazer um aumento da dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que continua sendo sintomático.
- Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina.
- Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença crônica ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., febre> 102 ° F sofrida por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamentos listados na Tabela II são adicionados ou descontinuados).
Para orientar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento do pico esperado da concentração sérica de teofilina; 12 horas após uma dose no estado estacionário (a faixa de concentração sérica máxima esperada de teofilina está entre 5 e 15 mcg / mL). Para a maioria dos pacientes, o estado estacionário será atingido após 3 dias de administração, quando nenhuma dose for perdida, nenhuma dose extra foi adicionada e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Uma concentração mínima (ou seja,., no final do intervalo de dosagem) não fornece informações úteis adicionais e pode levar a um aumento inadequado da dose, uma vez que a concentração sérica máxima de teofilina pode ser duas ou mais vezes maior que a concentração mínima com uma formulação de liberação prolongada. Se a amostra de soro for coletada mais ou menos de doze (12) horas após a dose, os resultados deverão ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir a concentração máxima. Por outro lado, quando houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, a amostra de soro deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao profissional de saúde sem demora. Nos pacientes em que há suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo,.cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de teofilina não ligada deve ser medida e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL As concentrações saliva de teofilina não podem ser usadas com segurança para ajustar a dose sem especial técnicas.
Efeitos em testes de laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL aumenta modestamente a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de uma média de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos graxos livres (de uma média de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dL) Relação HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção urinária livre de cortisol (de uma média de 44 a 63 mcg / 24 horas). A teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode diminuir transitoriamente as concentrações séricas de tri-iodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dL após 4 semanas de teofilina). A importância clínica dessas alterações deve ser ponderada em relação ao potencial benefício terapêutico da teofilina em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados estão pendentes.
A teofilina foi estudada em Ames salmonella in vivo e in vitro sistemas de teste de ovário de citogenética, micronúcleo e hamster chinês e não demonstrou ser genotóxico.
Num estudo contínuo de criação de 14 semanas, a teofilina, administrada aos pares de camundongos B6C3F1 em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m2 base) fertilidade prejudicada, como evidenciado por reduções no número de filhotes vivos por ninhada, diminui no número médio de ninhadas por par fértil, e aumentos no período de gestação em altas doses, bem como diminuições na proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, a teofilina foi administrada a ratos F344 e camundongos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m2 base). Na dose alta, foi observada toxicidade sistêmica em ambas as espécies, incluindo reduções no peso testicular.
Gravidez
Categoria C
Nos estudos em que camundongos, ratos e coelhos prenhes foram administrados durante o período de organogênese, a teofilina produziu efeitos teratogênicos.
Em estudos com camundongos, uma dose intraperitoneal única igual ou superior a 100 mg / kg (aproximadamente igual à dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 base) durante a organogênese produziu fenda palatina e anormalidades digitais. Micromelia, micrognatia, pé torto, hematoma subcutâneo, pálpebras abertas e embrioletalidade foram observadas em doses aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 base.
Num estudo com ratos dosados desde a concepção até a organogênese, uma dose oral de 150 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 base) produziu anormalidades digitais. A embrioletalidade foi observada com uma dose subcutânea de 200 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 base).
Num estudo em que coelhos prenhes foram administrados durante a organogênese, uma dose intravenosa de 60 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 base), que causou a morte de uma corça e sinais clínicos em outras, produziu fenda palatina e foi embrioletal. Doses iguais ou superiores a 15 mg / kg / dia (menor que a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 base) aumentou a incidência de variações esqueléticas.
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A teofilina deve ser usada durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Mães de enfermagem
A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em bebês humanos que amamentam. A concentração de teofilina no leite materno é aproximadamente equivalente à concentração sérica materna. Uma criança que ingere um litro de leite materno contendo 10-20 mcg / mL de teofilina por dia provavelmente receberá 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos adversos graves no bebê são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.
Uso pediátrico
A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES). A dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, uma vez que a taxa de depuração da teofilina é altamente variável na faixa etária dos neonatos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Tabela I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Devido à imaturidade das vias metabólicas da teofilina em bebês com menos de um ano, é necessária atenção especial à seleção de doses e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina quando a teofilina é prescrita a pacientes pediátricos nessa faixa etária.
Uso geriátrico
Os pacientes idosos correm um risco significativamente maior de apresentar toxicidade grave por teofilina do que os pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina é reduzida em média 30% em adultos idosos saudáveis (> 60 anos) em comparação com adultos jovens saudáveis. A depuração da teofilina pode ser ainda mais reduzida por doenças concomitantes predominantes em idosos, o que prejudica ainda mais a depuração deste medicamento e tem o potencial de aumentar os níveis séricos e a potencial toxicidade. Essas condições incluem função renal comprometida, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática e aumento da prevalência do uso de certos medicamentos (ver PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS) com potencial para interação farmacocinética e farmacodinâmica. A ligação às proteínas pode ser diminuída em idosos, resultando em uma proporção aumentada da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos também parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após superdosagem crônica do que pacientes mais jovens. É necessária atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em pacientes idosos (ver PRECAUÇÕES, Monitorando Concentrações de Teofilina Sérica, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). A dose diária máxima de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg / dia, a menos que o paciente continue sintomático e o pico da concentração sérica de teofilina no estado estacionário seja <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com cautela em pacientes idosos.
As reações adversas associadas à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos adversos transitórios do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. Quando as concentrações séricas máximas de teofilina excedem 20 mcg / mL, no entanto, a teofilina produz uma ampla gama de reações adversas, incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e convulsões intratáveis que podem ser letais (ver SUPERDENAÇÃO). As reações adversas transitórias do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses superiores às doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos adversos do tipo cafeína podem alterar transitoriamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa resposta raramente persiste.
O início da terapia com teofilina em uma dose baixa com subsequente titulação lenta para uma dose máxima pré-determinada relacionada à idade reduzirá significativamente a frequência desses efeitos adversos transitórios (veja Em uma pequena porcentagem de pacientes ( <3% das crianças e <10% dos adultos) os efeitos adversos do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (isto é., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos adversos semelhantes à cafeína nesses pacientes; no entanto, efeitos adversos persistentes devem resultar em uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e do potencial benefício terapêutico do tratamento alternativo.
Outras reações adversas que foram relatadas em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Em pacientes com hipóxia secundária à DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração foram relatadas em concentrações séricas de teofilina ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL em pacientes com uma doença neurológica subjacente ou em pacientes idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária à diminuição da ligação às proteínas, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões relatadas em pacientes com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina resultantes de uma overdose (ou seja,., eles geralmente foram transitórios, muitas vezes parados sem terapia anticonvulsivante e não resultaram em resíduos neurológicos).
Tabela IV: Manifestações da toxicidade da teofilina.*
Sinal / Sintoma | Porcentagem de pacientes relatados com sinal ou sintoma | |||
Sobredosagem aguda (Tion de grandes entradas únicas) | Idade crônica de Overdos (Múltiplas doses de cinco doses) | |||
Estudo 1 (n = 157) | Estudo 2 (n = 14) | Estudo 1 (n = 92) | Estudo 2 (n = 102) | |
Assintomático | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastrointestinal | ||||
Vômitos | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dor abdominal | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarréia | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hematemese | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Metabólico / Outro | ||||
Hipocalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hiperglicemia | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbação ácida / básica | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rabdomiólise | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Taquicardia sinusal | 100 | 86 | 100 | 62 |
Outras taquicardias supraventriculares | 2 | 21 | 12 | 14 |
Batidas prematuras ventriculares | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrilação atrial ou vibração | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Taquicardia atrial multifocal | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arritmias ventriculares com instabilidade hemodinâmica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hipotensão / choque | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurológica | ||||
Nervosismo | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Desorientação | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsões | 5 | 14 | 14 | 5 |
Morte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Esses dados são derivados de dois estudos em pacientes com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL. No primeiro estudo (Estudo no 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), os dados foram coletados prospectivamente de 249 casos consecutivos de toxicidade teofilina, encaminhados para um centro regional de veneno para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de teofilina> 30 três departamentos de emergência. Diferenças na incidência de manifestações de toxicidade da teofilina entre os dois estudos podem refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo,., no Estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas versus apenas 10% no Estudo no 2) e diferentes métodos de relatar resultados. ** NR = Não relatado de maneira comparável. |
As reações adversas associadas ao Вентакс são geralmente leves quando as concentrações séricas de Вентакс são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos adversos transitórios do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. Quando as concentrações séricas de Вентакс excedem 20 mcg / mL, no entanto, o Вентакс produz uma ampla gama de reações adversas, incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e convulsões intratáveis que podem ser letais (ver SUPERDENAÇÃO).
Outras reações adversas que foram relatadas em concentrações séricas de Вентакс <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Em pacientes com hipóxia secundária à DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração foram relatadas em concentrações séricas de Вентакс ¡Ý15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de Вентакс <20 mcg / mL em pacientes com doença neurológica subjacente ou em pacientes idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de Вентакс <20 mcg / mL pode ser secundária à diminuição da ligação às proteínas, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de Вентакс na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões relatadas em pacientes com concentrações séricas de Вентакс <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de Вентакс resultantes de uma overdose (isto é., eles geralmente foram transitórios, muitas vezes parados sem terapia anticonvulsivante e não resultaram em resíduos neurológicos). Hipercalcemia foi relatada em um paciente com doença hipertireoidiana em concentrações terapêuticas de Вентакс (ver SUPERDENAÇÃO).
Quadro IV Manifestações de toxicidade Вентакс.*
Sinal / Sintoma | Porcentagem de pacientes relatados com sinal ou sintoma | |||
Sobredosagem aguda (Grande ingestão única) | Sobredosagem crônica (Múltiplas doses excessivas) | |||
Estudo 1 (n = 157) | Estudo 2 (n = 14) | Estudo 1 (n = 92) | Estudo 2 (n = 102) | |
Assintomático | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastrointestinal | ||||
Vômitos | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dor abdominal | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarréia | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hematemese | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Metabólico / Outro | ||||
Hipocalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hiperglicemia | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbação ácida / básica | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rabdomiólise | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Taquicardia sinusal | 100 | 86 | 100 | 62 |
Outras taquicardias supraventriculares | 2 | 21 | 12 | 14 |
Batidas prematuras ventriculares | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrilação atrial ou vibração | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Taquicardia atrial multifocal | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arritmias ventriculares com instabilidade hemodinâmica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hipotensão / choque | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurológica | ||||
Nervosismo | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Desorientação | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsões | 5 | 14 | 14 | 5 |
Morte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Esses dados são derivados de dois estudos em pacientes com concentrações séricas de Вентакс> 30 mcg / mL. No primeiro estudo (Estudo # 1 - Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), os dados foram coletados prospectivamente de 249 casos consecutivos de consulta de toxicidade de veneno regional. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de Вентакс> 30 mcg / mL entre 6000 amostras de sangue obtidas para medição de soro concentrações de Вентакс em três departamentos de emergência. As diferenças na incidência de manifestações de toxicidade Вентакс entre os dois estudos podem refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo., no Estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas versus apenas 10% no Estudo no 2) e diferentes métodos de relatório de resultados. ** NR = Não relatado de maneira comparável. |
As reações que podem ocorrer devido à solução ou à técnica de administração incluem resposta febril, infecção no local da injeção, trombose venosa ou flebite que se estende do local da injeção, extravasamento e hipervolemia.
As reações adversas associadas à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos adversos transitórios do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. Quando as concentrações séricas máximas de teofilina excedem 20 mcg / mL, no entanto, a teofilina produz uma ampla gama de reações adversas, incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e convulsões intratáveis que podem ser letais (ver SUPERDENAÇÃO). As reações adversas transitórias do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses superiores às doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos adversos do tipo cafeína podem alterar transitoriamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa resposta raramente persiste. O início da terapia com teofilina em uma dose baixa com subsequente titulação lenta para uma dose máxima pré-determinada relacionada à idade reduzirá significativamente a frequência desses efeitos adversos transitórios (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Em uma pequena porcentagem de pacientes (<3% das crianças e <10% dos adultos), os efeitos adversos do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (ou seja,., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos adversos semelhantes à cafeína nesses pacientes; no entanto, efeitos adversos persistentes devem resultar em uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e do potencial benefício terapêutico do tratamento alternativo.
Outras reações adversas que foram relatadas em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Em pacientes com hipóxia secundária à DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração foram relatadas em concentrações séricas de teofilina ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL em pacientes com uma doença neurológica subjacente ou em pacientes idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária à diminuição da ligação às proteínas, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões relatadas em pacientes com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina resultantes de uma overdose (ou seja,., eles geralmente foram transitórios, muitas vezes parados sem terapia anticonvulsivante e não resultaram em resíduos neurológicos).
Quadro IV Manifestações da toxicidade da teofilina.*
Porcentagem de pacientes relatados com sinal ou sintoma | ||||
Sobredosagem aguda (Grande ingestão única) | Sobredosagem crônica (Múltiplas doses excessivas) | |||
Sinal / Sintoma | Estudo 1 (n = 157) | Estudo 2 (n = 14) | Estudo 1 (n = 92) | Estudo 2 (n = 102) |
Assintomático | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastrointestinal | ||||
Vômitos | 73 | 93 | 30) | 61 |
Dor abdominal | NR ** | 21 | NR ** | 12) |
Diarréia | NR ** | 0 | NR ** | 14) |
Hematemese | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Metabólico / Outro | ||||
Hipocalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hiperglicemia | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbação ácida / básica | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rabdomiólise | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Taquicardia sinusal | 100 | 86 | 100 | 62 |
Outras taquicardias supraventriculares | 2 | 21 | 12) | 14) |
Batidas prematuras ventriculares | 3 | 21 | 10) | 19 |
Fibrilação atrial ou vibração | 1 | NR ** | 12) | NR ** |
Taquicardia atrial multifocal | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arritmias ventriculares com | ||||
instabilidade hemodinâmica | 7 | 14) | 40 | 0 |
Hipotensão / choque | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurológica | ||||
Nervosismo | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14) |
Desorientação | NR ** | 7 | NR ** | 11) |
Convulsões | 5 | 14) | 14) | 5 |
Morte | 3 | 21 | 10) | 4 |
* Esses dados são derivados de dois estudos em pacientes com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL. No primeiro estudo (Estudo no 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), os dados foram coletados prospectivamente de 249 casos consecutivos de toxicidade teofilina, encaminhados para um centro regional de veneno para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL entre 6000 amostras de sangue obtidas para medição de teofilina sérica concentrações em três departamentos de emergência. Diferenças na incidência de manifestações de toxicidade da teofilina entre os dois estudos podem refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo,., no Estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas versus apenas 10% no Estudo no 2) e diferentes métodos de relatar resultados. ** NR = Não relatado de maneira comparável. |
General
The chronicity and pattern of theophylline overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, i.e., ingestion of a single large excessive dose ( > 10 mg/kg) as occurs in the context of an attempted suicide or isolated medication error, and (2) chronic overdosage, i.e., ingestion of repeated doses that are excessive for the patient's rate of theophylline clearance. The most common causes of chronic theophylline overdosage include patient or care giver error in dosing, clinician prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of theophylline clearance, and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum theophylline concentration to determine whether a dose increase is safe.
Severe toxicity from theophylline overdose is a relatively rare event. In one health maintenance organization, the frequency of hospital admissions for chronic overdosage of theophylline was about 1 per 1000 person-years exposure. In another study, among 6000 blood samples obtained for measurement of serum theophylline concentration, for any reason, from patients treated in an emergency department, 7% were in the 20-30 mcg/mL range and 3% were > 30 mcg/mL. Approximately two-thirds of the patients with serum theophylline concentrations in the 20-30 mcg/mL range had one or more manifestations of toxicity while > 90% of patients with serum theophylline concentrations > 30mcg/mL were clinically intoxicated. Similarly, in other reports, serious toxicity from theophylline is seen principally at serum concentrations > 30 mcg/mL.
Several studies have described the clinical manifestations of theophylline overdose and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum theophylline concentration is > 100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum theophylline concentration; patients > 60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, e.g., patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum theophylline concentration compared to patients without the underlying disease.
The frequency of various reported manifestations of theophylline overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.
Other manifestations of theophylline toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magnesium, acute myocardial infarction, and urinary retention in men with obstructive uropathy.
Seizures associated with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL are often resistant to anticonvulsant therapy and may result in irreversible brain injury if not rapidly controlled. Death from theophylline toxicity is most often secondary to cardiorespiratory arrest and/or hypoxic encephalopathy following prolonged generalized seizures or intractable cardiac arrhythmias causing hemodynamic compromise.
Overdose Management
General Recommendations for Patients with Symptoms of Theophylline Overdose or Serum
Theophylline Concentrations > 30 mcg/mL (Note: Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care.)
- While simultaneously instituting treatment, contact a regional poison center to obtain updated information and advice on individualizing the recommendations that follow.
- Institute supportive care, including establishment of intravenous access, maintenance of the airway, and electrocardiographic monitoring.
- Treatment of seizures Because of the high morbidity and mortality associated with theophyllineinduced seizures, treatment should be rapid and aggressive. Anticonvulsant therapy should be initiated with an intravenous benzodiazepine, e.g., diazepam, in increments of 0.1-0.2 mg/kg every 1-3 minutes until seizures are terminated. Repetitive seizures should be treated with a loading dose of phenobarbital (20 mg/kg infused over 30- 60 minutes). Case reports of theophylline overdose in humans and animal studies suggest that phenytoin is ineffective in terminating theophylline-induced seizures. The doses of benzodiazepines and phenobarbital required to terminate theophyllineinduced seizures are close to the doses that may cause severe respiratory depression or respiratory arrest; the clinician should therefore be prepared to provide assisted ventilation. Elderly patients and patients with COPD may be more susceptible to the respiratory depressant effects of anticonvulsants. Barbiturate-induced coma or administration of general anesthesia may be required to terminate repetitive seizures or status epilepticus. General anesthesia should be used with caution in patients with theophylline overdose because fluorinated volatile anesthetics may sensitize the myocardium to endogenous catecholamines released by theophylline. Enflurane appears to less likely to be associated with this effect than halothane and may, therefore, be safer. Neuromuscular blocking agents alone should not be used to terminate seizures since they abolish the musculoskeletal manifestations without terminating seizure activity in the brain.
- Anticipate Need for Anticonvulsants In patients with theophylline overdose who are at high risk for theophylline induced seizures, e.g., patients with acute overdoses and serum theophylline concentrations > 100 mcg/mL chronic overdosage in patients > 60 years of age with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL, the need for anticonvulsant therapy should be anticipated. A benzodiazepine such as diazepam should be drawn into a syringe and kept at the patient's bedside and medical personnel qualified to treat seizures should be immediately available. In selected patients at high risk for theophylline-induced seizures, consideration should be given to the administration of prophylactic anticonvulsant therapy. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of theophylline (e.g., transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance theophylline clearance (e.g., a neonate where dialysis may not be technically feasible or a patient with vomiting unresponsive to antiemetics who is unable to tolerate multipledose oral activated charcoal). In animal studies, prophylactic administration of phenobarbital, but not phenytoin, has been shown to delay the onset of theophylline induced generalized seizures and to increase the dose of theophylline required to induce seizures (i.e., markedly increases the LD50). Although there are no controlled studies in humans, a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance theophylline clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression, particularly in elderly patients and patients with COPD.
- Treatment of cardiac arrhythmias Sinus tachycardia and simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias, they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise, and they resolve with declining serum theophylline concentrations. Other arrhythmias, especially those associated with hemodynamic compromise, should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.
- Gastrointestinal decontamination Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g and repeat at least once 1-2 hours after the first dose) is extremely effective in blocking the absorption of theophylline throughout the gastrointestinal tract, even when administered several hours after ingestion. If the patient is vomiting, the charcoal should be administered through a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. Phenothiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since they can lower the seizure threshold and frequently cause dystonic reactions. A single dose of sorbitol may be used to promote stooling to facilitate removal of theophylline bound to charcoal from the gastrointestinal tract. Sorbitol, however, should be dosed with caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid and electrolyte abnormalities, particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. Ipecac syrup should be avoided in theophylline overdoses. Although ipecac induces emesis, it does not reduce the absorption of theophylline unless administered within 5 minutes of ingestion and even then is less effective than oral activated charcoal. Moreover, ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose and significantly decrease the retention and the effectiveness of oral activated charcoal.
- Serum Theophylline Concentration Monitoring The serum theophylline concentration should be measured immediately upon presentation, 2-4 hours later, and then at sufficient intervals, e.g., every 4 hours, to guide treatment decisions and to assess the effectiveness of therapy. Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care as a result of continued absorption of theophylline from the gastrointestinal tract. Serial monitoring of serum theophylline serum concentrations should be continued until it is clear that the concentration is no longer rising and has returned to non-toxic levels.
- General Monitoring Procedures Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation and continued until the serum theophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes and glucose should be measured on presentation and at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid and electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitoring and treatment should be continued until the serum concentration decreases below 20 mcg/mL.
- Enhance clearance of theophylline Multiple-dose oral activated charcoal (e.g., 0.5 mg/kg up to 20 g, every two hours) increases the clearance of theophylline at least twofold by adsorption of theophylline secreted into gastrointestinal fluids. Charcoal must be retained in, and pass through, the gastrointestinal tract to be effective; emesis should therefore be controlled by administration of appropriate antiemetics. Alternatively, the charcoal can be administered continuously through a nasogastric tube in conjunction with appropriate antiemetics. A single dose of sorbitol may be administered with the activated charcoal to promote stooling to facilitate clearance of the adsorbed theophylline from the gastrointestinal tract. Sorbitol alone does not enhance clearance of theophylline and should be dosed with caution to prevent excessive stooling which can result in severe fluid and electrolyte imbalances. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. In patients with intractable vomiting, extracorporeal methods of theophylline removal should be instituted (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
Specific Recommendations
Acute Overdose
- Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL
- Administer a single dose of oral activated charcoal.
- Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
- Serum Concentration > 30 < 100 mcg/mL
- Administer multiple dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
- Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Serum Concentration > 100 mcg/mL
- Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Consider extracorporeal removal, even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
Chronic Overdosage
- Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
- Administer a single dose of oral activated charcoal.
- Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
- Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients < 60 years of age
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
- Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age.
- Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Consider extracorporeal removal even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
Extracorporeal Removal
Increasing the rate of theophylline clearance by extracorporeal methods may rapidly decrease serum concentrations, but the risks of the procedure must be weighed against the potential benefit. Charcoal hemoperfusion is the most effective method of extracorporeal removal, increasing theophylline clearance up to six fold, but serious complications, including hypotension, hypocalcemia, platelet consumption and bleeding diatheses may occur. Hemodialysis is about as efficient as multiple-dose oral activated charcoal and has a lower risk of serious complications than charcoal hemoperfusion. Hemodialysis should be considered as an alternative when charcoal hemoperfusion is not feasible and multiple-dose oral charcoal is ineffective because of intractable emesis. Serum theophylline concentrations may rebound 5-10 mcg/mL after discontinuation of charcoal hemoperfusion or hemodialysis due to redistribution of theophylline from the tissue compartment. Peritoneal dialysis is ineffective for theophylline removal; exchange transfusions in neonates have been minimally effective.
General
The chronicity and pattern of Вентакс overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, i.e., infusion of an excessive loading dose or excessive maintenance infusion rate for less than 24 hours, and (2) chronic overdosage, i.e., excessive maintenance infusion rate for greater than 24 hours. The most common causes of chronic Вентакс overdosage include clinician prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of Вентакс clearance and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum Вентакс concentration to determine whether a dose increase is safe.
Several studies have described the clinical manifestations of Вентакс overdose following oral administration and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum Вентакс concentration is > 100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum Вентакс concentrations > 30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum Вентакс concentration; patients > 60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, e.g., patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum Вентаксconcentration compared to patients without the underlying disease.
The frequency of various reported manifestations of oral Вентакс overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.
Other manifestations of Вентакс toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magnesium, acute myocardial infarction, and urinary retention in men with obstructive uropathy. Hypercalcemia has been reported in a patient with hyperthyroid disease at therapeutic Вентакс concentrations.
Seizures associated with serum Вентакс concentrations > 30 mcg/mL are often resistant to anticonvulsant therapy and may result in irreversible brain injury if not rapidly controlled. Death from Вентакс toxicity is most often secondary to cardiorespiratory arrest and/or hypoxic encephalopathy following prolonged generalized seizures or intractable cardiac arrhythmias causing hemodynamic compromise.
Overdose Management
General Recommendations for Patients with Symptoms of Вентакс Overdose or Serum Вентакс Concentrations > 30 mcg/mL while receiving intravenous Вентакс.
- Stop the Вентакс infusion.
- While simultaneously instituting treatment, contact a regional poison center to obtain updated information and advice on individualizing the recommendations that follow.
- Institute supportive care, including establishment of intravenous access, maintenance of the airway, and electrocardiographic monitoring.
- Treatment of seizures. Because of the high morbidity and mortality associated with Вентакс-induced seizures, treatment should be rapid and aggressive. Anticonvulsant therapy should be initiated with an intravenous benzodiazepine, e.g.,
- Anticipate Need for Anticonvulsants. In patients with Вентакс overdose who are at high risk for Вентакс-induced seizures, e.g., patients with acute overdoses and serum Вентакс concentrations > 100 mcg/mL or chronic overdosage in patients > 60 years of age with serum Вентакс concentrations > 30 mcg/mL, the need for anticonvulsant therapy should be anticipated. A benzodiazepine such as diazepam should be drawn into a syringe and kept at the patient's bedside and medical personnel qualified to treat seizures should be immediately available. In selected patients at high risk for Вентакс-induced seizures, consideration should be given to the administration of prophylactic anticonvulsant therapy. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of Вентакс (e.g., transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance Вентакс clearance (e.g., a neonate where dialysis may not be technically feasible or a patient with vomiting unresponsive to antiemetics who is unable to tolerate multiple-dose oral activated charcoal). In animal studies, prophylactic administration of phenobarbital, but not phenytoin, has been shown to delay the onset of Вентаксinduced generalized seizures and to increase the dose of Вентакс required to induce seizures (i.e., markedly increases the LD50). Although there are no controlled studies in humans, a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance Вентакс clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression, particularly in elderly patients and patients with COPD.
- Treatment of cardiac arrhythmias.Sinus tachycardia and simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias, they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise, and they resolve with declining serum Вентакс concentrations. Other arrhythmias, especially those associated with hemodynamic compromise, should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.
- Serum Вентакс Concentration Monitoring. The serum Вентакс concentration should be measured immediately upon presentation, 2-4 hours later, and then at sufficient intervals, e.g., every 4 hours, to guide treatment decisions and to assess the effectiveness of therapy. Serum Вентакс concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care as a result of continued absorption of Вентакс from the gastrointestinal tract. Serial monitoring of Вентакс serum concentrations should be continued until it is clear that the concentration is no longer rising and has returned to non-toxic levels.
- General Monitoring Procedures. Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation and continued until the serum Вентакс level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes and glucose should be measured on presentation and at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid and electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitoring and treatment should be continued until the serum concentration decreases below 20 mcg/mL.
- Enhance clearance of Вентакс. Multiple-dose oral activated charcoal (e.g., 0.5 mg/kg up to 20 g every two hours) increases the clearance of Вентакс at least twofold by adsorption of Вентакс secreted into gastrointestinal fluids. Charcoal must be retained in, and pass through, the gastrointestinal tract to be effective; emesis should therefore be controlled by administration of appropriate antiemetics. Alternatively, the charcoal can be administered continuously through a nasogastric tube in conjunction with appropriate antiemetics. A single dose of sorbitol may be administered with the activated charcoal to promote stooling to facilitate clearance of the adsorbed Вентакс from the gastrointestinal tract. Sorbitol alone does not enhance clearance of Вентакс and should be dosed with caution to prevent excessive stooling which can result in severe fluid and electrolyte imbalances. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. In patients with intractable vomiting, extracorporeal methods of Вентакс removal should be instituted (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
Specific Recommendations
Acute Overdose (e.g., excessive loading dose or excessive infusion rate for < 24 hours)
- Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL
- Stop the Вентакс infusion.
- Monitor the patient and obtain a serum Вентакс concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is decreasing.
- Serum Concentration > 30 < 100 mcg/mL
- Stop the Вентакс infusion.
- Administer multiple dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Monitor the patient and obtain serial Вентакс concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
- Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Serum Concentration > 100 mcg/mL
- Stop the Вентакс infusion.
- Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Consider extracorporeal removal, even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Monitor the patient and obtain serial Вентакс concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
Chronic Overdosage (e.g., excessive infusion rate for greater than 24 hours)
- Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL (with manifestations of Вентакс toxicity)
- Stop the Вентакс infusion.
- Monitor the patient and obtain a serum Вентакс concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is decreasing.
- Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients < 60 years of age
- Stop the Вентакс infusion.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Monitor the patient and obtain serial Вентакс concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
- Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age
- Stop the Вентакс infusion.
- Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Consider extracorporeal removal even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Monitor the patient and obtain serial Вентакс concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
Extracorporeal Removal
Increasing the rate of Вентакс clearance by extracorporeal methods may rapidly decrease serum concentrations, but the risks of the procedure must be weighed against the potential benefit. Charcoal hemoperfusion is the most effective method of extracorporeal removal, increasing Вентакс clearance up to six fold, but serious complications, including hypotension, hypocalcemia, platelet consumption and bleeding diatheses may occur. Hemodialysis is about as efficient as multiple-dose oral activated charcoal and has a lower risk of serious complications than charcoal hemoperfusion. Hemodialysis should be considered as an alternative when charcoal hemoperfusion is not feasible and multiple-dose oral charcoal is ineffective because of intractable emesis. Serum Вентакс concentrations may rebound 5-10 mcg/mL after discontinuation of charcoal hemoperfusion or hemodialysis due to redistribution of Вентакс from the tissue compartment. Peritoneal dialysis is ineffective for Вентакс removal; exchange transfusions in neonates have been minimally effective.
General
The chronicity and pattern of theophylline overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, i.e., ingestion of a single large excessive dose ( > 10 mg/kg) as occurs in the context of an attempted suicide or isolated medication error, and (2) chronic overdosage, i.e., ingestion of repeated doses that are excessive for the patient's rate of theophylline clearance. The most common causes of chronic theophylline overdosage include patient or care giver error in dosing, healthcare professional prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of theophylline clearance, and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum theophylline concentration to determine whether a dose increase is safe.
Severe toxicity from theophylline overdose is a relatively rare event. In one health maintenance organization, the frequency of hospital admissions for chronic overdosage of theophylline was about 1 per 1000 person-years exposure. In another study, among 6000 blood samples obtained for measurement of serum theophylline concentration, for any reason, from patients treated in an emergency department, 7% were in the 20-30 mcg/mL range and 3% were > 30 mcg/mL. Approximately two-thirds of the patients with serum theophylline concentrations in the 20-30 mcg/mL range had one or more manifestations of toxicity while > 90% of patients with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL were clinically intoxicated. Similarly, in other reports, serious toxicity from theophylline is seen principally at serum concentrations > 30 mcg/mL.
Several studies have described the clinical manifestations of theophylline overdose and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum theophylline concentration is > 100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum theophylline concentration; patients > 60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, e.g., patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum theophylline concentration compared to patients without the underlying disease.
The frequency of various reported manifestations of theophylline overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.
Other manifestations of theophylline toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magnesium, acute myocardial infarction, and urinary retention in men with obstructive uropathy. Seizures associated with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL are often resistant to anticonvulsant therapy and may result in irreversible brain injury if not rapidly controlled. Death from theophylline toxicity is most often secondary to cardiorespiratory arrest and/or hypoxic encephalopathy following prolonged generalized seizures or intractable cardiac arrhythmias causing hemodynamic compromise.
Overdose Management
General Recommendations for Patients with Symptoms of Theophylline Overdose or Serum Theophylline Concentrations > 30 mcg/mL (Note: Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care.)
- While simultaneously instituting treatment, contact a regional poison center to obtain updated information and advice on individualizing the recommendations that follow.
- Institute supportive care, including establishment of intravenous access, maintenance of the airway, and electrocardiographic monitorin
- Treatment of seizures. Because of the high morbidity and mortality associated with theophylline-induced seizures, treatment should be rapid and aggressive. Anticonvulsant therapy should be initiated with an intravenous benzodiazepine, e.g., diazepam, in increments of 0.1-0.2 mg/kg every 1-3 minutes until seizures are terminated. Repetitive seizures should be treated with a loading dose of phenobarbital (20 mg/kg infused over 30-60 minutes). Case reports of theophylline overdose in humans and animal studies suggest that phenytoin is ineffective in terminating theophylline-induced seizures. The doses of benzodiazepines and phenobarbital required to terminate theophylline-induced seizures are close to the doses that may cause severe respiratory depression or respiratory arrest; the healthcare professional should therefore be prepared to provide assisted ventilation. Elderly patients and patients with COPD may be more susceptible to the respiratory depressant effects of anticonvulsants. Barbiturate-induced coma or administration of general anesthesia may be required to terminate repetitive seizures or status epilepticus. General anesthesia should be used with caution in patients with theophylline overdose because fluorinated volatile anesthetics may sensitize the myocardium to endogenous catecholamines released by theophylline. Enflurane appears less likely to be associated with this effect than halothane and may, therefore, be safer. Neuromuscular blocking agents alone should not be used to terminate seizures since they abolish the musculoskeletal manifestations without terminating seizure activity in the brain.
- Anticipate need for anticonvulsants. In patients with theophylline overdose who are at high risk for theophylline-induced seizures, e.g., patients with acute overdoses and serum theophylline concentrations > 100 mcg/mL or chronic overdosage in patients > 60 years of age with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL, the need for anticonvulsant therapy should be anticipated. A benzodiazepine such as diazepam should be drawn into a syringe and kept at the patient's bedside and medical personnel qualified to treat seizures should be immediately available. In selected patients at high risk for theophylline-induced seizures, consideration should be given to the administration of prophylactic anticonvulsant therapy. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of theophylline (e.g., transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance theophylline clearance (e.g., a neonate where dialysis may not be technically feasible or a patient with vomiting unresponsive to antiemetics who is unable to tolerate multiple-dose oral activated charcoal). In animal studies, prophylactic administration of phenobarbital, but not phenytoin, has been shown to delay the onset of theophylline-induced generalized seizures and to increase the dose of theophylline required to induce seizures (i.e., markedly increases the LD50). Although there are no controlled studies in humans, a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance theophylline clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression, particularly in elderly patients and patients with COPD.
- Treatment of cardiac arrhythmias. Sinus tachycardia and simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias, they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise, and they resolve with declining serum theophylline concentrations. Other arrhythmias, especially those associated with hemodynamic compromise, should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.
- Gastrointestinal decontamination. Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g and repeat at least once 1-2 hours after the first dose) is extremely effective in blocking the absorption of theophylline throughout the gastrointestinal tract, even when administered several hours after ingestion. If the patient is vomiting, the charcoal should be administered through a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. Phenothiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since they can lower the seizure threshold and frequently cause dystonic reactions. A single dose of sorbitol may be used to promote stooling to facilitate removal of theophylline bound to charcoal from the gastrointestinal tract. Sorbitol, however, should be dosed with caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid and electrolyte abnormalities, particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. Ipecac syrup should be avoided in theophylline overdoses. Although ipecac induces emesis, it does not reduce the absorption of theophylline unless administered within 5 minutes of ingestion and even then is less effective than oral activated charcoal. Moreover, ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose and significantly decrease the retention and the effectiveness of oral activated charcoal.
- Serum theophylline concentration monitoring. The serum theophylline concentration should be measured immediately upon presentation, 2-4 hours later, and then at sufficient intervals, e.g., every 4 hours, to guide treatment decisions and to assess the effectiveness of therapy. Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care as a result of continued absorption of theophylline from the gastrointestinal tract. Serial monitoring of serum theophylline concentrations should be continued until it is clear that the concentration is no longer rising and has returned to non-toxic levels.
- General monitoring procedures. Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation and continued until the serum theophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes and glucose should be measured on presentation and at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid and electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitoring and treatment should be continued until the serum concentration decreases below 20 mcg/mL.
- Enhance clearance of theophyllineOVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
Specific Recommendations
Acute Overdose
- Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL
- Administer a single dose of oral activated charcoal.
- Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
- Serum Concentration > 30 < 100 mcg/mL
- Administer multiple dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
- Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Serum Concentration > 100 mcg/mL
- Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Consider extracorporeal removal, even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
Chronic Overdosage
- Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
- Administer a single dose of oral activated charcoal.
- Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
- Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients < 60 years of age
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
- Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients ³ 60 years of age.
- Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Consider extracorporeal removal even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
Extracorporeal Removal
Increasing the rate of theophylline clearance by extracorporeal methods may rapidly decrease serum concentrations, but the risks of the procedure must be weighed against the potential benefit. Charcoal hemoperfusion is the most effective method of extracorporeal removal, increasing theophylline clearance up to six fold, but serious complications, including hypotension, hypocalcemia, platelet consumption and bleeding diatheses may occur. Hemodialysis is about as efficient as multiple-dose oral activated charcoal and has a lower risk of serious complications than charcoal hemoperfusion. Hemodialysis should be considered as an alternative when charcoal hemoperfusion is not feasible and multiple-dose oral charcoal is ineffective because of intractable emesis. Serum theophylline concentrations may rebound 5-10 mcg/mL after discontinuation of charcoal hemoperfusion or hemodialysis due to redistribution of theophylline from the tissue compartment. Peritoneal dialysis is ineffective for theophylline removal; exchange transfusions in neonates have been minimally effective.
Visão geral
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. A teofilina não sofre nenhuma eliminação pré-sistêmica apreciável, distribui-se livremente nos tecidos sem gordura e é extensamente metabolizada no fígado.
A farmacocinética da teofilina varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas na fisiologia normal (ver Tabela I) e a administração concomitante de outros medicamentos (ver Tabela II) podem alterar significativamente as características farmacocinéticas da teofilina. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., em intervalos de 6 a 12 meses. Medições mais frequentes devem ser feitas na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Tabela I: Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina relacionada à idade e estados fisiológicos alterados¶
Características da população | Depuração total do corpo * média (intervalo) †† (mL / kg / min) | Média de meia-vida (intervalo) †† (h) |
Era | ||
Neonatos prematuros idade pós-natal 3-15 dias | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 25-57 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
T erm bebês | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR † | 25,7 (25-26,5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NR † | 11 (6-29) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR † |
13-15 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR † |
16-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultos (16-60 anos), caso contrário, saudáveis | ||
asmáticos não fumantes | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Idosos (> 60 anos) | ||
não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 anos, estável | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
não fumante> 1 ano | ||
DPOC com cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
Fibrose cística (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre associada a doença respiratória viral aguda (crianças de 9 a 15 anos) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Doença hepática - cirrose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez - 1o trimestre | NR † | 8,5 (3,1-13,9) |
2o trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3o trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Doença da tireóide - hipotireoide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertireóide | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶Para várias populações de pacientes norte-americanos de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e consequentes requisitos de dosagem foram observados entre outros povos. * A depuração representa o volume de sangue completamente eliminado da teofilina pelo fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. †† Faixa reportada ou faixa estimada (média ± 2 DP) em que faixa real não relatada. † NR = não relatado ou não relatado em um formato comparável. ** Mediana |
Nota: Além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida diminuída por dietas com pouco carboidrato / alta proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne bovina grelhada a carvão. Uma dieta rica em carboidratos / baixa proteína pode diminuir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina.
Absorção
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. Após uma dose única de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica máxima média de cerca de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina a partir de formas de dosagem de liberação imediata.
Distribuição
Quando a teofilina entra na circulação sistêmica, cerca de 40% está ligada à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada distribui-se pela água do corpo, mas distribui-a mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina passa livremente pela placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva aproximam-se das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido à redução da ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em neonatos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação à teofilina pode ter uma concentração total subterapêutica de medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica não ligada de teofilina fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de teofilina. Geralmente, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não sofre eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1- metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. 3- a metilxantina tem aproximadamente um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, exercem um efeito farmacológico.
As vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação da teofilina são capacitadas. Devido à ampla variabilidade inter-sujeito da taxa de metabolismo da teofilina, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Uma vez que esta não linearidade resulta em alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos, a fim de obter as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,., baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) têm maior probabilidade de sofrer grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações posológicas.
Excreção
Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Uma vez que pouca teofilina é excretada inalterada na urina e desde metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em face da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste posológico para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande fração da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).
Concentrações de soro em estado estacionário
Após doses múltiplas de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30-65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, em um regime de dosagem com intervalos de 6 horas, a concentração média esperada na calha é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, assumindo uma meia-vida média de teofilina de 8 horas. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de cerca de 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser de apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, uma formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dosagem mais longo (8 a 12 horas) com uma diferença menor de pico / calha.
Visão geral
A farmacocinética de Вентакс varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas na fisiologia normal (ver Quadro I) e co-administração de outros medicamentos (ver Quadro II) pode alterar significativamente as características farmacocinéticas de Вентакс. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. Recomenda-se, portanto, que as concentrações séricas de Вентакс sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas que recebem Вентакс intravenoso (por exemplo., em intervalos de 24 horas). Medidas mais frequentes devem ser feitas durante o início da terapia e na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração de Вентакс (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Quadro l. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida de Вентакс relacionada à idade e estados fisiológicos alterados.¶
Características da população | Folga total do corpo * média (intervalo) †† (mL / kg / min) | Média de meia-vida (intervalo) †† (h) |
Era | ||
Neonatos prematuros | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 3-15 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
idade pós-natal 25-57 dias | NR † | 25,7 (25-26,5) |
Bebês a termo | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR † | 11 (6-29) |
idade pós-natal 3-30 semanas | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR † |
4-12 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR † |
13-15 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 anos | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adultos (16-60 anos), de outra forma, asmáticos saudáveis para não fumantes | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Idosos (> 60 anos) não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
DPOC -> 60 anos, não fumante estável> 1 ano | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
DPOC com fibrose cística cor pulmonale (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre associada a doença respiratória viral aguda (crianças de 9 a 15 anos) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Doença hepática - cirrose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez - 1o trimestre | NR † | 8,5 (3,1-13,9) |
2o trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3o trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Doença da tireóide - hipotireoide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertireóide | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶ Para várias populações de pacientes norte-americanos de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e consequentes requisitos de dosagem foram observados entre outros povos. * A depuração representa o volume de sangue completamente limpo de Вентакс pelo fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de Вентакс <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. † † Faixa relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) em que faixa real não relatada. † NR = não relatado ou não relatado em um formato comparável. ** Mediana |
Nota: Além dos fatores listados acima, a depuração de Вентакс é aumentada e a meia-vida diminuída por dietas com pouco carboidrato / alta proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne bovina grelhada a carvão. Uma dieta rica em carboidratos / com baixa proteína pode diminuir a depuração e prolongar a meia-vida do Вентакс.
Distribuição
Quando o Вентакс entra na circulação sistêmica, cerca de 40% está ligado à proteína plasmática, principalmente à albumina. O Вентакс não consolidado distribui-se pela água do corpo, mas distribui-o mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de Вентакс é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. Вентакс passa livremente pela placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de saliva Вентакс aproximam-se das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de Вентакс, principalmente devido à redução na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em neonatos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de Вентакс na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação ao medicamento pode ter uma concentração total sub-terapêutica do medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de Вентакс for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica não ligada de Вентакс fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de Вентакс. Geralmente, as concentrações de Вентакс não ligado devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de N-metilada a cafeína é N-metilada. A desmetilação de 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos Вентакс com atividade farmacológica. A 3-metilxantina possui aproximadamente um décimo da atividade farmacológica de Вентакс e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração não metabolizada de Вентакс. As concentrações de cafeína são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração não metabolizada de Вентакс e, portanto, exercem um efeito farmacológico.
As vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação de Вентакс são limitadas em capacidade. Devido à ampla variabilidade inter-sujeito da taxa de metabolismo de Вентакс, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de Вентакс <10 mcg / mL. Uma vez que esta não linearidade resulta em alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de Вентакс com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos, a fim de obter as alterações desejadas nas concentrações séricas de Вентакс (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Previsão precisa da dependência dosada do metabolismo do Вентакс em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (isto é., concentrações séricas baixas de estado estacionário em doses acima da média) têm maior probabilidade de sofrer grandes alterações na concentração sérica de Вентакс em resposta a alterações de dosagem.
Excreção
Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de Вентакс é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de Вентакс é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Uma vez que o pouco Вентакс é excretado inalterado na urina e desde metabolitos ativos de Вентакс (isto é., cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo diante da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste posológico para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande fração da dose de Вентакс excretada na urina como inalterada Вентакс e cafeína em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de Вентакс em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).
Concentrações séricas em estado estacionário
Em um paciente que não recebeu nenhum Вентакс nas 24 horas anteriores, uma dose de carga de Вентакс intravenoso de 4,6 mg / kg, calculado com base no peso corporal ideal e administrado por mais de 30 minutos, em média, produzirá uma concentração sérica máxima pós-distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL. Em adultos não fumantes, início de uma infusão intravenosa constante de Вентакс de 0,4 mg / kg / h na conclusão da dose de carga, em média, resultará em uma concentração no estado estacionário de 10 mcg / mL com um intervalo de 7-26 mcg / mL. A média e o intervalo de concentrações séricas no estado estacionário são semelhantes quando o filho médio (1 a 9 anos) é administrada uma dose de carga de 4,6 mg / kg de Вентакс, seguida de uma infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO.)
Visão geral
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. A teofilina não sofre nenhuma eliminação pré-sistêmica apreciável, distribui-se livremente nos tecidos sem gordura e é extensamente metabolizada no fígado.
A farmacocinética da teofilina varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas na fisiologia normal (ver Quadro I) e co-administração de outros medicamentos (ver Quadro II) pode alterar significativamente as características farmacocinéticas da teofilina. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., em intervalos de 6 a 12 meses. Medições mais frequentes devem ser feitas na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).
Tabela I. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina relacionada à idade e estados fisiológicos alterados.¶
Características da população | Autorização total do corpo * média (intervalo)†† (mL / kg / min) | Meia-vida Média (intervalo)†† (h) |
Era | ||
Neonatos prematuros | ||
idade pós-natal 3-15 dias | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 25-57 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
Bebês a termo | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR† | 25,7 (25-26,5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NR† | 11 (6-29) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR† |
6-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultos (16-60 anos) | ||
asmáticos não fumantes saudáveis | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Idosos (> 60 anos) | ||
não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
DPOC> 60 anos, não fumante estável> 1 ano | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
DPOC com cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrose cística (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre associada a doença respiratória viral aguda (crianças de 9 a 15 anos) | NR† | 7,0 (1,0-13) |
Doença hepática - cirrose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez - 1o trimestre | NR† | 8,5 (3,1-13,9) |
2o trimestre | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3o trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Doença da tireóide - hipotireoide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertireóide | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶ Para várias populações de pacientes norte-americanos de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e consequentes requisitos de dosagem foram observados entre outros povos. * A depuração representa o volume de sangue completamente eliminado da teofilina pelo fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. †† Faixa relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) em que faixa real não relatada. † NR = não relatado ou não relatado em um formato comparável. ** Mediana Nota: Além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida diminuída por dietas com pouco carboidrato / alta proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne grelhada com carvão. Uma dieta rica em carboidratos / baixa proteína pode diminuir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina. |
Absorção
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. Após uma dose única de liberação imediata de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica máxima de cerca de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina a partir de formas de dosagem de liberação imediata.
As cápsulas ® contêm centenas de contas revestidas de teofilina anidra. Cada conta é um sistema de entrega de liberação prolongada individual. Após a dissolução das cápsulas, essas contas são liberadas e distribuídas no trato gastrointestinal, minimizando a probabilidade de altas concentrações locais de teofilina em qualquer local específico.
Em um estudo de doses múltiplas de 6 dias envolvendo 18 indivíduos (com taxas de depuração da teofilina entre 0,57 e 1,02 mL / kg / min) que jejuara durante a noite e 2 horas após a administração da manhã, Вентакс (cápsula anidra de teofilina) ® administrado uma vez ao dia em uma dose de 1500 mg produziu níveis séricos de teofilina que variaram entre 5,7 mcg / mL e 22 mcg / mL. Os valores mínimo e máximo médios foram de 11,6 mcg / mL e 18,1 mcg / mL, respectivamente, com uma diferença média de pico de calha de 6,5 mcg / mL. A flutuação percentual média [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] é igual a 80%. Um estudo de dose única de 24 horas demonstrou um aumento aproximadamente proporcional nos níveis séricos, pois a dose foi aumentada de 600 para 1500 mg.
Tomar Вентакс (cápsula anidra de teofilina) ® com uma refeição com alto teor de gordura pode resultar em um aumento significativo no nível sérico máximo e na extensão da absorção da teofilina em comparação com a administração em jejum (ver PRECAUÇÕES, Interações Medicamentosas / Alimentos).
Após a administração de dose única (8 mg / kg) de Вентакс (cápsula anidra de teofilina) ® a 20 indivíduos normais que jejuaram durante a noite e 2 horas após a administração da manhã, foram obtidas concentrações séricas máximas de teofilina de 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / mL às 13,3 ± ± 4,3 horas.7 (. A quantidade da dose absorvida foi de aproximadamente 13% em 3 horas, 31% em 6 horas, 55% em 12 horas, 70% em 16 horas e 88% em 24 horas. A extensão da biodisponibilidade da teofilina de Вентакс (cápsula anidra de teofilina) ® foi comparável ao produto de liberação prolongada de 12 horas mais utilizado quando ambos os produtos eram administrados a cada 12 horas.
Distribuição
Quando a teofilina entra na circulação sistêmica, cerca de 40% está ligada à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada distribui-se pela água do corpo, mas distribui-a mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina passa livremente pela placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva aproximam-se das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido à redução da ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em neonatos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação à teofilina pode ter uma concentração total sub-terapêutica de medicamento enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica não ligada de teofilina fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de teofilina. Geralmente, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não sofre eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. A 3-metilxantina tem aproximadamente um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, exercem um efeito farmacológico.
As vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação da teofilina são limitadas em capacidade. Devido à ampla variabilidade inter-sujeito da taxa de metabolismo da teofilina, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Uma vez que esta não linearidade resulta em alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos, a fim de obter as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,., baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) têm maior probabilidade de sofrer grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações posológicas.
Excreção
Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Uma vez que pouca teofilina é excretada inalterada na urina e desde metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em face da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste posológico para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande fração da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).
Concentrações séricas em estado estacionário
Após doses múltiplas de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30 a 65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, em um regime de dosagem com intervalos de 6 horas, a concentração média esperada na calha é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, assumindo uma meia-vida média de teofilina de 8 horas. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de cerca de 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser de apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, uma formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dosagem mais longo (8 a 12 horas) com uma diferença menor de pico / calha.