Uloric

Formas e forças de dosagem

• Comprimidos de 40 mg, verde claro a verde, redondos, com a gravação "TAP" e "40"
• Comprimidos de 80 mg, verde claro a verde, em forma de lágrima gravado com "TAP" e "80"

Armazenamento e manuseio

ULORIC 40 mg comprimidos são leves de cor verde a verde, redonda, com a gravação “TAP” em um lado e "40" do outro lado e fornecido como :

ULORIC 80 mg comprimidos são leves de cor verde a verde, em forma de lágrima, com a gravação “TAP” em um lado e "80" do outro lado e fornecido como :

Proteger da luz. Armazene em 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F).

Distribuído por: Takeda Pharmaceuticals America, Inc.Deerfield IL 60015. Revisado: agosto de 2017

ULORIC é uma xantina oxidase (XO) inibidor indicado para o tratamento crônico da hiperuricemia em pacientes com gota.

ULORIC não é recomendado o tratamento da hiperuricemia assintomática.

Dose recomendada

Para tratamento de hiperuricemia em pacientes com gota, ULORIC é recomendado a 40 mg ou 80 mg uma vez ao dia.

A dose inicial recomendada de ULORIC é de 40 mg uma vez diariamente. Para pacientes que não atingem um ácido úrico sérico (sUA) menor que 6 mg / dL após duas semanas com 40 mg, recomenda-se 80 mg de ULORIC.

ULORIC pode ser tomado sem levar em consideração o uso de alimentos ou antiácidos .

Populações especiais

Nenhum ajuste de dose é necessário ao administrar ULORIC em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A partida recomendada a dose de ULORIC é de 40 mg uma vez ao dia. Para pacientes que não atingem um sUA a menos que 6 mg / dL após duas semanas com 40 mg, recomenda-se 80 mg de ULORIC.

A dose de ULORIC é limitada a 40 mg uma vez ao dia pacientes com insuficiência renal grave.

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com leve a compromisso hepático moderado.

Nível de ácido úrico

Teste para o nível alvo de ácido úrico sérico inferior a 6 mg / dL podem ser realizados duas semanas após o início da terapia com LORIC.

Gota Flares

As explosões de gota podem ocorrer após o início do ULORIC devido a alteração dos níveis séricos de ácido úrico, resultando na mobilização de urato do tecido depósitos. Profilaxia de flare com um medicamento anti-inflamatório não esteróide (AINE) ou a colchicina é recomendada após o início do LORIC. Terapia profilática pode ser benéfico por até seis meses.

Se ocorrer um surto de gota durante o tratamento com ULORIC, ULORIC não precisa ser descontinuado. O surto de gota deve ser gerenciado simultaneamente, como apropriado para o paciente individual.

ULORIC está contra-indicado em pacientes em tratamento azatioprina ou mercaptopurina.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Gota Flare

Após o início do ULORIC, um aumento nas explosões de gota é frequentemente observado. Este aumento é devido à redução do ácido úrico sérico níveis, resultando na mobilização de urato dos depósitos de tecidos.

Para evitar crises de gota quando o ULORIC é iniciado, recomenda-se tratamento profilático simultâneo com um AINE ou colchicina.

Eventos cardiovasculares

Nos estudos controlados randomizados, houve um aumento taxa de eventos tromboembólicos cardiovasculares (mortes cardiovasculares, não fatais infartos do miocárdio e derrames não fatais) em pacientes tratados com LÚRICA (0,74 por 100 P-Y [95% de intervalo de confiança (IC) 0,36-1,37]) que o alopurinol (0,60 por 100 P-Y [IC95% 0,16-1,53]). Um causal o relacionamento com a ULORIC não foi estabelecido. Monitore os sinais e sintomas de infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral.

Efeitos hepáticos

Houve relatos pós-comercialização de fatais e insuficiência hepática não fatal em pacientes em uso de LORIC, embora os relatórios conter informações insuficientes necessárias para estabelecer a causa provável. Durante estudos controlados randomizados, elevações de transaminase maiores que três vezes o limite superior do normal (LSN) foi observado (AST: 2%, 2% e ALT: 3%, 2% em pacientes tratados com LORIC e alopurinol, respectivamente). Não foi observada relação dose-efeito para essas elevações das transaminases.

Obtenha um painel de teste hepático (alanina aminotransferase sérica) [ALT], aspartato aminotransferase [AST], fosfatase alcalina e total bilirrubina) como linha de base antes de iniciar o ULORIC .

Meça os testes hepáticos prontamente nos pacientes que relatam sintomas que podem indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, certo desconforto abdominal superior, urina escura ou icterícia. Neste contexto clínico, se for constatado que o paciente tem testes hepáticos anormais (ALT maior que três vezes o limite superior do intervalo de referência), o tratamento ULORIC deve ser interrompido e investigação feita para estabelecer a causa provável. ULÓRICO não deve ser reiniciado nesses pacientes sem outra explicação para o anormalidades nos testes hepáticos.

Pacientes com ALT sérica superior a três vezes o intervalo de referência com bilirrubina total sérica superior a duas vezes a referência alcance sem etiologias alternativas estão em risco de fígado induzido por drogas graves lesão e não deve ser reiniciado em ULORIC. Para pacientes com menor elevações da ALT ou bilirrubina sérica e com uma causa provável alternativa o tratamento com ULORIC pode ser usado com cautela.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler o Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE) Os pacientes devem ser aconselhados dos benefícios e riscos potenciais do ULORIC. Os pacientes devem ser informados sobre o potencial de crises de gota, enzimas hepáticas elevadas e adversas eventos cardiovasculares após o início da terapia com ULORIC.

Profilaxia concomitante com an AINE ou colchicina para crises de gota devem ser considerados.

Os pacientes devem ser instruídos informar o profissional de saúde se desenvolverem uma erupção cutânea, dor no peito falta de ar ou sintomas neurológicos sugerindo um derrame. Pacientes devem ser instruído a informar seu profissional de saúde sobre quaisquer outros medicamentos atualmente estão tomando com ULORIC, incluindo medicamentos vendidos sem receita.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos foram realizados em F344 ratos e camundongos B6C3F1. Aumento do papiloma de células de transição e carcinoma de a bexiga urinária foi observada a 24 mg / kg (25 vezes o MRHD na base da AUC e 18,75 mg / kg (12,5 vezes o MRHD na base da AUC) em ratos e mulheres do sexo masculino ratos, respectivamente. As neoplasias da bexiga urinária eram secundárias ao cálculo formação nos rins e bexiga urinária.

O Febuxostat mostrou uma resposta clastogênica positiva em a ensaio de aberração cromossômica em uma linha celular de fibroblastos pulmonares de hamster chinês com e sem ativação metabólica in vitro. Febuxostat foi negativo no seguintes ensaios de genotoxicidade: o ensaio in vitro de Ames, cromossômico in vitro ensaio de aberração em linfócitos periféricos humanos, o linfoma de camundongo L5178Y ensaio de linha celular, o ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo e o rato não programado Ensaio de síntese de DNA.

Fertilidade e desempenho reprodutivo não foram afetados ratos machos ou fêmeas que receberam febuxostat em doses orais até 48 mg / kg / dia (aproximadamente 31 e 40 vezes o MRHD na base da AUC em homens e mulheres respectivamente).

Toxicologia Animal

Um estudo de toxicidade de 12 meses em cães beagle mostrou deposição de cristais de xantina e cálculos nos rins a 15 mg / kg (aproximadamente 4 vezes o MRHD na base da AUC). Um efeito semelhante de cálculo a formação foi observada em ratos em um estudo de seis meses devido à deposição de xantina cristais a 48 mg / kg (aproximadamente 31 e 40 vezes o MRHD com base na AUC machos e fêmeas, respectivamente).

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Dados disponíveis limitados com uso de ULORIC em mulheres grávidas são insuficientes para informar um risco associado ao medicamento de desenvolvimento adverso resultados. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento em embrião-fetal estudos de desenvolvimento com administração oral de febuxostat em ratos prenhes e coelhos durante a organogênese em doses que produziram exposições maternas até 40 e 51 vezes, respectivamente, a exposição na dose máxima humana recomendada (MRHD). Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento no pré e no pós-natal estudo de desenvolvimento com administração de febuxostat em ratos prenhes de organogênese através da lactação em uma exposição aproximadamente 11 vezes o MRHD (ver Dados).

O risco estimado de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco de fundo de defeito de nascimento, perda ou outros resultados adversos. Nos EUA população em geral, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20% respectivamente.

Dados

Dados de animais

Num estudo de desenvolvimento embrião-fetal em ratos prenhes dosado durante o período de organogênese da gestação Dias 7 - 17, febuxostat não era teratogênico e não afetava o desenvolvimento ou a sobrevivência fetal em exposições até aproximadamente 40 vezes o MRHD (com base na AUC no dia da morte doses orais até 48 mg / kg / dia). Em um estudo de desenvolvimento embrião-fetal em coelhos prenhes dosados durante o período de organogênese da gestação Dias 6 - 18, o febuxostat não era teratogênico e não afetou o desenvolvimento fetal nas exposições até aproximadamente 51 vezes o MRHD (com base na AUC em doses orais maternas até 48 mg / kg / dia).

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em grávida ratos fêmeas dosadas por via oral desde o dia 7 da gestação até o dia 20 da lactação o febuxostat não teve efeitos no parto ou crescimento e desenvolvimento da prole em uma dose aproximadamente 11 vezes o MRHD (com base na AUC na dose oral materna de 12 mg / kg / dia). No entanto, aumento da mortalidade neonatal e redução de o ganho de peso corporal neonatal foi observado na presença de toxicidade materna em uma dose aproximadamente 40 vezes o MRHD (com base na AUC na dose oral materna de 48 mg / kg / dia).

Febuxostat atravessou a barreira placentária após oral administração a ratos prenhes e foi detectada nos tecidos fetais.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de febuxostat em humanos leite, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. O Febuxostat está presente no leite de rato. Os benefícios de desenvolvimento e saúde de a amamentação deve ser considerada juntamente com a necessidade clínica da mãe ULORIC e quaisquer efeitos adversos potenciais na criança amamentada de ULORIC ou da condição materna subjacente.

Dados

Dados de animais

O febuxostat administrado por via oral foi detectado no leite de ratos lactantes até aproximadamente 7 vezes a concentração plasmática.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos menores de 18 anos anos de idade não foram estabelecidos.

Uso geriátrico

Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos. De o número total de pacientes em estudos clínicos de LORIC, 16% foi de 65 e acima, enquanto 4% tinham 75 anos ou mais. Comparando pacientes em diferentes faixas etárias, não diferenças clinicamente significativas em segurança ou eficácia foram observadas, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada. A Cmax e AUC24 do febuxostat após doses orais múltiplas de ULORIC em geriátrico pacientes (≥65 anos) foram semelhantes aos de pacientes mais jovens (18 a 40) anos).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com leve a insuficiência renal moderada (Clcr 30 a 89 mL / min). A dose inicial recomendada de ULORIC é de 40 mg uma vez ao dia. Para pacientes que não atingem um sUA menor que 6 mg / dL após duas semanas com 40 mg, recomenda-se 80 mg de ULORIC. Para pacientes com insuficiência renal grave (Clcr 15 a 29 mL / min), é a dose de ULORIC limitado a 40 mg uma vez ao dia.

Compromisso hepático

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com leve ou compromisso hepático moderado (classe A ou B de Child-Pugh). Não foram estudos realizado em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh); portanto, deve-se ter cautela nesses pacientes.

Hiperuricemia secundária

Não foram realizados estudos em pacientes com ensino médio hiperuricemia (incluindo receptores de transplante de órgãos); ULORIC não é recomendado para uso em pacientes cuja taxa de formação de urato é muito alta aumentado (por exemplo,., doença maligna e seu tratamento, síndrome de Lesch-Nyhan). A concentração de xantina na urina pode, em casos raros, aumentar suficientemente para permitir a deposição no trato urinário.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Um total de 2757 pacientes com hiperuricemia e gota foram tratado com ULORIC 40 mg ou 80 mg por dia em estudos clínicos. Para ULORIC 40 mg, 559 pacientes foram tratados por ≥6 meses. Para ULORIC 80 mg, 1377 pacientes foram tratados por ≥6 meses, 674 pacientes foram tratados por ≥1 ano e 515 pacientes foram tratados por ≥2 anos.

Reações adversas mais comuns

Em três estudos clínicos randomizados e controlados (Estudos 1, 2 e 3), com duração de seis a 12 meses, os seguintes adversos reações foram relatadas pelo médico assistente como relacionadas ao medicamento do estudo. A Tabela 1 resume as reações adversas relatadas a uma taxa de pelo menos 1% em Grupos de tratamento ULORIC e pelo menos 0,5% maior que o placebo.

Tabela 1: Reações adversas que ocorrem em ≥1% de pacientes tratados com LÚRICO e pelo menos 0,5% maior que o observado em pacientes Recebendo placebo em estudos controlados

O adverso mais comum a reação que levou à descontinuação da terapia foi a função hepática anormalidades em 1,8% de ULORIC 40 mg, 1,2% de ULORIC 80 mg e em 0,9% de pacientes tratados com alopurinol.

Além dos adversos reações apresentadas na Tabela 1, foram relatadas tonturas em mais de 1% das doentes tratados com LORIC, embora não a uma taxa superior a 0,5% placebo.

Reações adversas menos comuns

Na fase 2 e 3 clínica estudos as seguintes reações adversas ocorreram em menos de 1% dos pacientes e em mais de um sujeito tratado com doses variando de 40 mg a 240 mg de ULÓRICO. Esta lista também inclui reações adversas (menos de 1% dos pacientes) associado a sistemas orgânicos de Advertências e Precauções.

Sangue e sistema linfático Distúrbios: anemia, trombocitopênico idiopático púrpura, leucocitose / leucopenia, neutropenia, pancitopenia, esplenomegalia, trombocitopenia.

Distúrbios cardíacos: angina de peito, fibrilação atrial / vibração, cardíaca murmúrio, ECG anormal, palpitações, bradicardia sinusal, taquicardia.

Distúrbios do ouvido e do labirinto: surdez, zumbido, vertigem.

Distúrbios oculares: visão embaçada.

Distúrbios gastrointestinais: distensão abdominal, dor abdominal, constipação, seca boca, dispepsia, flatulência, fezes frequentes, gastrite, gastroesofágico doença do refluxo, desconforto gastrointestinal, dor gengival, hematêmese, hipercloridria, hematochezia, ulceração bucal, pancreatite, úlcera péptica, vômito.

Distúrbios gerais e Condições do local de administração: astenia, dor / desconforto no peito, edema, fadiga, sensação anormal, distúrbio da marcha sintomas semelhantes à influenza, massa, dor, sede.

Distúrbios hepatobiliares: colelitíase / colecistite, esteatose hepática hepatite, hepatomegalia.

Transtorno do sistema imunológico: hipersensibilidade.

Infecções e infestações: herpes zoster.

Complicações processuais: contusão.

Metabolismo e Nutrição Distúrbios: anorexia, apetite diminuição / aumento, desidratação, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia, peso diminuído / aumentado.

Musculoesquelético e Connective Distúrbios do tecido: artrite, rigidez articular, inchaço das articulações, espasmos musculares / contração / aperto / fraqueza, músculo-esquelético dor / rigidez, mialgia.

Distúrbios do sistema nervoso: paladar alterado, distúrbio do equilíbrio, acidente vascular cerebral Síndrome de Guillain-Barré, dor de cabeça, hemiparesia, hipoestesia, hiposmia, lacunar infarto, letargia, deficiência mental, enxaqueca, parestesia, sonolência ataque isquêmico transitório, tremor.

Distúrbios psiquiátricos: agitação, ansiedade, depressão, insônia, irritabilidade, libido diminuiu, nervosismo, ataque de pânico, mudança de personalidade.

Distúrbios renais e urinários: hematúria, nefrolitíase, pollakiuria, proteinúria, insuficiência renal, insuficiência renal, urgência, incontinência.

Sistema Reprodutivo e Mama Alterações: dor no peito, disfunção erétil ginecomastia.

Respiratório, Torácico e Distúrbios mediastinais: bronquite, tosse dispnéia, epistaxe, secura nasal, hipersecreção do seio paranasal, faringe edema, congestão do trato respiratório, espirros, irritação na garganta, parte superior infecção do trato respiratório.

Pele e tecido subcutâneo Distúrbios: alopecia, edema angio, dermatite dermografia, equimose, eczema, alterações na cor do cabelo, crescimento anormal do cabelo, hiperidrose, pele descascada, petéquias, fotosensibilidade, prurido, púrpura descoloração da pele / pigmentação alterada, lesão cutânea, odor da pele anormal urticária.

Distúrbios vasculares: rubor, rubor quente, hipertensão, hipotensão.

Parâmetros de laboratório: tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado, creatina aumentado, bicarbonato diminuído, sódio aumentado, EEG anormal, glicose aumentado, colesterol aumentado, triglicerídeos aumentados, amilase aumentada, potássio aumentado, TSH aumentado, contagem de plaquetas diminuída, hematócrito diminuída, hemoglobina diminuída, MCV aumentado, hemácias diminuídas, creatinina aumentada, uréia no sangue aumentada, proporção de BUN / creatinina aumentada, creatina a fosfoquinase (CPK) aumentou, a fosfatase alcalina aumentou, o LDH aumentou PSA aumentou, a produção de urina aumentou / diminuiu, a contagem de linfócitos diminuiu contagem de neutrófilos diminuída, leucócitos aumentados / diminuídos, teste de coagulação anormal lipoproteína de baixa densidade (LDL) aumentada, tempo de protrombina prolongado, urinário moldes, urina positiva para glóbulos brancos e proteínas.

Segurança Cardiovascular

Eventos cardiovasculares e as mortes foram adjudicadas a um dos parâmetros predefinidos do Colaborações de Anti-Platelet Trialists (APTC) (morte cardiovascular, não fatal infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral não fatal) no controle randomizado e estudos de extensão a longo prazo. Nos estudos controlados randomizados da Fase 3, o incidências de eventos APTC adjudicados por 100 pacientes-ano de exposição foram: Placebo 0 (IC95% 0,00-6,16), ULORIC 40 mg 0 (IC 95% 0,00-1,08), ULORIC 80 mg 1,09 (IC 95% 0,44-2,24) e alopurinol 0,60 (IC 95% 0,16-1,53).

Nos estudos de extensão de longo prazo, as incidências de os eventos APTC adjudicados foram: ULORIC 80 mg 0,97 (IC 95% 0,57-1,56) e alopurinol 0,58 (IC 95% 0,02-3,24).

No geral, uma taxa mais alta de eventos APTC foi observada ULÓRICO do que em pacientes tratados com alopurinol. Uma relação causal com ULORIC não foi estabelecido. Monitore os sinais e sintomas de IM e derrame.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de ULORIC. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a droga exposição.

Distúrbios hepatobiliares: insuficiência hepática (algumas fatais) icterícia, casos graves de resultados anormais dos testes de função hepática, fígado desordem.

Distúrbios do sistema imunológico: anafilaxia, anafilática reação.

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos: rabdomiólise.

Distúrbios psiquiátricos: comportamento psicótico, incluindo pensamentos agressivos.

Distúrbios renais e urinários: tubulointersticial nefrite.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: erupção cutânea generalizada Síndrome de Stevens Johnson, reações cutâneas de hipersensibilidade.

INTERAÇÕES DE DROGAS

Drogas substitutas da xantina oxidase

ULORIC é um inibidor de XO. Baseado em uma interação medicamentosa estudo em pacientes saudáveis, o febuxostat alterou o metabolismo da teofilina (a substrato de XO) em humanos. Portanto, use com cautela ao coadministrar ULORIC com teofilina.

Estudos de interação medicamentosa de ULORIC com outros medicamentos que são metabolizados por XO (por exemplo,.mercaptopurina e azatioprina) não foram conduzido. A inibição do XO pelo ULORIC pode causar concentrações plasmáticas aumentadas desses medicamentos levando à toxicidade. ULÓRICO está contra-indicado em pacientes em tratamento com azatioprina ou mercaptopurina.

Medicamentos para quimioterapia citotóxica

Estudos de interação medicamentosa de ULORIC com citotóxico quimioterapia não foi realizada. Não há dados disponíveis sobre o segurança de ULORIC durante quimioterapia citotóxica.

Em Estudos de Interação com Drogas da Vivo

Com base em estudos de interação medicamentosa em pacientes saudáveis, ULORIC não tem interações clinicamente significativas com a colchicina naproxeno, indometacina, hidroclorotiazida, varfarina ou desipramina. Portanto, ULORIC pode ser usado concomitantemente com estes medicamentos.

Resumo do risco

Dados disponíveis limitados com uso de ULORIC em mulheres grávidas são insuficientes para informar um risco associado ao medicamento de desenvolvimento adverso resultados. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento em embrião-fetal estudos de desenvolvimento com administração oral de febuxostat em ratos prenhes e coelhos durante a organogênese em doses que produziram exposições maternas até 40 e 51 vezes, respectivamente, a exposição na dose máxima humana recomendada (MRHD). Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento no pré e no pós-natal estudo de desenvolvimento com administração de febuxostat em ratos prenhes de organogênese através da lactação em uma exposição aproximadamente 11 vezes o MRHD (ver Dados).

O risco estimado de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco de fundo de defeito de nascimento, perda ou outros resultados adversos. Nos EUA população em geral, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20% respectivamente.

Dados

Dados de animais

Num estudo de desenvolvimento embrião-fetal em ratos prenhes dosado durante o período de organogênese da gestação Dias 7 - 17, febuxostat não era teratogênico e não afetava o desenvolvimento ou a sobrevivência fetal em exposições até aproximadamente 40 vezes o MRHD (com base na AUC no dia da morte doses orais até 48 mg / kg / dia). Em um estudo de desenvolvimento embrião-fetal em coelhos prenhes dosados durante o período de organogênese da gestação Dias 6 - 18, o febuxostat não era teratogênico e não afetou o desenvolvimento fetal nas exposições até aproximadamente 51 vezes o MRHD (com base na AUC em doses orais maternas até 48 mg / kg / dia).

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em grávida ratos fêmeas dosadas por via oral desde o dia 7 da gestação até o dia 20 da lactação o febuxostat não teve efeitos no parto ou crescimento e desenvolvimento da prole em uma dose aproximadamente 11 vezes o MRHD (com base na AUC na dose oral materna de 12 mg / kg / dia). No entanto, aumento da mortalidade neonatal e redução de o ganho de peso corporal neonatal foi observado na presença de toxicidade materna em uma dose aproximadamente 40 vezes o MRHD (com base na AUC na dose oral materna de 48 mg / kg / dia).

Febuxostat atravessou a barreira placentária após oral administração a ratos prenhes e foi detectada nos tecidos fetais.

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Um total de 2757 pacientes com hiperuricemia e gota foram tratado com ULORIC 40 mg ou 80 mg por dia em estudos clínicos. Para ULORIC 40 mg, 559 pacientes foram tratados por ≥6 meses. Para ULORIC 80 mg, 1377 pacientes foram tratados por ≥6 meses, 674 pacientes foram tratados por ≥1 ano e 515 pacientes foram tratados por ≥2 anos.

Reações adversas mais comuns

Em três estudos clínicos randomizados e controlados (Estudos 1, 2 e 3), com duração de seis a 12 meses, os seguintes adversos reações foram relatadas pelo médico assistente como relacionadas ao medicamento do estudo. A Tabela 1 resume as reações adversas relatadas a uma taxa de pelo menos 1% em Grupos de tratamento ULORIC e pelo menos 0,5% maior que o placebo.

Tabela 1: Reações adversas que ocorrem em ≥1% de pacientes tratados com LÚRICO e pelo menos 0,5% maior que o observado em pacientes Recebendo placebo em estudos controlados

O adverso mais comum a reação que levou à descontinuação da terapia foi a função hepática anormalidades em 1,8% de ULORIC 40 mg, 1,2% de ULORIC 80 mg e em 0,9% de pacientes tratados com alopurinol.

Além dos adversos reações apresentadas na Tabela 1, foram relatadas tonturas em mais de 1% das doentes tratados com LORIC, embora não a uma taxa superior a 0,5% placebo.

Reações adversas menos comuns

Na fase 2 e 3 clínica estudos as seguintes reações adversas ocorreram em menos de 1% dos pacientes e em mais de um sujeito tratado com doses variando de 40 mg a 240 mg de ULÓRICO. Esta lista também inclui reações adversas (menos de 1% dos pacientes) associado a sistemas orgânicos de Advertências e Precauções.

Sangue e sistema linfático Distúrbios: anemia, trombocitopênico idiopático púrpura, leucocitose / leucopenia, neutropenia, pancitopenia, esplenomegalia, trombocitopenia.

Distúrbios cardíacos: angina de peito, fibrilação atrial / vibração, cardíaca murmúrio, ECG anormal, palpitações, bradicardia sinusal, taquicardia.

Distúrbios do ouvido e do labirinto: surdez, zumbido, vertigem.

Distúrbios oculares: visão embaçada.

Distúrbios gastrointestinais: distensão abdominal, dor abdominal, constipação, seca boca, dispepsia, flatulência, fezes frequentes, gastrite, gastroesofágico doença do refluxo, desconforto gastrointestinal, dor gengival, hematêmese, hipercloridria, hematochezia, ulceração bucal, pancreatite, úlcera péptica, vômito.

Distúrbios gerais e Condições do local de administração: astenia, dor / desconforto no peito, edema, fadiga, sensação anormal, distúrbio da marcha sintomas semelhantes à influenza, massa, dor, sede.

Distúrbios hepatobiliares: colelitíase / colecistite, esteatose hepática hepatite, hepatomegalia.

Transtorno do sistema imunológico: hipersensibilidade.

Infecções e infestações: herpes zoster.

Complicações processuais: contusão.

Metabolismo e Nutrição Distúrbios: anorexia, apetite diminuição / aumento, desidratação, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia, peso diminuído / aumentado.

Musculoesquelético e Connective Distúrbios do tecido: artrite, rigidez articular, inchaço das articulações, espasmos musculares / contração / aperto / fraqueza, músculo-esquelético dor / rigidez, mialgia.

Distúrbios do sistema nervoso: paladar alterado, distúrbio do equilíbrio, acidente vascular cerebral Síndrome de Guillain-Barré, dor de cabeça, hemiparesia, hipoestesia, hiposmia, lacunar infarto, letargia, deficiência mental, enxaqueca, parestesia, sonolência ataque isquêmico transitório, tremor.

Distúrbios psiquiátricos: agitação, ansiedade, depressão, insônia, irritabilidade, libido diminuiu, nervosismo, ataque de pânico, mudança de personalidade.

Distúrbios renais e urinários: hematúria, nefrolitíase, pollakiuria, proteinúria, insuficiência renal, insuficiência renal, urgência, incontinência.

Sistema Reprodutivo e Mama Alterações: dor no peito, disfunção erétil ginecomastia.

Respiratório, Torácico e Distúrbios mediastinais: bronquite, tosse dispnéia, epistaxe, secura nasal, hipersecreção do seio paranasal, faringe edema, congestão do trato respiratório, espirros, irritação na garganta, parte superior infecção do trato respiratório.

Pele e tecido subcutâneo Distúrbios: alopecia, edema angio, dermatite dermografia, equimose, eczema, alterações na cor do cabelo, crescimento anormal do cabelo, hiperidrose, pele descascada, petéquias, fotosensibilidade, prurido, púrpura descoloração da pele / pigmentação alterada, lesão cutânea, odor da pele anormal urticária.

Distúrbios vasculares: rubor, rubor quente, hipertensão, hipotensão.

Parâmetros de laboratório: tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado, creatina aumentado, bicarbonato diminuído, sódio aumentado, EEG anormal, glicose aumentado, colesterol aumentado, triglicerídeos aumentados, amilase aumentada, potássio aumentado, TSH aumentado, contagem de plaquetas diminuída, hematócrito diminuída, hemoglobina diminuída, MCV aumentado, hemácias diminuídas, creatinina aumentada, uréia no sangue aumentada, proporção de BUN / creatinina aumentada, creatina a fosfoquinase (CPK) aumentou, a fosfatase alcalina aumentou, o LDH aumentou PSA aumentou, a produção de urina aumentou / diminuiu, a contagem de linfócitos diminuiu contagem de neutrófilos diminuída, leucócitos aumentados / diminuídos, teste de coagulação anormal lipoproteína de baixa densidade (LDL) aumentada, tempo de protrombina prolongado, urinário moldes, urina positiva para glóbulos brancos e proteínas.

Segurança Cardiovascular

Eventos cardiovasculares e as mortes foram adjudicadas a um dos parâmetros predefinidos do Colaborações de Anti-Platelet Trialists (APTC) (morte cardiovascular, não fatal infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral não fatal) no controle randomizado e estudos de extensão a longo prazo. Nos estudos controlados randomizados da Fase 3, o incidências de eventos APTC adjudicados por 100 pacientes-ano de exposição foram: Placebo 0 (IC95% 0,00-6,16), ULORIC 40 mg 0 (IC 95% 0,00-1,08), ULORIC 80 mg 1,09 (IC 95% 0,44-2,24) e alopurinol 0,60 (IC 95% 0,16-1,53).

Nos estudos de extensão de longo prazo, as incidências de os eventos APTC adjudicados foram: ULORIC 80 mg 0,97 (IC 95% 0,57-1,56) e alopurinol 0,58 (IC 95% 0,02-3,24).

No geral, uma taxa mais alta de eventos APTC foi observada ULÓRICO do que em pacientes tratados com alopurinol. Uma relação causal com ULORIC não foi estabelecido. Monitore os sinais e sintomas de IM e derrame.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de ULORIC. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a droga exposição.

Distúrbios hepatobiliares: insuficiência hepática (algumas fatais) icterícia, casos graves de resultados anormais dos testes de função hepática, fígado desordem.

Distúrbios do sistema imunológico: anafilaxia, anafilática reação.

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos: rabdomiólise.

Distúrbios psiquiátricos: comportamento psicótico, incluindo pensamentos agressivos.

Distúrbios renais e urinários: tubulointersticial nefrite.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: erupção cutânea generalizada Síndrome de Stevens Johnson, reações cutâneas de hipersensibilidade.

ULORIC foi estudado em pacientes saudáveis em doses de até 300 mg por dia durante sete dias sem evidência de toxicidade limitante da dose. Não a sobredosagem de ULORIC foi relatada em estudos clínicos. Os pacientes devem ser gerenciados por cuidados sintomáticos e de suporte, deve haver uma overdose.

Efeito no ácido úrico e na xantina Concentrações

Em pacientes saudáveis, ULORIC resultou em uma diminuição dependente da dose no ácido úrico sérico médio de 24 horas concentrações e aumento nas concentrações séricas médias de xantina em 24 horas. Além disso, houve uma diminuição no ácido úrico urinário diário total excreção. Além disso, houve um aumento no total de xantina urinária diária excreção. A redução percentual nas concentrações médias de ácido úrico no soro em 24 horas foi entre 40% e 55% nos níveis de exposição de doses diárias de 40 mg e 80 mg.

Efeito no cardíaco Repolarização

O efeito do ULORIC no cardíaco a repolarização avaliada pelo intervalo QTc foi avaliada em saúde normal pacientes e em pacientes com gota. ULÓRICO em doses de até 300 mg por dia, às estado estacionário, não demonstrou efeito no intervalo QTc.

Em pacientes saudáveis, no máximo as concentrações plasmáticas (Cmax) e a AUC do febuxostat aumentaram em uma dose maneira proporcional após doses únicas e múltiplas de 10 mg a 120 mg. Não há acúmulo quando doses terapêuticas são administradas a cada 24 horas. O Febuxostat tem uma aparente meia-vida média de eliminação terminal (t½) de aproximadamente 5 a 8 horas. Parâmetros farmacocinéticos do Febuxostat para pacientes com hiperuricemia e gota estimadas por análises farmacocinéticas populacionais foram semelhantes aos estimados em pacientes saudáveis.

Absorção

A absorção de radiomarcado o febuxostat após administração da dose oral foi estimado em pelo menos 49% (com base na radioatividade total recuperada na urina). Plasma máximo concentrações de febuxostat ocorreram entre 1 e 1,5 horas após a dose. Depois de doses orais múltiplas de 40 mg e 80 mg uma vez ao dia, a Cmax é de aproximadamente 1,6 ± 0,6 mcg / mL (N = 30) e 2,6 ± 1,7 mcg / mL (N = 227), respectivamente. Absoluto a biodisponibilidade do comprimido febuxostat não foi estudada.

Após várias doses de 80 mg uma vez ao dia com alto teor de gordura refeição, houve uma redução de 49% na Cmax e uma redução de 18% na AUC respectivamente. No entanto, nenhuma mudança clinicamente significativa na redução percentual na concentração sérica de ácido úrico foi observada (58% alimentada vs. 51% em jejum). Assim, ULORIC pode ser tomado sem levar em consideração os alimentos.

Ingestão concomitante de um antiácido contendo magnésio hidróxido e hidróxido de alumínio com uma dose única de 80 mg de ULORIC demonstrado atrasar a absorção do febuxostat (aproximadamente uma hora) e causar a Diminuição de 31% na Cmax e uma redução de 15% na AUC∞. Como AUC e não Cmax relacionada ao efeito do medicamento, a alteração observada na AUC não foi considerada clinicamente significativo. Portanto, ULORIC pode ser tomado sem levar em consideração o uso de antiácidos.

Distribuição

O volume médio aparente de distribuição no estado estacionário (Vss / F) de febuxostat foi de aproximadamente 50 L (CV ~ 40%). A ligação às proteínas plasmáticas de o febuxostat é de aproximadamente 99,2% (principalmente para albumina) e é constante a faixa de concentração alcançada com doses de 40 mg e 80 mg.

Metabolismo

O febuxostat é extensamente metabolizado por ambas as conjugações via enzimas uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT), incluindo UGT1A1 UGT1A3, UGT1A9 e UGT2B7 e oxidação através de enzimas do citocromo P450 (CYP) incluindo enzimas CYP1A2, 2C8 e 2C9 e não P450. A contribuição relativa de cada enzima isoforma no metabolismo do febuxostat não é clara. O a oxidação da cadeia lateral isobutil leva à formação de quatro metabolitos hidroxi farmacologicamente ativos, todos os quais ocorrem no plasma de humanos em uma extensão muito menor que o febuxostat.

Na urina e nas fezes, metabolitos acilglucuronídeos de febuxostat (~ 35% da dose) e metabólitos oxidativos, 67M-1 (~ 10% da dose), 67M-2 (~ 11% da dose) e 67M-4, um metabolito secundário de 67M-1 (~ 14% da dose), parecia ser o principal metabólito do febuxostat in vivo.

Eliminação O Febuxostat é eliminado pelo fígado e vias renais. Após uma dose oral de 80 mg de ¹⁴Marcado em C febuxostat, aproximadamente 49% da dose foi recuperada na urina como febuxostato inalterado (3%), o acil glucuronídeo do medicamento (30%), é conhecido metabolitos oxidativos e seus conjugados (13%) e outros metabólitos desconhecidos (3%). Além da excreção urinária, aproximadamente 45% da dose foi recuperado nas fezes como o febuxostato inalterado (12%), o glicuronido acil do medicamento (1%), seus metabólitos oxidativos conhecidos e seus conjugados (25%) e outros metabólitos desconhecidos (7%).

A meia-vida média aparente de eliminação terminal (t½) de febuxostat foi de aproximadamente 5 a 8 horas.