Ubrelvy

UBRELVY está indicado no tratamento agudo da enxaqueca com ou sem aura em adultos.

Limitações de uso

UBRELVY não está indicado no tratamento preventivo da enxaqueca.

Dosagem recomendada

A dose recomendada de UBRELVY é de 50 mg ou 100 mg tomados por via oral com ou sem alimentos.

Se necessário, uma segunda dose pode ser tomada pelo menos 2 horas após a dose inicial. A dose máxima em um período de 24 horas é de 200 mg. A segurança do tratamento de mais de 8 enxaquecas em um período de 30 dias não foi estabelecida.

Modificações de dosagem

Modificações posológicas para uso concomitante de medicamentos específicos e para pacientes com insuficiência hepática ou renal são fornecidas na Tabela 1.

Tabela 1: Modificações de dose para interações medicamentosas e para populações específicas

O UBRELVY está contra-indicado com o uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 .

AVISO

Nenhuma informação fornecida

PRECAUÇÕES

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Interações medicamentosas

Informe os pacientes que o UBRELVY pode interagir com outros medicamentos; portanto, aconselhe os pacientes a relatar ao seu médico o uso de outros medicamentos prescritos, medicamentos vendidos sem receita ou produtos à base de plantas . Aconselhe os pacientes a informar seus profissionais de saúde sobre a ingestão de suco de toranja, porque uma modificação da dose é recomendada com a administração concomitante.

Gravidez

Aconselhe os pacientes a notificar seu médico se engravidar durante o tratamento ou planejarem engravidar .

Aleitamento

Informe os pacientes a notificar seu médico se estiverem amamentando ou planejam amamentar .

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade oral de dois anos de ubrogepant foram realizados em camundongos (0, 5, 15 ou 50 mg / kg / dia) e ratos (0, 10, 30 ou 100 mg / kg em homens; 0, 10, 30 ou 150 mg / kg em mulheres). Não havia evidências de tumores relacionados a drogas em nenhuma das espécies. A dose mais alta testada em camundongos é semelhante à dose humana máxima recomendada (200 mg / dia) em uma área de superfície corporal (mg / m²). A exposição plasmática (AUC) na dose mais alta testada em ratos é aproximadamente 25 vezes a dos seres humanos na dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de 200 mg / dia.

Mutagenicidade

O ubrogepant foi negativo in vitro (Ames, teste de aberração cromossômica em células ovárias de hamster chinês) e in vivo (micronúcleo de medula óssea de rato).

Compromisso de fertilidade

A administração oral de ubrogepant (0, 20, 80 ou 160 mg / kg / dia) a ratos machos e fêmeas (acasalados com fêmeas e machos de medicamento nave, respectivamente) não resultou em efeitos adversos na fertilidade ou no desempenho reprodutivo. As exposições plasmáticas (AUC) na dose mais alta testada são aproximadamente 30 vezes as dos seres humanos no MRHD

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Não há dados adequados sobre o risco de desenvolvimento associado ao uso de UBRELVY em mulheres grávidas. Em estudos com animais, foram observados efeitos adversos no desenvolvimento embrionário após a administração de ubrogepant durante a gravidez (aumento da mortalidade embrionária em coelhos) ou durante a gravidez e lactação (diminuição do peso corporal em filhotes em ratos) em doses maiores do que as utilizadas clinicamente e associadas a toxicidade materna .

Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente. A taxa estimada de defeitos congênitos graves (2,2% -2,9%) e aborto espontâneo (17%) entre os partos de mulheres com enxaqueca é semelhante às taxas relatadas em mulheres sem enxaqueca.

Considerações clínicas

Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença

Dados publicados sugeriram que mulheres com enxaqueca podem ter um risco aumentado de pré-eclâmpsia e hipertensão gestacional durante a gravidez.

Dados

Dados de animais

A administração oral de ubrogepant (0, 1,5, 5, 25, 125 mg / kg / dia) em ratos prenhes durante o período de organogênese não resultou em efeitos adversos no desenvolvimento embrionário. A exposição plasmática (AUC) na dose mais alta testada é aproximadamente 45 vezes a dos seres humanos na dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de 200 mg / dia.

Em coelhos prenhes, o ubrogepant (0, 15, 45, 75 ou 250 mg / kg / dia) foi administrado por via oral durante a organogênese em dois estudos separados. Nos dois estudos, a dose mais alta testada (250 mg / kg / dia) foi associada à toxicidade materna. No primeiro estudo, o ubrogepant produziu aborto e aumentou a mortalidade embrionária em ninhadas sobreviventes em altas doses (250 mg / kg / dia). No segundo estudo, a toxicidade materna excessiva em altas doses (250 mg / kg / dia) resultou em término precoce e falta de dados fetais para esse grupo de doses. A exposição plasmática (AUC) na dose mais alta sem efeito (75 mg / kg / dia) para efeitos adversos no desenvolvimento embrionário em coelho é aproximadamente 8 vezes a dos seres humanos no MRHD

A administração oral de ubrogepant (0, 25, 60 ou 160 mg / kg / dia) a ratos durante a gestação e lactação resultou em diminuição do peso corporal na prole ao nascer e durante o período de lactação nas doses média e alta, associadas a toxicidade materna. A exposição plasmática (AUC) na dose sem efeito para efeitos adversos no desenvolvimento pré e pós-natal em ratos (25 mg / kg / dia) é aproximadamente 15 vezes a dos seres humanos no MRHD

Aleitamento

Não há dados sobre a presença de ubrogepant no leite humano, os efeitos do ubrogepant no bebê amamentado ou os efeitos do ubrogepant na produção de leite. Em ratos lactantes, a dosagem oral de ubrogepant resultou em níveis de ubrogepant no leite comparáveis às concentrações plasmáticas máximas. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de UBRELVY e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado da UBRELVY ou da condição materna subjacente.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Em estudos farmacocinéticos, não foram observadas diferenças farmacocinéticas clinicamente significativas entre idosos e indivíduos mais jovens. Os estudos clínicos de UBRELVY não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem.

Compromisso hepático

Em pacientes com comprometimento hepático leve preexistente (Classe A de Child-Pugh), moderado (Classe B de Child-Pugh) ou grave (Classe C de Child-Pugh), a exposição ao ubrogepant aumentou 7%, 50% e 115%, respectivamente. Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. O ajuste da dose para UBRELVY é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave .

Compromisso renal

A via renal de eliminação desempenha um papel menor na depuração do ubrogepant . Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. O ajuste da dose é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15-29 mL / min) . Evite o uso de UBRELVY em pacientes com doença renal em estágio terminal (DRT) (CLcr <15 mL / min).

Inibidores do CYP3A4

A administração concomitante de UBRELVY com cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, resultou em um aumento significativo na exposição do ubrogepant . O UBRELVY não deve ser utilizado com inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,., cetoconazol, itraconazol, claritromicina) .

A administração concomitante de UBRELVY com verapamil, um inibidor moderado do CYP3A4, resultou em um aumento na exposição ao ubrogepant . O ajuste da dose é recomendado com o uso concomitante de UBRELVY e inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo,., ciclosporina, ciprofloxacina, fluconazol, fluvoxamina, suco de toranja) .

Nenhum estudo dedicado à interação medicamentosa foi realizado com inibidores ubrogepantes e fracos do CYP3A4. O ajuste da dose é recomendado com o uso concomitante de UBRELVY com inibidores fracos do CYP3A4 .

Indutores do CYP3A4

A administração concomitante de UBRELVY com rifampicina, um forte indutor do CYP3A4, resultou em uma redução significativa na exposição ao ubrogepant . Em pacientes que tomam indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo,.fenitoína, barbitúricos, rifampicina, St. John "s Wort), espera-se perda de eficácia do ubrogepant e o uso concomitante deve ser evitado.

A administração concomitante de UBRELVY com indutores moderados ou fracos do CYP3A4 não foi avaliada em um estudo clínico. O ajuste da dose é recomendado com o uso concomitante de UBRELVY e indutores moderados ou fracos do CYP3A4 .

Somente inibidores de BCRP e / ou P-gp

O Ubrogepant é um substrato dos transportadores de efluxo BCRP e P-gp. Uso de inibidores apenas de BCRP e / ou P-gp (por exemplo,., quinidina, esculpilol, eltrombopag, curcumina) pode aumentar a exposição do ubrogepant . Não foram realizados estudos de interação clínica com inibidores desses transportadores. O ajuste da dose é recomendado apenas com inibidores de BCRP e / ou P-gp .

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A segurança do UBRELVY foi avaliada em 3.624 indivíduos que receberam pelo menos uma dose de UBRELVY. Em dois ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, de Fase 3 em pacientes adultos com enxaqueca (Estudos 1 e 2), um total de 1.439 pacientes recebeu UBRELVY 50 mg ou 100 mg . Dos pacientes tratados com UBRELVY nesses 2 estudos, aproximadamente 89% eram do sexo feminino, 82% eram brancos, 15% eram negros e 17% eram de etnia hispânica ou latina. A idade média na entrada do estudo foi de 41 anos (variação de 18 a 75 anos).

A segurança a longo prazo foi avaliada em 813 pacientes, dosando intermitentemente por até 1 ano em um estudo de extensão de rótulo aberto. Os pacientes foram autorizados a tratar até 8 enxaquecas por mês com UBRELVY. Desses 813 pacientes, 421 pacientes foram expostos a 50 mg ou 100 mg por pelo menos 6 meses, e 364 pacientes foram expostos a essas doses por pelo menos um ano, todos os quais trataram pelo menos dois ataques de enxaqueca por mês, em média. Nesse estudo, 2,5% dos pacientes foram retirados da UBRELVY devido a uma reação adversa. A reação adversa mais comum que resultou na descontinuação no estudo de segurança a longo prazo foi náusea.

As reações adversas nos estudos 1 e 2 são mostradas na Tabela 2.

Tabela 2: Reações adversas que ocorrem em pelo menos 2% e em uma frequência maior que o placebo nos estudos 1 e 2

A meia-vida de eliminação do ubrogepant é de aproximadamente 5 a 7 horas; portanto, o monitoramento de pacientes após overdose com UBRELVY deve continuar por pelo menos 24 horas ou enquanto os sintomas ou sinais persistirem.

Mecanismo de ação

Ubrogepant é um antagonista do receptor peptídico relacionado ao gene da calcitonina.

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia Cardíaca

Numa dose 2 vezes a dose diária máxima recomendada, o UBRELVY não prolonga o intervalo QT em nenhuma extensão clinicamente relevante.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral de UBRELVY, o ubrogepant é absorvido com concentrações plasmáticas máximas em aproximadamente 1,5 horas. O Ubrogepant exibe farmacocinética proporcional à dose dentro do intervalo de doses recomendado .

Efeito dos alimentos

Quando o UBRELVY foi administrado com uma refeição rica em gordura, o tempo até a concentração plasmática máxima de ubrogepant foi atrasado em 2 horas e resultou em uma redução de 22% na Cmax sem alteração na AUC. O UBRELVY foi administrado sem levar em consideração os alimentos em estudos de eficácia clínica .

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas do ubrogepant é de 87% in vitro. O volume central aparente médio de distribuição do ubrogepant (V / F) após administração oral de dose única é de aproximadamente 350 L

Eliminação

Metabolismo

O ubrogepant é eliminado principalmente pelo metabolismo, principalmente pelo CYP3A4. O composto original (subrogepante) e 2 metabólitos conjugados de glucuronídeo foram os componentes circulantes mais prevalentes no plasma humano. Não se espera que os metabólitos do glucuronídeo contribuam para a atividade farmacológica do ubrogepant, uma vez que foram relatados como cerca de 6000 vezes menos potentes no ensaio de ligação ao receptor CGRP.

Excreção

A meia-vida de eliminação do ubrogepant é de aproximadamente 5-7 horas. A depuração oral aparente média (CL / F) do ubrogepant é de aproximadamente 87 L / h. O ubrogepant é excretado principalmente pela via biliar / fecal, enquanto a via renal é uma via menor de eliminação. Após administração de dose oral única de (¹⁴C) - subgepant para indivíduos saudáveis do sexo masculino, 42% e 6% da dose foram recuperados como ubrogepant inalterado nas fezes e na urina, respectivamente.

Populações específicas

Pacientes com deficiência renal

A análise farmacocinética da população com base em dados agrupados de estudos clínicos foi usada para avaliar o efeito da insuficiência renal caracterizada com base na depuração estimada de creatinina (CLcr) usando a equação de Cockcroft-Gault (CG). O compromisso renal não revelou uma diferença significativa na farmacocinética do ubrogepant em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (CLcr 30-89 mL / min) em relação àqueles com função renal normal (CLcr> 90 mL / min). Pacientes com insuficiência renal grave ou DRT (eGFR <30 mL / min) não foram estudados. O ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15-29 mL / min) é recomendado com base nas informações da ADME e uma suposição conservadora de que é improvável que a insuficiência renal grave cause mais do que um aumento duplo na exposição do ubrogepant . Nenhuma recomendação de dosagem pode ser feita para pacientes com DRT (CLcr <15 mL / min).

Pacientes com comprometimento hepático

Em pacientes com comprometimento hepático leve preexistente (Classe A de Child-Pugh), moderado (Classe B de Child-Pugh) ou grave (Classe C de Child-Pugh), a exposição ao ubrogepant aumentou 7%, 50% e 115%, respectivamente. Pacientes com insuficiência hepática grave requerem ajustes de dose .

Outras populações específicas

Com base em uma análise farmacocinética populacional, idade, sexo, raça e peso corporal não tiveram um efeito significativo na farmacocinética (Cmax e AUC) do ubrogepant. Portanto, nenhum ajuste de dose é justificado com base nesses fatores.

Interações medicamentosas

Estudos In Vitro

Enzimas

O ubrogepant não é um inibidor do CYP1A2, 2B6 ou 3A4. O ubrogepant é um inibidor fraco do CYP2C8, 2C9, 2D6, 2C19, MAO-A e UGT1A1. Não se espera que o potencial de inibição in vitro seja clinicamente significativo. O ubrogepant não é um indutor do CYP1A2, 2B6 ou 3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

Transportadores

Ubrogepant é um substrato dos transportadores BCRP e P-gp in vitro; portanto, o uso de inibidores de BCRP e / ou P-gp pode aumentar a exposição do ubrogepant. O ajuste da dose para uso concomitante de UBRELVY com inibidores de BCRP e / ou P-gp é recomendado com base no ADME e não se espera que estudos de interação clínica com inibidores de CYP3A4 / P-gp que mostrem o maior aumento potencial previsto na exposição do ubrogepant sejam mais de duas vezes .

O ubrogepant é um substrato fraco de OATP1B1, OATP1B3 e OAT1, mas não um substrato de OAT3. Não é um inibidor dos transportadores P-gp, BCRP, BSEP, MRP3, MRP4, OAT1, OAT3 ou NTCP, mas é um inibidor fraco dos transportadores OATP1B1, OATP1B3 e OCT2. Os ajustes de dose são necessários apenas para inibidores de P-gp ou BCRP. Não são esperadas interações medicamentosas clínicas para a UBRELVY com outros transportadores.

Em estudos Vivo

Inibidores do CYP3A4: A administração concomitante de UBRELVY com cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, resultou em um aumento de 9,7 vezes e 5,3 vezes na AUCinf e na Cmax do ubrogepant, respectivamente. A administração concomitante de UBRELVY com verapamil, um inibidor moderado do CYP3A4, resultou em um aumento de cerca de 3,5 vezes e 2,8 vezes na AUCinf e na Cmax do ubrogepant, respectivamente. Nenhum estudo dedicado à interação medicamentosa foi realizado para avaliar o uso concomitante com inibidores fracos do CYP3A4. Não se espera que a previsão conservadora do aumento potencial máximo na exposição ao ubergepant com inibidores fracos do CYP3A4 seja superior a 2 vezes.

Indutores do CYP3A4: A administração concomitante de UBRELVY com rifampicina, um forte indutor do CYP3A4, resultou em uma redução de 80% na exposição ao ubrogepant. Não foram realizados estudos dedicados de interação medicamentosa para avaliar o uso concomitante com indutores fracos ou moderados do CYP3A4. O ajuste da dose para uso concomitante de UBRELVY com indutores fracos ou moderados do CYP3A4 é recomendado com base em uma previsão conservadora de redução de 50% na exposição do ubrogepant.

Outras avaliações de interação medicamentosa: Não foram observadas interações farmacocinéticas significativas para medicamentos ubrogepantes ou co-administrados quando o UBRELVY foi administrado com contraceptivos orais (contendo norgestimato e etinilestradiol), acetaminofeno, naproxeno, sumatriptano ou esomeprazol (um inibidor da bomba de prótons).

Estudos clínicos

A eficácia do UBRELVY no tratamento agudo da enxaqueca foi demonstrada em dois ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (Estudo 1 (NCT02828020) e Estudo 2 (NCT02867709)). Estude 1 pacientes randomizados com placebo (n = 559) ou UBRELVY 50 mg (n = 556) ou 100 mg (n = 557) e Estudo 2 pacientes randomizados com placebo (n = 563) ou UBRELVY 50 mg (n = 562) . Em todos os estudos, os pacientes foram instruídos a tratar uma enxaqueca com intensidade de dor de cabeça moderada a grave. Uma segunda dose do medicamento do estudo (UBRELVY ou placebo), ou o tratamento agudo habitual do paciente para enxaqueca, foi permitida entre 2 a 48 horas após o tratamento inicial para uma dor de cabeça de enxaqueca recorrente ou não respondente. Até 23% dos pacientes estavam tomando medicamentos preventivos para enxaqueca no início do estudo. Nenhum desses pacientes estava tomando medicação preventiva concomitante que atua na via CGRP.

As análises de eficácia primária foram realizadas em pacientes que trataram uma enxaqueca com dor moderada a intensa. A eficácia do UBRELVY foi estabelecida por um efeito na liberdade de dor 2 horas após a dose e na liberdade de sintomas mais incômodos (MBS) 2 horas após a dose, em comparação com o placebo, para os Estudos 1 e 2. A liberdade de dor foi definida como uma redução da dor de cabeça moderada ou intensa para nenhuma dor, e a liberdade do MBS foi definida como a ausência do MBS auto-identificado (ou seja,., fotofobia, fonofobia ou náusea). Entre os pacientes que selecionaram um MBS, o mais comumente selecionado foi a fotofobia (56%), seguida pela fonofobia (24%) e náusea (19%).

Nos dois estudos, a porcentagem de pacientes que obtiveram dor de cabeça e liberdade de MBS 2 horas após a dose foi significativamente maior entre os pacientes que receberam UBRELVY em comparação com aqueles que receberam placebo . A Tabela 3 também apresenta os resultados das análises da porcentagem de pacientes que alcançam alívio da dor em 2 horas (definido como uma redução na dor da enxaqueca de moderada ou grave para leve ou nenhuma) pós-dose e a porcentagem de pacientes que alcançam liberdade de dor sustentada entre 2 e 24 horas após a dose.

A incidência de fotofobia e fonofobia foi reduzida após a administração de UBRELVY em ambas as doses (50 mg e 100 mg) em comparação ao placebo.

Tabela 3: Pontos finais de eficácia da enxaqueca para o estudo 1 e o estudo 2

A Figura 1 apresenta a porcentagem de pacientes que alcançam a liberdade de dor de enxaqueca dentro de 2 horas após o tratamento nos Estudos 1 e 2.

Figura 1: Porcentagem de pacientes que alcançam a liberdade de dor dentro de 2 horas em estudos combinados 1 e 2

^a O braço de 100 mg foi incluído apenas no Estudo 1.

A Figura 2 apresenta a porcentagem de pacientes que alcançam a liberdade de MBS dentro de 2 horas nos Estudos 1 e 2.

Figura 2: Porcentagem de pacientes que alcançam a liberdade do MBS dentro de 2 horas nos estudos combinados 1 e 2

^a O braço de 100 mg foi incluído apenas no Estudo 1.

Formas e forças de dosagem

O UBRELVY 50 mg é fornecido em comprimidos biconvexos brancos a esbranquiçados, em forma de cápsula, com a gravação “U50” em um lado.

O UBRELVY 100 mg é fornecido em comprimidos biconvexos brancos a esbranquiçados, em forma de cápsula, com a gravação “U100” em um lado.

UBRELVY 50 mg é fornecido em comprimidos biconvexos brancos a esbranquiçados, em forma de cápsula, com a gravação “U50” em um lado em pacotes de dose unitária (cada pacote contém 1 comprimido) :

Caixa de 6 pacotes NDC: 0023-6498-06
Caixa de 8 pacotes NDC: 0023-6498-08
Caixa de 10 pacotes NDC: 0023-6498-10
Caixa de 12 pacotes NDC: 0023-6498-12
Caixa de 30 pacotes NDC: 0023-6498-30

UBRELVY 100 mg é fornecido em comprimidos biconvexos brancos a esbranquiçados em forma de cápsula, com a gravação “U100” em um lado em pacotes de dose unitária (cada pacote contém 1 comprimido) :

Caixa de 6 pacotes NDC: 0023-6501-06
Caixa de 8 pacotes NDC: 0023-6501-08
Caixa de 10 pacotes NDC: 0023-6501-10
Caixa de 12 pacotes NDC: 0023-6501-12
Caixa de 30 pacotes NDC: 0023-6501-30

Armazenamento e manuseio

Armazene entre 20 ° C e 25 ° C (68 ° F e 77 ° F): excursões permitidas entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) .

Distribuído por: Allergan USA, Inc. Madison, NJ 07940. Revisado: dezembro de 2019