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Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 14.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Formas de dosagem e pontos fortes
Para injeção: Cada frasco para injetáveis de vidro de 5 mL de dose única e frasco para injetáveis de vidro de 10 mL contêm 50 mg de tigeciclina como pó liofilizado laranja para reconstituição.
Armazenamento e manuseio
TIGACIL (tigeciclina) para injeção é fornecido em um frasco para injetáveis de vidro de 5 mL de dose única ou em um frasco para injetáveis de vidro de 10 mL, cada um contendo 50 mg de pó liofilizado de tigeciclina para reconstituição.
Fornecido:
Frascos / caixa de 5 mL -10. NDC 0008-4990-02
Frascos / caixa de 10 mL -10. NDC 0008-4990-20
Antes da reconstituição, o TYGACIL deve ser armazenado entre 20 ° e 25 ° C (68 ° a 77 ° F); excursões permitidas de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). A solução reconstituída de TYGACIL pode ser armazenada em temperatura ambiente (não excedendo 25 ° C / 77 ° F) por até 24 horas (até 6 horas no frasco para injetáveis e o tempo restante no saco intravenoso).
REFERÊNCIAS
Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI). Métodos para testes de sensibilidade antimicrobiana por diluição para bactérias que crescem aerobicamente; Padrão aprovado - décima edição Documento CLSI M07-A10, Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pensilvânia 19087, EUA, 2015.
Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI). Padrões de desempenho para testes de suscetibilidade à difusão de disco antimicrobiana; Padrão aprovado - décima segunda edição Documento CLSI M02-A12, Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pensilvânia 19087, EUA, 2015.
Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI). Métodos para teste de suscetibilidade antimicrobiana de bactérias anaeróbicas; Padrão aprovado - Oitava edição Documento CLSI M11-A8. Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087 EUA, 2012.
Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI). Padrões de desempenho para testes de suscetibilidade antimicrobiana; Vigésimo Quinto Suplemento Informativo Documento CLSI M100-S25. Documento CLSI M100-S23, Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pensilvânia 19087, EUA, 2015.
Distribuído por: Wyeth Pharmaceuticals Inc, Uma subsidiária da Pfizer Inc, Filadélfia, PA 19101. Revisado em fevereiro de 2016
Infecções complicadas da pele e da estrutura da pele
A tigeciclina para injeção é indicada em pacientes com 18 anos de idade ou mais para o tratamento de infecções complicadas da pele e da estrutura da pele causadas por isolados suscetíveis de Escherichia coli, Enterococcus faecalis (isolados suscetíveis à vancomicina), Staphylococcus aureus (isolados suscetíveis e resistentes à meticilina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus grp. (inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus), Streptococcus pyogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, e Bacteroides fragilis.
Infecções intra-abdominais complicadas
A tigeciclina para injeção é indicada em pacientes com 18 anos de idade ou mais para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas causadas por isolados suscetíveis de Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxitoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (isolados suscetíveis à vancomicina), Staphylococcus aureus (isolados suscetíveis e resistentes a meticil), Streptococcus anginosus grp. (inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus) Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens, e Peptostreptococcus micros.
Pneumonia bacteriana adquirida na comunidade
A tigeciclina para injeção é indicada em pacientes com 18 anos de idade ou mais para o tratamento de pneumonia bacteriana adquirida na comunidade causada por isolados suscetíveis de Streptococcus pneumoniae (isolados suscetíveis à penicilina), incluindo casos com bacteremia simultânea Haemophilus influenzae, e Legionella pneumophila.
Limitações de uso
TYGACIL não está indicado no tratamento de infecções diabéticas nos pés. Um ensaio clínico não demonstrou não inferioridade do TYGACIL no tratamento de infecções diabéticas nos pés.
TYGACIL não está indicado no tratamento de pneumonia adquirida no hospital ou associada ao ventilador. Em um ensaio clínico comparativo, foi relatada maior mortalidade e menor eficácia em pacientes tratados com TYGACIL.
Uso
Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos e manter a eficácia do TYGACIL e de outros medicamentos antibacterianos, o TYGACIL deve ser usado apenas para tratar infecções comprovadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por bactérias suscetíveis. Quando informações sobre cultura e suscetibilidade estão disponíveis, elas devem ser consideradas na seleção ou modificação da terapia antibacteriana. Na ausência de tais dados, epidemiologia local e padrões de suscetibilidade podem contribuir para a seleção empírica da terapia.
Devem ser obtidas amostras apropriadas para o exame bacteriológico, a fim de isolar e identificar os organismos causadores e determinar sua suscetibilidade à tigeciclina. TYGACIL pode ser iniciado como monoterapia empírica antes que os resultados desses testes sejam conhecidos.
Dosagem recomendada para adultos
O regime posológico recomendado para TYGACIL é uma dose inicial de 100 mg, seguida de 50 mg a cada 12 horas. Infusões intravenosas de TYGACIL devem ser administradas por aproximadamente 30 a 60 minutos a cada 12 horas.
A duração recomendada do tratamento com TYGACIL para infecções complicadas da pele e da estrutura da pele ou para infecções intra-abdominais complicadas é de 5 a 14 dias. A duração recomendada do tratamento com TYGACIL para pneumonia bacteriana adquirida na comunidade é de 7 a 14 dias. A duração da terapia deve ser guiada pela gravidade e local da infecção e pelo progresso clínico e bacteriológico do paciente.
Dosagem em pacientes com comprometimento hepático
Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child Pugh A e Child Pugh B). Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C), a dose inicial de TYGACIL deve ser de 100 mg, seguida de uma dose de manutenção reduzida de 25 mg a cada 12 horas. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) devem ser tratados com cautela e monitorados quanto à resposta ao tratamento.
Dosagem em pacientes pediátricos
A segurança e eficácia dos regimes posológicos pediátricos propostos não foram avaliadas devido ao aumento observado na mortalidade associada ao TYGACIL em pacientes adultos. Evite o uso de TYGACIL em pacientes pediátricos, a menos que não haja medicamentos antibacterianos alternativos disponíveis. Nessas circunstâncias, as seguintes doses são sugeridas :
- Pacientes pediátricos com idades entre 8 e 11 anos devem receber 1,2 mg / kg de TYGACIL a cada 12 horas por via intravenosa, até uma dose máxima de 50 mg de TYGACIL a cada 12 horas.
- Pacientes pediátricos de 12 a 17 anos devem receber 50 mg de TYGACIL a cada 12 horas.
As doses pediátricas propostas de TYGACIL foram escolhidas com base nas exposições observadas em ensaios farmacocinéticos, que incluíram um pequeno número de pacientes pediátricos.
Preparação e administração
Cada frasco para injetáveis de TYGACIL deve ser reconstituído com 5,3 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP, injeção de de dextrose a 5%, USP ou injeção de campainha com lactato, USP para atingir uma concentração de 10 mg / mL de tigeciclina. (Nota: Cada frasco para injetáveis contém um excesso de 6%. Assim, 5 mL de solução reconstituída é equivalente a 50 mg do medicamento.) O frasco deve ser agitado suavemente até que a droga se dissolva. A solução reconstituída deve ser transferida e posteriormente diluída para infusão intravenosa. Retire 5 mL da solução reconstituída do frasco para injetáveis e adicione a um saco intravenoso de 100 mL para infusão (para uma dose de 100 mg, reconstitua dois frascos para injetáveis; para uma dose de 50 mg, reconstitua um frasco para injetáveis). A concentração máxima no saco intravenoso deve ser de 1 mg / mL. A solução reconstituída deve ser de cor amarela a laranja; caso contrário, a solução deve ser descartada. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração (por exemplo,., verde ou preto) antes da administração. Uma vez reconstituído, o TYGACIL pode ser armazenado em temperatura ambiente (não excedendo 25oC / 77oF) por até 24 horas (até 6 horas no frasco para injetáveis e o tempo restante no saco intravenoso). Se as condições de armazenamento excederem 25oC (77oF) após a reconstituição, a tigeciclina deve ser usada imediatamente. Alternativamente, TYGACIL misturado com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, injeção de USP ou dextrose a 5%, a USP pode ser armazenada refrigerada a 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por até 48 horas após a transferência imediata da solução reconstituída para a bolsa intravenosa.
TYGACIL pode ser administrado por via intravenosa através de uma linha dedicada ou através de um local Y. Se a mesma linha intravenosa for usada para infusão seqüencial de vários medicamentos, a linha deve ser lavada antes e após a infusão de TYGACIL com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP, Injeção de Dextrose a 5%, Injeção de USP ou Ringer Lactated, USP. A injeção deve ser feita com uma solução de infusão compatível com tigeciclina e com qualquer outro medicamento(s) administrado através desta linha comum.
Compatibilidades com drogas
Soluções intravenosas compatíveis incluem injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP, Injeção de Dextrose a 5%, USP, e Injeção de Ringer com Lactato, USP. Quando administrado através de um site Y, O TYGACIL é compatível com os seguintes medicamentos ou diluentes quando usado com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, Injeção de USP ou Dextrose a 5%, USP: amikacin, dobutamina, dopamina HCl, gentamicina, haloperidol, Ringer com lactato, lidocaína HCl, metoclopramida, morfina, noradrenalina, piperacilina / tazobactama (Formulação EDTA) cloreto de potássio, propofol, ranitidina HCl, teofilina, e tobramicina.
Incompatibilidades com drogas
Os seguintes medicamentos não devem ser administrados simultaneamente no mesmo local Y que o TYGACIL: anfotericina B, complexo lipídico de anfotericina B, diazepam, esomeprazol e omeprazol.
TYGACIL está contra-indicado para uso em pacientes que apresentaram hipersensibilidade à tigeciclina. As reações incluíram reações anafiláticas.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Mortalidade por toda a causa
Um aumento na mortalidade por todas as causas foi observado em uma metanálise dos ensaios clínicos de Fase 3 e 4 em pacientes tratados com TYGACIL versus pacientes tratados com comparador. Nos 13 ensaios de Fase 3 e 4 que incluíram um comparador, ocorreu a morte em 4,0% (150/3788) dos pacientes que receberam TYGACIL e 3,0% (110/3646) dos pacientes que receberam medicamentos comparadores. Em uma análise conjunta desses ensaios, com base em um modelo de efeitos aleatórios por peso experimental, a diferença de risco ajustada da mortalidade por todas as causas foi de 0,6% (IC 95% 0,1, 1,2) entre TYGACIL e pacientes tratados com comparador. Uma análise da mortalidade em todos os ensaios realizados para indicações aprovadas (cSSSI, cIAI e CABP), incluindo ensaios pós-mercado, mostrou uma taxa de mortalidade ajustada de 2,5% (66/2640) para tigeciclina e 1,8% (48/2628) para comparador, respectivamente. A diferença de risco ajustada para mortalidade estratificada pelo peso do estudo foi de 0,6% (IC 95% 0,0, 1,2).
A causa dessa diferença de mortalidade não foi estabelecida. Geralmente, as mortes foram o resultado de agravamento da infecção, complicações da infecção ou comorbidades subjacentes. TYGACIL deve ser reservado para uso em situações em que tratamentos alternativos não são adequados.
Desequilíbrio de mortalidade e taxas de cura mais baixas na pneumonia adquirida em hospitais
Um estudo de pacientes com pneumonia adquirida no hospital, incluindo a associada ao ventilador, não demonstrou a eficácia do TYGACIL. Neste estudo, os pacientes foram randomizados para receber TYGACIL (100 mg inicialmente, depois 50 mg a cada 12 horas) ou um comparador. Além disso, os pacientes foram autorizados a receber terapias adjuvantes especificadas. O subgrupo de pacientes com pneumonia associada ao ventilador que receberam TYGACIL apresentou taxas de cura mais baixas (47,9% versus 70,1% para a população clinicamente avaliada).
Neste estudo, foi observada maior mortalidade em pacientes com pneumonia associada ao ventilador que recebeu TYGACIL (25/131 [19,1%] versus 15/122 [12,3%] em pacientes tratados com comparador) Mortalidade particularmente alta foi observada entre os tratados com TYGACIL.pacientes com pneumonia associada ao ventilador e bacteremia no início do estudo (9/18 [50,0%] versus 1/13 [7,7%] em pacientes tratados com comparador).
Reações anafiláticas
Foram relatadas reações anafiláticas com quase todos os agentes antibacterianos, inclusive TIGACIL, e pode ser fatal. TYGACIL é estruturalmente semelhante à classe da tetraciclina antibióticos e deve ser evitado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à classe da tetraciclina antibióticos.
Efeitos adversos hepáticos
Foram observados aumentos na concentração total de bilirrubina, tempo de protrombina e transaminases em pacientes tratados com tigeciclina. Casos isolados de disfunção hepática significativa e hepática foram relatadas falhas em pacientes em tratamento com tigeciclina. Alguns desses pacientes estavam recebendo vários medicamentos concomitantes. Pacientes que desenvolvem fígado anormal os testes de função durante a terapia com tigeciclina devem ser monitorados quanto a evidências de piora função hepática e avaliada quanto ao risco / benefício da continuação da terapia com tigeciclina. Hepático a disfunção pode ocorrer após a interrupção do medicamento.
Pancreatite
Pancreatite aguda, incluindo casos fatais, ocorreu em associação com o tratamento com tigeciclina. O diagnóstico de pancreatite aguda deve ser considerado em pacientes em uso de tigeciclina que desenvolvem sintomas clínicos, sinais ou anormalidades laboratoriais sugestivas de pancreatite aguda. Foram relatados casos em pacientes sem fatores de risco conhecidos para pancreatite. Os pacientes geralmente melhoram após a descontinuação da tigeciclina. Deve-se considerar a interrupção do tratamento com tigeciclina nos casos suspeitos de terem desenvolvido pancreatite.
Dano fetal
TYGACIL pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Se o paciente engravidar enquanto estiver tomando tigeciclina, ele deve ser informado do risco potencial para o feto. Os resultados de estudos em animais indicam que a tigeciclina atravessa a placenta e é encontrada nos tecidos fetais. Pesos fetais diminuídos em ratos e coelhos (com atrasos associados na ossificação) e perda fetal em coelhos foram observados com a tigeciclina.
Descoloração dentária
O uso de TYGACIL durante o desenvolvimento do dente (última metade da gravidez, infância e infância até os 8 anos de idade) pode causar descoloração permanente dos dentes (amarelo-cinza-marrom). Os resultados de estudos em ratos com TYGACIL mostraram descoloração óssea. TYGACIL não deve ser usado durante o desenvolvimento do dente, a menos que outros medicamentos provavelmente não sejam eficazes ou sejam contra-indicados.
Diarréia associada ao Clostridium Difficile
Clostridium difficile diarréia associada (CDAD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo TYGACIL, e pode variar em gravidade, desde diarréia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon, levando ao crescimento excessivo de C difficile.
C . difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de CDAD. Hipertoxina produzindo cepas de C . difficile causar aumento da morbimortalidade, pois essas infecções podem ser refratárias à terapia antimicrobiana e podem exigir coletomia. O CDAD deve ser considerado em todos os pacientes que apresentam diarréia após o uso de antibióticos. É necessário um histórico médico cuidadoso, pois o CDAD ocorreu durante dois meses após a administração de agentes antibacterianos.
Se houver suspeita ou confirmação de CDAD, o uso contínuo de antibióticos não será direcionado contra C difficile pode precisar ser descontinuado. Gerenciamento adequado de líquidos e eletrólitos, suplementação de proteínas, tratamento com antibióticos de C . difficile, e a avaliação cirúrgica deve ser instituída conforme clinicamente indicado.
Sepse / Choque Séptico Em Pacientes com Perfuração Intestinal
A monoterapia com tigeciclina deve ser evitada em pacientes com infecções intra-abdominais complicadas (cIAI) secundárias à perfuração intestinal clinicamente aparente. Em estudos de cIAI (n = 1642), 6 pacientes tratados com TYGACIL e 2 pacientes tratados com imipenem / cilastatina apresentaram perfurações intestinais e desenvolveram sepse / choque séptico. Os 6 pacientes tratados com TYGACIL apresentaram escores mais altos de APACHE II (mediana = 13) versus os 2 pacientes tratados com imipenem / cilastatina (escores de APACHE II = 4 e 6). Devido a diferenças nas pontuações basais do APACHE II entre grupos de tratamento e pequenos números gerais, a relação desse resultado com o tratamento não pode ser estabelecida.
Efeitos adversos da classe tetraciclina
O TYGACIL é estruturalmente semelhante aos medicamentos antibacterianos da classe tetraciclina e pode ter efeitos adversos semelhantes. Tais efeitos podem incluir: fotosensibilidade, pseudotumor cerebral e ação anti-anabólica (o que levou ao aumento da DBUN, azotemia, acidose e hiperfosfatemia).
Desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos
É improvável que a prescrição de TYGACIL na ausência de uma infecção bacteriana comprovada ou fortemente suspeita traga benefícios ao paciente e aumente o risco de desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Não foram realizados estudos ao longo da vida em animais para avaliar o potencial carcinogênico da tigeciclina. Nenhum potencial mutagênico ou clastogênico foi encontrado em uma bateria de testes, inclusive in vitro ensaio de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês (CHO) in vitro ensaio de mutação para a frente em células CHO (locus HGRPT) in vitro ensaios de mutação para a frente em células de linfoma de camundongo e ensaio in vivo de micronúcleos de camundongo. A tigeciclina não afetou o acasalamento ou a fertilidade em ratos em exposições até 5 vezes a dose diária humana com base na AUC (28 mcg · h / mL a 12 mg / kg / dia). Em ratos fêmeas, não houve efeitos relacionados a compostos em ovários ou ciclos estrais em exposições até 5 vezes a dose diária humana com base na AUC
Use em populações específicas
Gravidez
Efeitos teratogênicos - categoria de gravidez D
A tigeciclina não era teratogênica no rato ou coelho. Em estudos de segurança pré-clínica, 14A tigeciclina com rótulo C atravessou a placenta e foi encontrada em tecidos fetais, incluindo estruturas ósseas fetais. A administração de tigeciclina foi associada a reduções nos pesos fetais e a um aumento da incidência de anomalias esqueléticas (atrasos na ossificação óssea) em exposições de 5 vezes e 1 vezes a dose diária humana com base na AUC em ratos e coelhos, respectivamente (28 mcg · h / mL e 6 mcg · h / mL a 12 e 4 mg / kg / dia). Foi observada uma incidência aumentada de perda fetal em doses maternotóxicas nos coelhos com exposição equivalente à dose humana.
Não há estudos adequados e bem controlados de tigeciclina em mulheres grávidas. TYGACIL deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Mães de enfermagem
Resultados de estudos em animais usando 14A tigeciclina com rótulo C indica que a tigeciclina é excretada facilmente através do leite de ratos lactantes. Consistente com a biodisponibilidade oral limitada da tigeciclina, há pouca ou nenhuma exposição sistêmica à tigeciclina em filhotes de amamentação como resultado da exposição via leite materno.
Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando TYGACIL é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
O uso em pacientes com menos de 18 anos de idade não é recomendado. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Devido ao aumento da mortalidade observada em pacientes adultos tratados com TYGACIL em ensaios clínicos, não foram realizados ensaios pediátricos de TYGACIL para avaliar a segurança e eficácia de TYGACIL.
Em situações em que não existem outros medicamentos antibacterianos alternativos, foi proposta a administração para pacientes pediátricos de 8 a 17 anos de idade, com base em dados de estudos farmacocinéticos pediátricos.
Devido aos efeitos no desenvolvimento dentário, o uso em pacientes com menos de 8 anos de idade não é recomendado.
Uso geriátrico
Do número total de indivíduos que receberam TYGACIL nos estudos clínicos de Fase 3 (n = 2514), 664 tinham 65 anos ou mais, enquanto 288 tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, mas não é possível excluir uma maior sensibilidade a eventos adversos de alguns indivíduos mais velhos.
Não foi observada diferença significativa na exposição à tigeciclina entre idosos saudáveis e indivíduos mais jovens após uma dose única de 100 mg de tigeciclina.
Compromisso hepático
Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child Pugh A e Child Pugh B). Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C), a dose inicial de tigeciclina deve ser de 100 mg, seguida de uma dose de manutenção reduzida de 25 mg a cada 12 horas. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) devem ser tratados com cautela e monitorados quanto à resposta ao tratamento.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
As seguintes reações adversas graves são descritas em outras partes da rotulagem :
- Mortalidade por toda a causa
- Desequilíbrio de mortalidade e taxas de cura mais baixas na pneumonia adquirida em hospitais
- Anafilaxia [AVISO E PRECAUÇÕES]
- Efeitos adversos hepáticos [AVISO E PRECAUÇÕES]
- Pancreatite [AVISO E PRECAUÇÕES]
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Em ensaios clínicos, 2514 pacientes foram tratados com TYGACIL. O TYGACIL foi interrompido devido a reações adversas em 7% dos pacientes, em comparação com 6% em todos os comparadores. A Tabela 1 mostra a incidência de reações adversas através do teste de cura relatado em ≥2% dos pacientes nesses ensaios.
Quadro 1. Incidência (%) de reações adversas por meio de teste de cura relatado em ≥ 2% dos pacientes tratados em estudos clínicos
Sistema Corporal | TYGACIL | Comparadoresa |
Reações adversas | (N = 2514) | (N = 2307) |
Corpo como um todo | ||
Dor abdominal | 6 | 4 |
Abscesso | 2 | 2 |
Astenia | 3 | 2 |
Dor de cabeça | 6 | 7 |
Infecção | 7 | 5 |
Sistema Cardiovascular | ||
Flebite | 3 | 4 |
Sistema Digestivo | ||
Diarréia | 12 | 11 |
Dispepsia | 2 | 2 |
Náusea | 26 | 13 |
Vômitos | 18 | 9 |
Sistema Hêmico e Linfático | ||
Anemia | 5 | 6 |
Metabólico e Nutricional | ||
Fosfatase alcalina | 3 | 3 |
Aumentado | ||
Amilase aumentada | 3 | 2 |
Bilirrubinemia | 2 | 1 |
BUN aumentou | 3 | 1 |
Cura anormal | 3 | 2 |
Hiponatremia | 2 | 1 |
Hipoproteinemia | 5 | 3 |
SGOT aumentoub | 4 | 5 |
SGPT aumentadob | 5 | 5 |
Sistema Respiratório | ||
Pneumonia | 2 | 2 |
Sistema Nervoso | ||
Tontura | 3 | 3 |
Pele e apêndices | ||
Erupção cutânea | 3 | 4 |
a Vancomicina / Aztreonam, Imipenem / Cilastatina, Levofloxacina, Linezolida. b Anormalidades de LFT em pacientes tratados com TYGACIL foram relatadas com mais frequência no período pós-terapia do que naqueles em pacientes tratados com comparador, que ocorreram com mais frequência na terapia. |
Nos 13 ensaios de Fase 3 e 4 que incluíram um comparador, a morte ocorreu em 4,0% (150/3788) de pacientes que recebem TYGACIL e 3,0% (110/3646) dos pacientes que recebem medicamentos comparadores. Em um análise conjunta desses ensaios, com base em um modelo de efeitos aleatórios por peso experimental, um risco ajustado a diferença de mortalidade por todas as causas foi de 0,6% (IC95% 0,1, 1,2) entre TYGACIL e doentes tratados com comparador (ver quadro 2). A causa do desequilíbrio não foi estabelecida. Geralmente, as mortes foram o resultado de agravamento da infecção, complicações da infecção ou comorbidades subjacentes.
Quadro 2. Pacientes com resultado da morte por tipo de infecção
TYGACIL | Comparador | Diferença de risco * | |||
Tipo de infecção | n / N | % | n / N | % | % (IC95%) |
cSSSI | 12/834 | 1.4 | 6/813 | 0,7 | 0,7 (-0,3, 1,7) |
cIAI | 42/1382 | 3.0 | 31/1393 | 2.2 | 0,8 (-0,4, 2,0) |
PAC | 12/424 | 2.8 | 11/422 | 2.6 | 0,2 (-2,0, 2,4) |
HAP | 66/467 | 14.1 | 57/467 | 12.2 | 1,9 (-2,4, 6,3) |
Não VAPa | 41/336 | 12.2 | 42/345 | 12.2 | 0,0 (-4,9, 4,9) |
VAPa | 25/131 | 19.1 | 15/122 | 12,3 | 6,8 (-2,1, 15,7) |
RP | 11/128 | 8.6 | 2/43 | 4.7 | 3,9 (-4,0, 11,9) |
DFI | 7/553 | 1.3 | 3/508 | 0.6 | 0,7 (-0,5, 1,8) |
Ajustado globalmente | 150/3788 | 4.0 | 110/3646 | 3.0 | 0,6 (0,1, 1,2) ** |
CAP = pneumonia adquirida na comunidade; cIAI = infecções intra-abdominais complicadas ; cSSSI = infecções complicadas da pele e da estrutura da pele; HAP = pneumonia adquirida no hospital ; VAP = pneumonia associada ao ventilador; RP = patógenos resistentes; DFI = infecções diabéticas nos pés. * A diferença entre a porcentagem de pacientes que morreram em TYGACIL e o comparador grupos de tratamento. O IC de 95% para cada tipo de infecção foi calculado usando o normal método de aproximação sem correção de continuidade. ** Estimativa de diferença de risco ajustada globalmente (modelo de efeitos aleatórios por peso experimental) e IC 95% a Estes são subgrupos da população HAP. |
Nota: Os estudos incluem 300, 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 e 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [Estudo de patógeno gram-positivo resistente em pacientes com MRSA ou Enterococcus resistente à vancomicina (VRE)] e 319 (DFI com e sem osteomielite).
Uma análise da mortalidade em todos os ensaios realizados para indicações aprovadas - cSSSI, cIAI e CABP, incluindo ensaios pós-mercado (um em cSSSI e dois em cIAI) - mostrou uma taxa de mortalidade ajustada de 2,5% (66/2640) para tigeciclina e 1,8% (48/2628) para comparador, respectivamente. A diferença de risco ajustada para mortalidade estratificada pelo peso do estudo foi de 0,6% (IC 95% 0,0, 1,2).
Em estudos clínicos comparativos, reações adversas graves relacionadas à infecção foram relatadas com mais frequência em indivíduos tratados com TYGACIL (7%) versus comparadores (6%). Reações adversas graves de sepse / choque séptico foram relatadas com mais frequência em indivíduos tratados com TYGACIL (2%) versus comparadores (1%). Devido às diferenças basais entre os grupos de tratamento neste subconjunto de pacientes, a relação desse resultado com o tratamento não pode ser estabelecida.
As reações adversas mais comuns foram náusea e vômito, que geralmente ocorreram durante os primeiros 1 a 2 dias de terapia. A maioria dos casos de náusea e vômito associados ao TYGACIL e comparadores foram leves ou moderados em gravidade. Nos pacientes tratados com TYGACIL, a incidência de náusea foi de 26% (17% leve, 8% moderada, 1% grave) e a incidência de vômito foi de 18% (11% leve, 6% moderada, 1% grave).
Nos pacientes tratados por infecções complicadas da pele e da estrutura da pele (cSSSI), a incidência de náusea foi de 35% para o TYGACIL e 9% para a vancomicina / aztreonam; a incidência de vômito foi de 20% para o TYGACIL e 4% para a vancomicina / aztreonam. Em pacientes tratados para intraabdominal complicado infecções (cIAI), a incidência de náusea foi de 25% para TYGACIL e 21% para imipenem / cilastatina; a incidência de vômito foi de 20% para TYGACIL e 15% para imipenem / cilastatina. Nos pacientes tratados para pneumonia bacteriana adquirida na comunidade (CABP), a incidência de náusea foi de 24% para TYGACIL e 8% para levofloxacina; a incidência de vômito foi de 16% para TYGACIL e 6% para levofloxacina.
A descontinuação do TYGACIL foi mais frequentemente associada a náusea (1%) e vômito (1%). Para comparadores, a descontinuação foi mais frequentemente associada a náusea (<1%).
As seguintes reações adversas foram relatadas (<2%) em pacientes recebendo TYGACIL em estudos clínicos :
Corpo como um todo : inflamação no local da injeção, dor no local da injeção, reação no local da injeção, choque séptico, reação alérgica, calafrios, edema no local da injeção, flebite no local da injeção
Sistema Cardiovascular: tromboflebite
Sistema Digestivo: anorexia, icterícia, fezes anormais
Sistema Metabólico / Nutricional : aumento da creatinina, hipocalcemia, hipoglicemia
Sentidos especiais : perversão do paladar
Sistema Hêmico e Linfático : tempo prolongado de tromboplastina parcial ativada (aPTT), tempo prolongado de protrombina (PT), eosinofilia, aumento da razão normalizada internacional (INR), trombocitopenia
Pele e apêndices: prurido
Sistema Urogenital : monilíase vaginal, vaginite, leucorréia
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de TYGACIL. Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
- reações anafiláticas
- pancreatite aguda
- colestase hepática e icterícia
- reações cutâneas graves, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson
- hipoglicemia sintomática em pacientes com e sem diabetes mellitus
INTERAÇÕES DE DROGAS
Varfarina
O tempo de protrombina ou outro teste de anticoagulação adequado deve ser monitorado se TYGACIL for administrado com varfarina.
Contraceptivos orais
O uso simultâneo de medicamentos antibacterianos com contraceptivos orais pode tornar os contraceptivos orais menos eficazes.
Efeitos teratogênicos - categoria de gravidez D
A tigeciclina não era teratogênica no rato ou coelho. Em estudos de segurança pré-clínica, 14A tigeciclina com rótulo C atravessou a placenta e foi encontrada em tecidos fetais, incluindo estruturas ósseas fetais. A administração de tigeciclina foi associada a reduções nos pesos fetais e a um aumento da incidência de anomalias esqueléticas (atrasos na ossificação óssea) em exposições de 5 vezes e 1 vezes a dose diária humana com base na AUC em ratos e coelhos, respectivamente (28 mcg · h / mL e 6 mcg · h / mL a 12 e 4 mg / kg / dia). Foi observada uma incidência aumentada de perda fetal em doses maternotóxicas nos coelhos com exposição equivalente à dose humana.
Não há estudos adequados e bem controlados de tigeciclina em mulheres grávidas. TYGACIL deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
As seguintes reações adversas graves são descritas em outras partes da rotulagem :
- Mortalidade por toda a causa
- Desequilíbrio de mortalidade e taxas de cura mais baixas na pneumonia adquirida em hospitais
- Anafilaxia [AVISO E PRECAUÇÕES]
- Efeitos adversos hepáticos [AVISO E PRECAUÇÕES]
- Pancreatite [AVISO E PRECAUÇÕES]
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Em ensaios clínicos, 2514 pacientes foram tratados com TYGACIL. O TYGACIL foi interrompido devido a reações adversas em 7% dos pacientes, em comparação com 6% em todos os comparadores. A Tabela 1 mostra a incidência de reações adversas através do teste de cura relatado em ≥2% dos pacientes nesses ensaios.
Quadro 1. Incidência (%) de reações adversas por meio de teste de cura relatado em ≥ 2% dos pacientes tratados em estudos clínicos
Sistema Corporal | TYGACIL | Comparadoresa |
Reações adversas | (N = 2514) | (N = 2307) |
Corpo como um todo | ||
Dor abdominal | 6 | 4 |
Abscesso | 2 | 2 |
Astenia | 3 | 2 |
Dor de cabeça | 6 | 7 |
Infecção | 7 | 5 |
Sistema Cardiovascular | ||
Flebite | 3 | 4 |
Sistema Digestivo | ||
Diarréia | 12 | 11 |
Dispepsia | 2 | 2 |
Náusea | 26 | 13 |
Vômitos | 18 | 9 |
Sistema Hêmico e Linfático | ||
Anemia | 5 | 6 |
Metabólico e Nutricional | ||
Fosfatase alcalina | 3 | 3 |
Aumentado | ||
Amilase aumentada | 3 | 2 |
Bilirrubinemia | 2 | 1 |
BUN aumentou | 3 | 1 |
Cura anormal | 3 | 2 |
Hiponatremia | 2 | 1 |
Hipoproteinemia | 5 | 3 |
SGOT aumentoub | 4 | 5 |
SGPT aumentadob | 5 | 5 |
Sistema Respiratório | ||
Pneumonia | 2 | 2 |
Sistema Nervoso | ||
Tontura | 3 | 3 |
Pele e apêndices | ||
Erupção cutânea | 3 | 4 |
a Vancomicina / Aztreonam, Imipenem / Cilastatina, Levofloxacina, Linezolida. b Anormalidades de LFT em pacientes tratados com TYGACIL foram relatadas com mais frequência no período pós-terapia do que naqueles em pacientes tratados com comparador, que ocorreram com mais frequência na terapia. |
Nos 13 ensaios de Fase 3 e 4 que incluíram um comparador, a morte ocorreu em 4,0% (150/3788) de pacientes que recebem TYGACIL e 3,0% (110/3646) dos pacientes que recebem medicamentos comparadores. Em um análise conjunta desses ensaios, com base em um modelo de efeitos aleatórios por peso experimental, um risco ajustado a diferença de mortalidade por todas as causas foi de 0,6% (IC95% 0,1, 1,2) entre TYGACIL e doentes tratados com comparador (ver quadro 2). A causa do desequilíbrio não foi estabelecida. Geralmente, as mortes foram o resultado de agravamento da infecção, complicações da infecção ou comorbidades subjacentes.
Quadro 2. Pacientes com resultado da morte por tipo de infecção
TYGACIL | Comparador | Diferença de risco * | |||
Tipo de infecção | n / N | % | n / N | % | % (IC95%) |
cSSSI | 12/834 | 1.4 | 6/813 | 0,7 | 0,7 (-0,3, 1,7) |
cIAI | 42/1382 | 3.0 | 31/1393 | 2.2 | 0,8 (-0,4, 2,0) |
PAC | 12/424 | 2.8 | 11/422 | 2.6 | 0,2 (-2,0, 2,4) |
HAP | 66/467 | 14.1 | 57/467 | 12.2 | 1,9 (-2,4, 6,3) |
Não VAPa | 41/336 | 12.2 | 42/345 | 12.2 | 0,0 (-4,9, 4,9) |
VAPa | 25/131 | 19.1 | 15/122 | 12,3 | 6,8 (-2,1, 15,7) |
RP | 11/128 | 8.6 | 2/43 | 4.7 | 3,9 (-4,0, 11,9) |
DFI | 7/553 | 1.3 | 3/508 | 0.6 | 0,7 (-0,5, 1,8) |
Ajustado globalmente | 150/3788 | 4.0 | 110/3646 | 3.0 | 0,6 (0,1, 1,2) ** |
CAP = pneumonia adquirida na comunidade; cIAI = infecções intra-abdominais complicadas ; cSSSI = infecções complicadas da pele e da estrutura da pele; HAP = pneumonia adquirida no hospital ; VAP = pneumonia associada ao ventilador; RP = patógenos resistentes; DFI = infecções diabéticas nos pés. * A diferença entre a porcentagem de pacientes que morreram em TYGACIL e o comparador grupos de tratamento. O IC de 95% para cada tipo de infecção foi calculado usando o normal método de aproximação sem correção de continuidade. ** Estimativa de diferença de risco ajustada globalmente (modelo de efeitos aleatórios por peso experimental) e IC 95% a Estes são subgrupos da população HAP. |
Nota: Os estudos incluem 300, 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 e 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [Estudo de patógeno gram-positivo resistente em pacientes com MRSA ou Enterococcus resistente à vancomicina (VRE)] e 319 (DFI com e sem osteomielite).
Uma análise da mortalidade em todos os ensaios realizados para indicações aprovadas - cSSSI, cIAI e CABP, incluindo ensaios pós-mercado (um em cSSSI e dois em cIAI) - mostrou uma taxa de mortalidade ajustada de 2,5% (66/2640) para tigeciclina e 1,8% (48/2628) para comparador, respectivamente. A diferença de risco ajustada para mortalidade estratificada pelo peso do estudo foi de 0,6% (IC 95% 0,0, 1,2).
Em estudos clínicos comparativos, reações adversas graves relacionadas à infecção foram relatadas com mais frequência em indivíduos tratados com TYGACIL (7%) versus comparadores (6%). Reações adversas graves de sepse / choque séptico foram relatadas com mais frequência em indivíduos tratados com TYGACIL (2%) versus comparadores (1%). Devido às diferenças basais entre os grupos de tratamento neste subconjunto de pacientes, a relação desse resultado com o tratamento não pode ser estabelecida.
As reações adversas mais comuns foram náusea e vômito, que geralmente ocorreram durante os primeiros 1 a 2 dias de terapia. A maioria dos casos de náusea e vômito associados ao TYGACIL e comparadores foram leves ou moderados em gravidade. Nos pacientes tratados com TYGACIL, a incidência de náusea foi de 26% (17% leve, 8% moderada, 1% grave) e a incidência de vômito foi de 18% (11% leve, 6% moderada, 1% grave).
Nos pacientes tratados por infecções complicadas da pele e da estrutura da pele (cSSSI), a incidência de náusea foi de 35% para o TYGACIL e 9% para a vancomicina / aztreonam; a incidência de vômito foi de 20% para o TYGACIL e 4% para a vancomicina / aztreonam. Em pacientes tratados para intraabdominal complicado infecções (cIAI), a incidência de náusea foi de 25% para TYGACIL e 21% para imipenem / cilastatina; a incidência de vômito foi de 20% para TYGACIL e 15% para imipenem / cilastatina. Nos pacientes tratados para pneumonia bacteriana adquirida na comunidade (CABP), a incidência de náusea foi de 24% para TYGACIL e 8% para levofloxacina; a incidência de vômito foi de 16% para TYGACIL e 6% para levofloxacina.
A descontinuação do TYGACIL foi mais frequentemente associada a náusea (1%) e vômito (1%). Para comparadores, a descontinuação foi mais frequentemente associada a náusea (<1%).
As seguintes reações adversas foram relatadas (<2%) em pacientes recebendo TYGACIL em estudos clínicos :
Corpo como um todo : inflamação no local da injeção, dor no local da injeção, reação no local da injeção, choque séptico, reação alérgica, calafrios, edema no local da injeção, flebite no local da injeção
Sistema Cardiovascular: tromboflebite
Sistema Digestivo: anorexia, icterícia, fezes anormais
Sistema Metabólico / Nutricional : aumento da creatinina, hipocalcemia, hipoglicemia
Sentidos especiais : perversão do paladar
Sistema Hêmico e Linfático : tempo prolongado de tromboplastina parcial ativada (aPTT), tempo prolongado de protrombina (PT), eosinofilia, aumento da razão normalizada internacional (INR), trombocitopenia
Pele e apêndices: prurido
Sistema Urogenital : monilíase vaginal, vaginite, leucorréia
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de TYGACIL. Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
- reações anafiláticas
- pancreatite aguda
- colestase hepática e icterícia
- reações cutâneas graves, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson
- hipoglicemia sintomática em pacientes com e sem diabetes mellitus
Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de superdosagem com tigeciclina. A administração intravenosa de TYGACIL em uma dose única de 300 mg ao longo de 60 minutos em voluntários saudáveis resultou em um aumento da incidência de náusea e vômito. A tigeciclina não é removida em quantidades significativas por hemodiálise.
Eletrofisiologia Cardíaca
Nenhum efeito significativo de uma dose intravenosa única de TYGACIL 50 mg ou 200 mg no QTc o intervalo foi detectado em um crossover de quatro braços randomizado, controlado por placebo e ativo estudo completo de QTc de 46 indivíduos saudáveis.
Os parâmetros farmacocinéticos médios da tigeciclina após doses intravenosas únicas e múltiplas com base em dados agrupados de estudos clínicos de farmacologia estão resumidos na Tabela 3. Infusões intravenosas de tigeciclina foram administradas por aproximadamente 30 a 60 minutos.
Quadro 3. Parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) da tigeciclina
Dose única | Dose múltiplaa | |
100 mg | 50 mg a cada 12h | |
(N = 224) | (N = 103) | |
Cmáx (mcg / mL)b | 1,45 (22%) | 0,87 (27%) |
Cmáx (mcg / mL)c | 0,90 (30%) | 0,63 (15%) |
AUC (mcg · h / mL) | 5,19 (36%) | - |
AUC0-24h (mcg · h / mL) | - | 4,70 (36%) |
Cmin (mcg / mL) | - | 0,13 (59%) |
t½ h) | 27,1 (53%) | 42,4 (83%) |
CL (L / h) | 21,8 (40%) | 23,8 (33%) |
CLr (mL / min) | 38,0 (82%) | 51,0 (58%) |
Vss (EU) | 568 (43%) | 639 (48%) |
a 100 mg inicialmente, seguido por 50 mg a cada 12 horas b Infusão de 30 minutos c Infusão de 60 minutos |
Distribuição
O in vitro a ligação às proteínas plasmáticas da tigeciclina varia de aproximadamente 71% a 89% nas concentrações observadas em estudos clínicos (0,1 a 1,0 mcg / mL). O volume de distribuição no estado estacionário da tigeciclina foi em média de 500 a 700 L (7 a 9 L / kg), indicando que a tigeciclina é amplamente distribuída além do volume plasmático e nos tecidos.
Após a administração de tigeciclina 100 mg, seguida de 50 mg a cada 12 horas a 33 voluntários saudáveis, a AUC da tigeciclina0-12h (134 mcg · h / mL) nas células alveolares foi aproximadamente 78 vezes maior que a AUC0-12h no soro e na AUC0-12h (2,28 mcg · h / mL) no fluido epitelial do revestimento foi aproximadamente 32% maior que a AUC0-12h no soro. A AUC012h(1,61 mcg · h / mL) de tigeciclina no líquido blister da pele foi aproximadamente 26% menor que a AUC0-12h no soro de 10 indivíduos saudáveis.
Em um estudo de dose única, a tigeciclina 100 mg foi administrada a indivíduos antes de ser submetida a cirurgia eletiva ou procedimento médico para extração de tecidos. As concentrações 4 horas após a administração da tigeciclina foram maiores na vesícula biliar (38 vezes, n = 6), pulmão (3,7 vezes, n = 5) e cólon (2,3 vezes, n = 6) e menor no líquido sinovial (0,58 vezes, n = 5) e osso (0,35 vezes, n = 6) em relação ao soro. A concentração de tigeciclina nesses tecidos após doses múltiplas não foi estudada.
Eliminação
Metabolismo
A tigeciclina não é extensamente metabolizada. Estudos in vitro com tigeciclina usando microssomas hepáticos humanos, fatias de fígado e hepatócitos levaram à formação de apenas quantidades vestigiais de metabólitos. Em voluntários saudáveis do sexo masculino recebendo 14C-tigeciclina, a tigeciclina foi a primária 14O material com rótulo C se recuperou na urina e nas fezes, mas também estava presente um glucuronido, um metabólito N-acetil e um epímero de tigeciclina (cada um com não mais de 10% da dose administrada).
A tigeciclina é um substrato da glicoproteína P (P-gp) à base de um in vitro estude usando uma linha celular que superexpressa P-gp. A contribuição potencial do transporte mediado por P-gp para a disposição in vivo da tigeciclina não é conhecida.
Excreção
A recuperação da radioatividade total nas fezes e na urina após a administração de 14A tigeciclina C indica que 59% da dose é eliminada pela excreção biliar / fecal e 33% é excretada na urina. Aproximadamente 22% da dose total é excretada como tigeciclina inalterada na urina. No geral, a principal via de eliminação da tigeciclina é a excreção biliar de tigeciclina inalterada e seus metabólitos. Glucuronidação e excreção renal de tigeciclina inalterada são vias secundárias.