Twirla

TWIRLA é indicado como um método contraceptivo para uso em mulheres com potencial reprodutivo com IMC <30 kg / m² para as quais um contraceptivo hormonal combinado é apropriado.

Limitações de uso

Considere a eficácia reduzida do TWIRLA em mulheres com IMC ≥ 25 a <30 kg / m² antes de prescrever o TWIRLA . TWIRLA está contra-indicado em mulheres com IMC ≥ 30 kg / m² .

Como começar a usar o TWIRLA

O sistema transdérmico TWIRLA (TDS) é usado em um ciclo de 28 dias (quatro semanas). Um novo TDS é aplicado e usado por sete dias por três semanas consecutivas (semanas 1, 2 e 3). Nenhum TDS é usado durante a Semana 4 (a Semana Sem TDS), quando se espera um sangramento de abstinência.

No dia seguinte ao final da semana 4, um novo ciclo de 28 dias é iniciado aplicando um novo TDS. Sob nenhuma circunstância deve haver mais do que um intervalo livre de TDS de 7 dias entre os ciclos de dosagem.

Avanço (não agendado) Sangramento ou ocorrência de manchas

Se ocorrer manchas ou sangramentos não programados (avanço), instrua a mulher a continuar o mesmo regime. Se o sangramento for persistente ou prolongado, considere outras causas além do TWIRLA. Se o sangramento for persistente ou prolongado, instrua a mulher a consultar seu médico.

Em caso de irritação cutânea

Se o uso do TDS resultar em irritação desconfortável, o TDS poderá ser removido e um novo TDS poderá ser aplicado em um local diferente até o próximo "Dia da mudança de patches". Apenas um TDS deve ser usado por vez.

Todo novo TDS deve ser aplicado no mesmo dia da semana. Este dia é conhecido como o “Dia da mudança de patch.”Por exemplo, se o primeiro TDS for aplicado em um domingo, todo o TDS subsequente deverá ser aplicado em um domingo.

Existem várias opções para iniciar o TDS, e a mulher deve escolher a opção mais apropriada :

Tabela 1: Instruções para administração

Use após um aborto ou aborto espontâneo

O TWIRLA pode ser iniciado imediatamente para contracepção nos primeiros 5 dias após um aborto completo no primeiro trimestre ou aborto espontâneo sem contracepção adicional de backup. Se tiverem decorrido mais de 5 dias do aborto ou aborto espontâneo no primeiro trimestre, a mulher deve ser aconselhada a usar contracepção não hormonal (como preservativos e espermicida ou diafragma e espermicida) e seguir as instruções para iniciar o TWIRLA pela primeira vez. A ovulação pode ocorrer dentro de 10 dias após um aborto ou aborto espontâneo.

O TWIRLA não deve ser iniciado antes de quatro semanas após um aborto no segundo trimestre ou aborto espontâneo devido ao aumento do risco de tromboembolismo .

Uso de TWIRLA após o parto

Para as mulheres que optam por não amamentar, não inicie o TWIRLA antes de 4 semanas após o parto, devido ao risco aumentado de tromboembolismo .

Se uma mulher começar a usar o pós-parto TWIRLA e ainda não tiver menstruado, considere a possibilidade de ovulação e gravidez. Se a mulher não estiver grávida, instrua-a a usar contracepção não hormonal de backup (como preservativos e espermicida, ou diafragma e espermicida) nos primeiros 7 dias de uso do TDS .

Instruções importantes para aplicação

Gerenciando destacamentos parciais ou completos de TDS

O TWIRLA TDS deve aderir com segurança à pele para funcionar corretamente. A exposição prolongada à água pode comprometer a adesão do TDS. Como resultado, a mulher deve ser instruída a verificar o TDS quanto ao descolamento parcial ou completo do TDS, não apenas diariamente, mas também após a exposição prolongada à água.

Se o TDS se tornar parcial ou completamente destacado e permanecer desapegado, pode ocorrer um fornecimento insuficiente de medicamentos. O desapego parcial do TDS deve ser resolvido, pois pode levar o TDS a ser pego em roupas e desapegar. A mulher não deve tentar reaplicar um TDS se não estiver mais pegajoso, se estiver preso a si ou a outra superfície e / ou se tiver outro material preso a ele.

Se uma borda TDS se elevar

• A mulher deve pressionar firmemente o TDS com a palma da mão por 10 segundos, certificando-se de que todo o TDS seja aderido à sua pele. Em seguida, passe os dedos por toda a área da superfície para suavizar as rugas ao redor das bordas do TDS
• Se a borda levantada do TDS não permanecer completamente após a tentativa de re-adesão, o TDS deve ser removido e um novo TDS de substituição aplicado.
• Não prenda ou enrole o TDS na pele ou aplique novamente um TDS que seja parcialmente aderido à roupa.

Se o TDS estiver desativado ou parcialmente desligado

• Por menos de um dia, a mulher deve tentar reaplicá-lo. Se o TDS não aderir completamente, aplique um novo TDS imediatamente. Nenhuma contracepção de backup é necessária e o "Dia da mudança de patch" permanecerá o mesmo.
• Por mais de um dia OU se não tiver certeza do prazo a mulher não pode ser protegida da gravidez. Para reduzir esse risco, aplique um novo TDS e inicie um novo ciclo de 4 semanas. A mulher agora terá um novo "Dia da Mudança de Patch" e DEVE USAR CONTRACEPÇÃO NÃO HORMONAL DE VOLTA (como preservativos e espermicida, ou diafragma e espermicida) nos primeiros 7 dias do novo ciclo.

Doses perdidas

Instrua as mulheres sobre o manuseio de doses perdidas (por exemplo,., aplicação TDS perdida ou atrasada) e seguir as instruções de dosagem fornecidas na rotulagem do paciente aprovada pela FDA.

Esquecendo de mudar o TDS

• No início de qualquer ciclo TDS (semana 1 / dia 1) : A MULHER NÃO PODE SER PROTEGIDA DE GRAVIDEZ. A mulher deve aplicar o primeiro TDS de seu novo ciclo assim que se lembrar, e este se torna o novo "Dia da Mudança de Patch" e um novo "Dia 1" do ciclo. A mulher deve usar contracepção não hormonal de backup (como preservativos e espermicida, ou diafragma e espermicida) nos primeiros 7 dias do novo ciclo.
• No meio do ciclo TDS (semana 2 / dia 8 ou semana 3 / dia 15), por 1 ou 2 dias (até 48 horas) : A mulher deve aplicar um novo TDS imediatamente. O próximo TDS deve ser aplicado no "Dia da mudança de patch" usual. Nenhuma contracepção de backup é necessária.
• Por mais de 2 dias (48 horas ou mais): A MULHER NÃO PODE SER PROTEGIDA DE GRAVIDEZ. A mulher deve interromper o ciclo contraceptivo atual e iniciar um novo ciclo de quatro semanas imediatamente, colocando um novo TDS. Agora é um novo "Dia da Mudança de Patch" e um novo "Dia 1" do ciclo. A contracepção não hormonal de backup deve ser usada por 7 dias.
• No final do ciclo TDS, semana 3 (dia 22) : Se a mulher esquecer de remover o TDS, ela deve tirá-lo assim que se lembrar. O próximo ciclo deve ser iniciado no "Dia da mudança de patches" usual, que é o dia seguinte ao dia 28. Nenhuma contracepção de backup é necessária.

Tabela 2: Gerenciamento de destacamentos parciais ou completos de TDS e aplicativos TDS tardios / perdidos

Sob nenhuma circunstância deve haver mais do que um intervalo livre de TDS de sete dias entre os ciclos. Se houver mais de 7 dias sem TDS, A MULHER NÃO PODE SER PROTEGIDA DE GRAVIDEZ e contracepção não hormonal de backup (como preservativos e espermicida ou diafragma e espermicida) deve ser usada por 7 dias. Assim como os CHCs, o risco de ovulação aumenta a cada dia além do período recomendado para não medicamentos. Se a mulher tiver relações sexuais durante um intervalo prolongado sem TDS, considere a possibilidade de gravidez.

TWIRLA está contra-indicado em mulheres com qualquer uma das seguintes condições :

• Em alto risco para eventos tromboembólicos arteriais ou venosos. Exemplos incluem mulheres que
  • Fumaça, se tiver mais de 35 anos
  • Tenha corrente ou história de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar
  • Tenha doença cerebrovascular
  • Tenha doença arterial coronariana
  • Possuir doenças trombogênicas do ritmo valvular ou trombogênico do coração (por exemplo, endocardite bacteriana subaguda com doença valvular ou fibrilação atrial)
  • Herdou ou adquiriu hipercoagulopatias
  • Tenha hipertensão ou hipertensão não controlada com doença vascular
  • Tenha diabetes mellitus e tenha mais de 35 anos, diabetes mellitus com hipertensão ou doença vascular ou outros danos nos órgãos finais ou diabetes mellitus com duração> 20 anos
• Tenha dores de cabeça com sintomas neurológicos focais, dores de cabeça com enxaqueca com aura
• Mulheres com mais de 35 anos de idade com dor de cabeça com enxaqueca
• IMC ≥ 30 kg / m². Comparadas às mulheres com IMC menor, as mulheres com IMC ≥ 30 kg / m² tiveram eficácia reduzida e podem ter um risco maior de VTEs .
• Tumores hepáticos (benignos ou malignos), hepatite viral aguda ou cirrose grave (descompensada) ou doença hepática
• Sangramento uterino anormal não diagnosticado
• Gravidez, dado que não há razão para usar CHCs durante a gravidez
• Câncer de mama ou outro câncer sensível ao estrogênio ou progestina, agora ou no passado
• Hipersensibilidade a qualquer componente do TWIRLA. As reações observadas incluem prurido e irritação no local da aplicação do TDS
• Uso de combinações de medicamentos para hepatite C contendo ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, com ou sem dasabuvir, devido ao potencial de elevações da alanina aminotransferase (ALT)

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Distúrbios tromboembólicos e outras condições vasculares

As mulheres correm um risco aumentado de um evento tromboembólico venoso (TEV) ao usar CHCs, incluindo TWIRLA. O risco de TEV pode ser maior em mulheres com IMC ≥ 30 kg / m² em comparação com mulheres com IMC mais baixo, e TWIRLA é contra-indicado em pacientes obesos . No ensaio clínico de Fase 3, quatro mulheres tratadas com TWIRLA apresentaram um TEV. Todas essas mulheres tinham um IMC> 30 kg / m² .

• Pare o TWIRLA se ocorrer um evento tromboembólico arterial ou venoso.
• Pare o TWIRLA se houver perda inexplicável de visão, proftose, diplopia, papiledema ou lesões vasculares da retina. Avalie imediatamente a trombose da veia retiniana.
• Interrompa o TWIRLA durante a imobilização prolongada e retome o tratamento com base no julgamento clínico. Se possível, pare o TWIRLA pelo menos 4 semanas antes e durante 2 semanas após uma grande cirurgia ou outras cirurgias que tenham um risco elevado de tromboembolismo.
• Inicie o TWIRLA o mais tardar quatro semanas após o parto em mulheres que não estão amamentando. O risco de tromboembolismo pós-parto diminui após a terceira semana pós-parto, enquanto a probabilidade de ovulação aumenta após a terceira semana pós-parto.
• Antes de iniciar o TWIRLA, avalie qualquer histórico médico passado ou histórico familiar de tromboembolismo ou distúrbios tromboembólicos. Considere se a história sugere uma hipercoagulopatia herdada ou adquirida. O TWIRLA está contra-indicado em mulheres com alto risco de doenças tromboembólicas arteriais ou venosas .

Eventos arteriais

Os CHCs aumentam o risco de eventos cardiovasculares e eventos cerebrovasculares, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. O risco é maior entre mulheres mais velhas (> 35 anos), fumantes e mulheres com hipertensão, dislipidemia, diabetes ou obesidade.

TWIRLA está contra-indicado em mulheres com mais de 35 anos que fumam . O tabagismo aumenta o risco de eventos cardiovasculares graves do uso de CHC. Esse risco aumenta com a idade, principalmente em mulheres com mais de 35 anos de idade e com o número de cigarros fumados.

Eventos venosos

O uso de CHCs aumenta o risco de VTEs, como trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Os fatores de risco para VTEs incluem tabagismo, obesidade e histórico familiar de TEV, além de outros fatores que contraindicam o uso de CHCs. Embora o risco aumentado de TEV associado ao uso de CHCs esteja bem estabelecido, as taxas de TEV são ainda maiores durante a gravidez, especialmente durante o período pós-parto . A taxa de TEV em mulheres que usam CHCs foi estimada em 3 a 12 casos por 10.000 mulheres-ano para CHCs não orais.

O risco de TEV é maior durante o primeiro ano de uso de um COC e ao reiniciar a contracepção hormonal após um intervalo de quatro semanas ou mais. Esse risco inicial mais alto diminui durante o primeiro ano, mas os usuários de CHCs permanecem em um risco aumentado de TEV em comparação com os não usuários de CHCs. Com base nos resultados de alguns estudos, há algumas evidências de que isso também é verdade para produtos não orais. O risco de doença tromboembólica devido a CHCs desaparece gradualmente após a interrupção do uso de CHC.

A Figura 1 mostra o risco de desenvolver um TEV para mulheres que não estão grávidas e não usam contraceptivos hormonais, para mulheres que usam contraceptivos hormonais com uma variedade de doses e vias de administração, para mulheres grávidas e para mulheres no período pós-parto. Colocar o risco de desenvolver um VTE em perspectiva :

Se 10.000 mulheres que não estão grávidas e não usam contraceptivos hormonais forem seguidas por um ano, entre 1 e 5 dessas mulheres desenvolverão um TEV

Figura 1: Probabilidade de desenvolver um TEV dentro de um ano entre mulheres grávidas e não grávidas

* CHC = contracepção hormonal combinada
** Dados de gravidez com base na duração real da gravidez nos estudos de referência. Com base no pressuposto modelo de que a duração da gravidez é de 9 meses, a taxa é de 7 a 27 por 10.000 WY

Doença hepática

Enzimas hepáticas elevadas

TWIRLA está contra-indicado em mulheres com hepatite viral aguda ou cirrose grave (descompensada) do fígado . Interrompa o TWIRLA se a icterícia se desenvolver. Anormalidades agudas nos testes hepáticos podem exigir a descontinuação do uso de CHC até que os testes hepáticos retornem ao normal e a causalidade de CHC tenha sido excluída.

Tumores de fígado

TWIRLA está contra-indicado em mulheres com tumores hepáticos benignos ou malignos . Os CHCs aumentam o risco de adenomas hepáticos. Uma estimativa do risco atribuível é de 3,3 casos / 100.000 usuários de CHC. A ruptura de adenomas hepáticos pode causar morte por hemorragia abdominal.

Estudos demonstraram um risco aumentado de desenvolver carcinoma hepatocelular em usuários de CHC a longo prazo (> 8 anos). O risco atribuível de câncer de fígado em usuários de CHC é inferior a um caso por milhão de usuários.

Risco de elevações da enzima hepática com tratamento concomitante da hepatite C

Durante os ensaios clínicos com o regime de medicamentos combinados da hepatite C que contém ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, com ou sem dasabuvir, Elevações ALT superiores a 5 vezes o limite superior do normal (ULN) incluindo alguns casos superiores a 20 vezes a ULN, foram significativamente mais frequentes em mulheres que usam medicamentos contendo etinilestradiol, como CHCs. CHCs, como TWIRLA, são contra-indicados para uso com combinações de medicamentos para hepatite C contendo ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, com ou sem dasabuvir. Interrompa o TWIRLA antes de iniciar o tratamento com o regime de medicamentos combinados ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, com ou sem dasabuvir. O TWIRLA pode ser reiniciado aproximadamente 2 semanas após a conclusão do tratamento com o regime de medicamentos combinados da hepatite C.

Hipertensão

TWIRLA está contra-indicado em mulheres com hipertensão não controlada ou hipertensão com doença vascular . Para todas as mulheres, incluindo aquelas com hipertensão bem controlada, monitore a pressão arterial em visitas de rotina e pare o TWIRLA se a pressão arterial aumentar significativamente.

Foi relatado um aumento na pressão arterial em mulheres que usam CHCs, e esse aumento é mais provável em mulheres mais velhas com duração prolongada de uso. O efeito dos CHCs na pressão arterial pode variar de acordo com o progestino no CHC

Considerações relacionadas à idade

O risco de doença cardiovascular e a prevalência de fatores de risco para doenças cardiovasculares aumentam com a idade. Certas condições, como tabagismo e enxaqueca, sem aura, que não contraindicam o uso de CHC em mulheres mais jovens, são contra-indicações para uso em mulheres com mais de 35 anos de idade . Considere a presença de fatores de risco subjacentes que podem aumentar o risco de doença cardiovascular ou TEV, principalmente antes de iniciar um CHC para mulheres acima de 35 anos, como:

• Hipertensão
• Diabetes
• Dislipidemia
• Obesidade

Doença da vesícula biliar

Estudos sugerem um risco aumentado de desenvolver doença da vesícula biliar entre os usuários de CHC. O uso de CHCs também pode piorar a doença da vesícula biliar existente.

Um histórico passado de colestase relacionada ao CHC prevê um risco aumentado com o uso subsequente de CHC. Mulheres com histórico de colestase relacionada à gravidez podem ter um risco aumentado de colestase relacionada ao CHC.

Carboidratos adversos e efeitos metabólicos lipídicos

Hiperglicemia

TWIRLA está contra-indicado em mulheres diabéticas com mais de 35 anos ou mulheres com diabetes com hipertensão, nefropatia, retinopatia, neuropatia, outra doença vascular ou mulheres com diabetes com duração> 20 anos . TWIRLA pode diminuir a tolerância à glicose. Monitore cuidadosamente mulheres pré-diabéticas e diabéticas que estão usando o TWIRLA

Dislipidemia

Considere contracepção alternativa para mulheres com dislipidemia descontrolada. TWIRLA pode causar alterações lipídicas adversas.

Mulheres com hipertrigliceridemia, ou uma história familiar, podem ter um aumento nas concentrações séricas de triglicerídeos ao usar TWIRLA, o que pode aumentar o risco de pancreatite.

Dor de cabeça

O TWIRLA está contra-indicado em mulheres com dores de cabeça com sintomas neurológicos focais ou com enxaqueca com aura e em mulheres com mais de 35 anos que têm dores de cabeça com enxaqueca com ou sem aura .

Se uma mulher que usa TWIRLA desenvolver novas dores de cabeça recorrentes, persistentes ou graves, avalie a causa e interrompa o TWIRLA, se indicado. Considere a descontinuação do TWIRLA se houver aumento da frequência ou gravidade das enxaquecas durante o uso de CHC (que pode ser prodrômico de um evento cerebrovascular).

Irregularidades e amenorréia sangrando

Sangramento e manchas não programadas e agendadas

As mulheres que usam TWIRLA podem experimentar sangramento e manchas não programadas (avanço ou intracíclicas), especialmente durante os primeiros três meses de uso. As irregularidades hemorrágicas podem resolver ao longo do tempo ou mudando para um produto contraceptivo diferente. Se o sangramento persistir ou ocorrer após ciclos regulares no TWIRLA, avalie causas como gravidez ou malignidade.

Com base nos diários eletrônicos das mulheres de um ensaio clínico que avalia a segurança e eficácia do TWIRLA, a proporção de indivíduos que relataram sangramento não programado por ciclo de 28 dias diminuiu ao longo do tempo. Nos ciclos 1 e 2, 60,4% e 52,6%, respectivamente, relataram sangramento e / ou manchas não programadas. No ciclo 13, 42,3% das mulheres relataram sangramento não programado e / ou manchas. As mulheres relataram um número médio de dias de sangramento / manchas não programados por mês que geralmente diminuíam ao longo dos 13 ciclos e eram uma média de 1,6 dias no ciclo 13. Um total de 45 mulheres (2,2%) interrompeu o estudo prematuramente devido a distúrbios menstruais, incluindo metrorragia, hemorragia vaginal, menorragia, dismenorreia, menstruação irregular, sangramento uterino disfuncional e distúrbio menstrual .

Amenorréia e Oligomenorréia

As mulheres que usam TWIRLA podem sentir ausência de sangramento programado (retirado), mesmo que não estejam grávidas. Com base nos diários eletrônicos dos pacientes do ensaio clínico, as porcentagens de mulheres sem sangramento e / ou dias de manchas (amenorréia) em um ciclo variaram de 11,9% no ciclo 1 a 6,3% no ciclo 13 .

Se não ocorrer sangramento programado, considere a possibilidade de gravidez. Se a mulher não aderiu ao esquema de dosagem prescrito (dias perdidos de terapia ativa ou iniciou seu TDS um dia depois do que deveria), considere a possibilidade de gravidez no momento do primeiro período perdido e execute medidas de diagnóstico apropriadas. Se a mulher aderiu ao esquema de dosagem prescrito e perde dois períodos consecutivos, descarte a gravidez.

Após a descontinuação do TWIRLA, pode ocorrer amenorréia ou oligomenorréia, especialmente se essas condições forem pré-existentes.

Depressão

Observe cuidadosamente as mulheres com histórico de depressão e interrompa o TWIRLA se a depressão se repetir em um grau sério. Os dados sobre a associação de CHCs com início de depressão ou exacerbação da depressão existente são limitados.

Câncer Cervical

Alguns estudos sugerem que os CHCs estão associados a um aumento no risco de câncer do colo do útero ou neoplasia intraepitelial. Há controvérsia sobre até que ponto essas descobertas se devem a diferenças no comportamento sexual e outros fatores.

Efeito nas globulinas de ligação

O componente estrogênio do TWIRLA pode aumentar as concentrações séricas de globulina de ligação à tiroxina, globulina de ligação ao hormônio sexual e globulina de ligação ao cortisol. A dose do hormônio tireoidiano substituto ou da terapia com cortisol pode precisar ser aumentada.

Angioedema hereditário

Em mulheres com angioedema hereditário, estrógenos exógenos podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema.

Cloasma

O cloasma pode ocorrer com o uso de TWIRLA, especialmente em mulheres com histórico de cloasma gravídico. Aconselhe as mulheres com histórico de cloasma a evitar a exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiver usando TWIRLA

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe a mulher a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÕES PATIENTES e Instruções de Uso).

Fumar cigarros

Aconselhe a mulher que o tabagismo aumenta o risco de eventos cardiovasculares graves do uso de CHC. Mulheres com mais de 35 anos e fumaça não devem usar TWIRLA .

Tromboembolismo venoso

Informe a mulher que há um risco aumentado de TEV em comparação com os não usuários de CHCs é maior depois de iniciar inicialmente um CHC ou reiniciar (após uma interrupção de 4 semanas ou mais na ingestão) da mesma forma ou de uma diferença.

Use durante a gravidez

TWIRLA não deve ser utilizado durante a gravidez. Instrua a mulher a parar o TWIRLA se a gravidez for confirmada durante o tratamento .

Infecções sexualmente transmissíveis

Aconselhe a mulher que o TWIRLA não protege contra a infecção pelo HIV e outras infecções sexualmente transmissíveis.

Instruções de dosagem perdidas

Aplique um TDS semanalmente por 3 semanas, seguido por uma semana livre de TDS. Instrua as mulheres o que fazer no caso de perda de TDS.

Necessidade de contracepção adicional

As mulheres pós-parto que ainda não tiveram um período em que iniciaram o TWIRLA precisam usar um método contraceptivo adicional até que usem o TDS por uma semana .

É necessário um backup ou método alternativo de contracepção quando indutores enzimáticos são usados com TWIRLA .

Aleitamento

TWIRLA pode reduzir a produção de leite materno. É menos provável que ocorra se a amamentação estiver bem estabelecida. Quando possível, as mulheres que amamentam devem usar outros métodos contraceptivos até que interrompam a amamentação .

Amenorréia e possíveis sintomas de gravidez

Amenorréia pode ocorrer. Aconselhe a mulher a entrar em contato com um profissional de saúde em caso de amenorréia em dois ou mais ciclos consecutivos ou em caso de sintomas de gravidez, como enjôo matinal ou sensibilidade incomum à mama .

Fertilidade após a descontinuação do TWIRLA

Espera-se a retomada da fertilidade após a interrupção do TWIRLA.

Evitar o desapego do TDS

Aconselhe as mulheres a evitar a exposição à água frequente ou prolongada (por exemplo,., natação) e também para evitar o uso de grandes quantidades de loções ou óleos para o corpo. Aconselhe as mulheres a verificar o TDS quanto ao descolamento parcial ou completo do TDS, não apenas diariamente, mas também após exposição frequente ou prolongada à água.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

TWIRLA está contra-indicado na gravidez porque não há razão para usar CHCs na gravidez. Interrompa o TWIRLA se ocorrer gravidez. Estudos epidemiológicos e metanálises não encontraram um risco aumentado de defeitos congênitos genitais ou não genitais (incluindo anomalias cardíacas e defeitos de redução de membros) após a exposição a CHCs antes da concepção ou durante a gravidez precoce.

Na população em geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.

Aleitamento

Resumo do risco

Hormônios contraceptivos e / ou metabólitos estão presentes no leite humano. Os CHCs podem reduzir a produção de leite em mulheres que amamentam. Essa redução pode ocorrer a qualquer momento, mas é menos provável que ocorra quando a amamentação estiver bem estabelecida. Aconselhe a mulher que amamenta a usar outro método contraceptivo até interromper a amamentação .

Dados humanos

Não foram realizados estudos sobre o uso de TWIRLA em mulheres que amamentam.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do TWIRLA como método contraceptivo foram estabelecidas em mulheres com potencial reprodutivo com IMC <30 kg / m². Espera-se que a eficácia seja a mesma em mulheres pós-menares, independentemente da idade. TWIRLA não é indicado em mulheres antes da menarca.

Uso geriátrico

O TWIRLA não foi estudado em mulheres na pós-menopausa e não está indicado nesta população.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos para avaliar o efeito da insuficiência hepática na disposição do TWIRLA. No entanto, os hormônios esteróides podem ser pouco metabolizados em pacientes com insuficiência hepática. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem exigir a descontinuação do uso de CHC até que marcadores da função hepática retornem ao normal e a causa de CHC tenha sido excluída .

Índice de Massa Corporal (IMC)

Comparadas às mulheres com IMC menor, as mulheres com IMC ≥ 30 kg / m² tiveram eficácia reduzida e podem ter um risco maior de VTEs. Portanto, TWIRLA está contra-indicado em mulheres com IMC ≥ 30 kg / m² .

O TWIRLA demonstrou eficácia reduzida em mulheres com IMC> 25 e <30 kg / m² . Considere isso antes de prescrever o TWIRLA para mulheres com IMC ≥ 25 a <30 kg / m² .

As seções abaixo fornecem informações sobre substâncias para as quais existem dados disponíveis sobre interações medicamentosas com CHCs. Há pouca informação disponível sobre o efeito clínico da maioria das interações medicamentosas que podem afetar os CHCs. No entanto, com base nos efeitos farmacocinéticos conhecidos desses medicamentos, são sugeridas estratégias clínicas para minimizar qualquer efeito adverso potencial na eficácia ou segurança contraceptiva.

Consulte a rotulagem aprovada do produto de todos os medicamentos usados simultaneamente para obter mais informações sobre interações com CHCs ou o potencial de alterações na enzima metabólica ou no sistema transportador.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com o TWIRLA

Efeitos de outras drogas em contraceptivos hormonais combinados

Substâncias que diminuem a concentração plasmática de CHCs e diminuem potencialmente a eficácia dos CHCs

A Tabela 4 inclui substâncias que demonstraram uma importante interação medicamentosa com o TWIRLA

Tabela 4: Interações significativas de medicamentos envolvendo substâncias que afetam os CHCs

Substâncias aumentando a exposição sistêmica de CHCs

A administração concomitante de atorvastatina ou rosuvastatina e CHCs contendo etinilestradiol aumenta a exposição sistêmica do etinilestradiol em aproximadamente 20 a 25%. O ácido ascórbico e o acetaminofeno podem aumentar a exposição sistêmica do etinilestradiol, possivelmente por inibição da conjugação. Inibidores do CYP3A4, como itraconazol, voriconazol, fluconazol, suco de toranja ou cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica do componente estrogênio e / ou progestina dos CHCs.

Inibidores de Protease do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) / Vírus da Hepatite C (HCV) e Inibidores da Transcriptase Reversa Não Nucleosídeo

Diminuições significativas na exposição sistêmica do estrogênio e / ou progestina foram observadas quando os CHCs são co-administrados com alguns inibidores da protease do HIV (por exemplo,., nelfinavir, ritonavir, darunavir / ritonavir, (fos) amprenavir / ritonavir, lopinavir / ritonavir e tipranavir / ritonavir), alguns inibidores da protease do HCV (por exemplo,., boceprevir e telaprevir) e alguns inibidores da transcriptase reversa não nucleósidos (por exemplo,., nevirapina).

Por outro lado, aumentos significativos na exposição sistêmica do estrogênio e / ou progestina foram observados quando os CHCs são co-administrados com outros inibidores da protease do HIV (por exemplo,., indinavir e atazanavir / ritonavir) e com outros inibidores da transcriptase reversa não nucleósidos (por exemplo,.etravirina).

Efeitos de contraceptivos hormonais combinados em outras drogas

A Tabela 5 fornece informações significativas sobre interação medicamentosa para medicamentos co-administrados com TWIRLA

Tabela 5: Informações significativas sobre interação medicamentosa para medicamentos co-administrados com CHCs

Efeito nos testes de laboratório

O uso de CHCs pode influenciar os resultados de alguns testes laboratoriais, como fatores de coagulação, lipídios, tolerância à glicose e proteínas de ligação.

Uso concomitante com terapia combinada com HCV - elevação da enzima hepática

Os CHCs são contra-indicados para uso com combinações de medicamentos para hepatite C contendo ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, com ou sem dasabuvir . Interrompa o TWIRLA antes de iniciar o tratamento com o regime de medicamentos combinados ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, com ou sem dasabuvir. O TWIRLA pode ser reiniciado aproximadamente 2 semanas após a conclusão do tratamento com o regime de medicamentos combinados da hepatite C.

As seguintes reações adversas graves com o uso de CHCs, incluindo TWIRLA, são discutidas em outras partes da rotulagem :

• Distúrbios tromboembólicos e outras condições vasculares
• Doença hepática

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um produto não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro produto e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A segurança do TWIRLA foi avaliada em um ensaio clínico de braço único, multicêntrico, aberto e aberto de 12 meses (NCT # 02158572) realizado nos Estados Unidos . As mulheres aplicaram TWIRLA (120 mcg de GNL / 30 mcg de EE) por 13 ciclos de tratamento de 28 dias. Um ciclo de tratamento é definido como três semanas consecutivas em que um TWIRLA TDS é aplicado para uso de sete dias, seguido por uma semana em que o TWIRLA não é aplicado.

A população de segurança para este ensaio clínico foi composta por 2.031 mulheres que contribuíram com 18.841 ciclos de tratamento da exposição. Dessas 2.031 mulheres, 989 mulheres completaram 13 ciclos de tratamento. A idade média foi de 27,5 anos. O IMC médio para a população de segurança foi de 28,3 kg / m². O IMC da população de segurança foi amplamente distribuído: 39,4% tinham IMC <25 kg / m², 25,3% tinham IMC ≥ 25 kg / m² e <30 kg / m² e 35,3% tinham IMC ≥ 30 kg / m².

Para as mulheres que receberam TWIRLA, os motivos mais comuns para a descontinuação do estudo foram a decisão de uma mulher (15,3%) e a perda para acompanhamento (11,3%).

A descontinuação devido a uma reação adversa ocorreu em 10,9% das mulheres. As reações adversas mais comuns (≥ 2%) que levaram à descontinuação foram distúrbio no local da aplicação (3,1%) e quaisquer irregularidades hemorrágicas (2,2%).

As reações adversas mais comuns que ocorreram em ≥ 2% das 2.031 mulheres que usaram TWIRLA são mostradas na Tabela 3.

Tabela 3: Reações adversas relatadas por ≥ 2% das mulheres tratadas com TWIRLA em um ensaio clínico de fase 3

Eventos tromboembólicos venosos (VTEs)

Um total de quatro VTEs (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda) em pacientes tratados com TWIRLA foram identificados no ensaio clínico. Destes, todos estavam em mulheres com IMC> 30 kg / m² .

Outras reações adversas graves

As seguintes reações adversas graves ocorreram em <1% das mulheres que receberam TWIRLA: colelitíase, colecistite, depressão maior, ideação suicida, apendicite, gravidez ectópica, pneumonia e gastroenterite.

Não houve relatos de resultados adversos graves por overdose de CHCs, incluindo ingestão por crianças. A sobredosagem pode causar sangramento uterino em mulheres e náusea. Em caso de suspeita de sobredosagem, o TWIRLA TDS deve ser removido e o tratamento sintomático deve ser administrado.

Mecanismo de ação

Os contraceptivos hormonais combinados diminuem o risco de engravidar principalmente pela supressão da ovulação.

Farmacodinâmica

TWIRLA exibiu inibição da ovulação, conforme definido pelas concentrações séricas de progesterona. Em um estudo, os indivíduos foram tratados com TWIRLA por três ciclos. Neste estudo, aproximadamente 80% desses indivíduos apresentaram concentrações séricas de progesterona <4,7 ng / mL

Farmacocinética

TWIRLA é um TDS projetado com um núcleo de matriz ativo contendo GNL e EE. O TWIRLA fornece medicamentos para a circulação sistêmica por absorção de GNL e EE através da pele.

Absorção

Após a aplicação do TWIRLA, o GNL e o EE atingem um platô por 24 a 48 horas (Figuras 4 e 5). A entrega de hormônios é contínua durante os 7 dias de desgaste do TWIRLA. Os parâmetros farmacocinéticos médios (Css e AUC0-168) para GNL e EE após dois ciclos consecutivos de TWIRLA estão resumidos na Tabela 6.

Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos médios (% CV *) do levonorgestrel e etinilestradiol após dois ciclos consecutivos de desgaste do TWIRLA na nádega

Em estudos de doses múltiplas, a AUC0-168 para GNL e EE mostrou dentro do ciclo e entre aumentos de ciclo e as concentrações séricas médias de EE e GNL foram mais altas durante a terceira semana do ciclo 2 após dois ciclos consecutivos de desgaste (Figuras 4 e 5) . Em um estudo de três ciclos, a farmacocinética no estado estacionário de EE e GNL foi atingida durante o Ciclo 2. Após a remoção do TWIRLA, os níveis séricos de EE e GNL atingem níveis não mensuráveis e baixos níveis em 3 dias, respectivamente.

Figura 4: Concentrações médias de etinilestradiol sérico em voluntárias saudáveis após dois ciclos consecutivos de desgaste do TWIRLA na nádega (seta vertical indica o tempo de remoção do TWIRLA)

Figura 5: Concentrações médias de levonorgestrel sérico em voluntárias saudáveis após dois ciclos consecutivos de desgaste de TWIRLA na nádega (seta vertical indica o tempo de remoção de TWIRLA)

A absorção de GNL e EE após a aplicação de TWIRLA na nádega, abdômen e tronco superior (excluindo os seios) foi examinada. Embora a absorção do abdômen tenha sido ligeiramente menor do que em outros locais, a absorção dos três locais anatômicos foi considerada terapeuticamente equivalente.

A absorção de GNL e EE após a aplicação do TWIRLA foi estudada sob várias condições externas, incluindo sauna, banheira de hidromassagem, esteira e banho de água fria. Níveis de concentração de medicamentos um pouco mais baixos foram relatados para banheira de hidromassagem e esteira com proporções geométricas dentro da faixa de 78 a 90% para GNL e EE e sauna seca (somente GNL).

Distribuição

O GNL no soro está principalmente ligado à globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG). EE é cerca de 97% ligado à albumina plasmática. EE não se liga ao SHBG, mas induz a síntese de SHBG.

Eliminação

Metabolismo

Como o TWIRLA é aplicado por via transdérmica, não ocorre metabolismo de primeira passagem (via trato gastrointestinal e / ou fígado) de GNL e EE que seria esperado com a administração oral. O metabolismo hepático do GNL e EE ocorre conforme descrito abaixo.

Levonorgestrel: As vias metabólicas mais importantes são a redução do grupo Δ4-3-oxo e a hidroxilação nas posições 2α, 1β e 16β, seguidas pela conjugação. A maioria dos metabólitos circulantes são sulfatos de 3α, 5βtetra-hidro-levonorgestrel, enquanto a excreção ocorre predominantemente na forma de glucuronídeos. Alguns dos GNL progenitores também circulam como 17β-sulfato. As taxas de depuração metabólica podem diferir entre os indivíduos por meio de venda, e isso pode ser responsável em parte pela grande variação observada nas concentrações de GNL entre os usuários.

Etinilestradiol: As enzimas do citocromo P450 (CYP3A4) no fígado são responsáveis pela 2-hidroxilação que é a principal reação oxidativa. O metabolito 2-hidroxi é posteriormente transformado por metilação e glucuronidação antes da excreção urinária e fecal. Os níveis de CYP3A4 variam amplamente entre os indivíduos e podem explicar a variação nas taxas de hidroxilação de EE 2.

Excreção

O GNL e seus metabólitos são excretados na urina (40% a 68%) e nas fezes (16% a 48%). A meia-vida média de eliminação terminal para GNL no TWIRLA é de aproximadamente 41 ± 6,2 horas no estado estacionário.

A EE é excretada na urina e nas fezes como conjugados de glucuronido e sulfato e sofre recirculação entero-hepática. A meia-vida de eliminação terminal de EE no TWIRLA é de aproximadamente 21 ± 3,7 horas no estado estacionário.

Estudos clínicos

A eficácia do TWIRLA foi avaliada em um estudo aberto, de braço único e multicêntrico nos Estados Unidos (Estudo 1) (NCT # NCT02158572) de duração de um ano que envolveu 2.031 mulheres, com idade entre 18 e 60 anos, que eram saudável e sexualmente ativo com ciclos menstruais regulares. Para a análise primária de eficácia, 1.736 mulheres entre 18 e 35 anos completaram 15.165 ciclos avaliáveis de 28 dias com o TWIRLA, onde nenhuma contracepção de backup foi usada, e a relação sexual ocorreu.

A distribuição racial / étnica para a análise primária foi branca (67%), negra / afro-americana (24%), asiática (4%), indiana americana / nativa do Alasca (0,5%), nativa havaiana / ilhéu do Pacífico (0,5%) , Outras / várias raças (5%); 19% da população do estudo eram hispânicos. A idade média era de 26 anos.

O IMC médio no grupo primário de análise de eficácia foi de 28,3 kg / m² e 35,3% dos indivíduos tinham IMC ≥ 30 kg / m². O objetivo primário da eficácia foi o Índice de Pérolas (PI) definido como a taxa de gravidez por 100 mulheres-ano de uso. O PI geral para a população de análise primária (pacientes tratados com TWIRLA) foi de 5,8 (IC 95% 4,5, 7,2). Havia diferenças claras na eficácia por categoria de IMC, conforme mostrado na Tabela 7 abaixo.

Tabela 7: Análise de eficácia do índice de pérolas em pacientes tratados com TWIRLA por subgrupo IMC no estudo 1¹

A Figura 6 mostra um modelo da taxa de gravidez à medida que o IMC aumenta com base nos dados do Estudo 1. Há um aumento na taxa de gravidez (ou seja,., o número de gestações por 100 mulheres-ano), à medida que o IMC aumentou com base na população de análise primária (N = 1.735). TWIRLA está contra-indicado em mulheres com IMC ≥ 30 kg / m² .

Figura 6: Taxas de gravidez (estimadas *) em pacientes tratados com TWIRLA como aumento do IMC para mulheres ≤ 35 anos de idade no estudo 1

Adesão

Com base em um estudo de Fase 1 em 78 indivíduos que usavam um TWIRLA no abdome inferior por 7 dias, 77 sistemas aplicados (98,7%) exibiram 75% ou mais de adesão à área de superfície em todos os pontos de tempo avaliados (a cada 24 horas) durante o período de desgaste. No estudo de Fase 3, 5,0% de todos os sistemas transdérmicos usados durante o estudo de um ano (55.900 sistemas transdérmicos) foram totalmente destacados. A adesão relatada pelo sujeito foi geralmente melhor para o abdômen em comparação com o tronco e a nádega superiores. As taxas completas de descolamento foram maiores para sistemas transdérmicos expostos à água em comparação com sistemas transdérmicos sem exposição à água.

Formas e forças de dosagem

O sistema transdérmico TWIRLA (120 mcg / dia de levonorgestrel e 30 mcg / dia de etinilestradiol) é um produto circular de cor bege com o nome e a força gravados na membrana de suporte.

Armazenamento e manuseio

Sistema transdérmico TWIRLA (levonorgestrel e etinilestradiol) é um produto redondo bege de 28 cm² gravado com “TWIRLA Levonorgestrel 120 mcg / dia Ethinyl Estradiol 30 mcg / dia” e fornecido como :

uma caixa de 3 TDS idênticos, cada TDS é embalado em uma bolsa individual. NDC 71671-100-03
como um único TDS fornecido para substituição conforme necessário. NDC 71671-100-01

Condições de armazenamento e descarte

Armazene em temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F) com excursões permitidas de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) .

Armazene na bolsa original fechada.

O TDS usado ainda contém alguns hormônios ativos. Para descartar, dobre os lados pegajosos do TDS, coloque em um recipiente resistente, de preferência com uma tampa resistente à criança, e coloque-o no lixo. O TDS usado não deve ser lavado no vaso sanitário.

Fabricado por: Corium International, Inc. 4558 50th Street, SE Grand Rapids, MI 49512. Fabricado para: Agile Therapeutics, Inc. 101 Poor Farm Rd. Princeton, NJ 08540. Revisado: fevereiro de 2020