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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 01.04.2022
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Trolovol é indicado no tratamento da doença de Wilson, cistinúria e em pacientes com artrite reumatóide grave e ativa que não responderam a um estudo adequado de terapia convencional. As evidências disponíveis sugerem que Trolovol não tem valor na espondilite anquilosante.
Doença de Wilson
A doença de Wilson (degeneração hepatolenticular) ocorre em indivíduos que herdaram um defeito autossômico recessivo que leva a um acúmulo de cobre muito além dos requisitos metabólicos. O excesso de cobre é depositado em vários órgãos e tecidos e, eventualmente, produz efeitos patológicos principalmente no fígado, onde os danos progridem para a cirrose pós-necrótica e no cérebro, onde a degeneração é generalizada. O cobre também é depositado como anéis característicos, assintomáticos, dourados, Kayser-Fleischer nas córneas de todos os pacientes com sintomatologia cerebral e de alguns pacientes assintomáticos ou que manifestam apenas sintomatologia hepática.
Dois tipos de pacientes necessitam de tratamento para a doença de Wilson: (1) o sintomático e (2) o assintomático em quem se pode presumir que a doença se desenvolverá no futuro se o paciente não for tratado.
O diagnóstico, se houver suspeita com base na história familiar ou individual ou no exame físico, pode ser confirmado se a ceruloplasmina plasmática de proteína de cobre ** for <20 mg / dL e uma determinação quantitativa em uma amostra de biópsia hepática mostrar uma concentração anormalmente alta de cobre ( > 250 mcg / g de peso seco) ou anéis Kayser-Fleischer estão presentes.
O tratamento tem dois objetivos:
- minimizar a ingestão alimentar de cobre;
- promover excreção e formação complexa (ou seja,., desintoxicação) do excesso de cobre nos tecidos.
O primeiro objetivo é alcançado por uma dieta diária que contém não mais que um ou dois miligramas de cobre. Essa dieta deve excluir, mais importante, chocolate, nozes, frutos do mar, cogumelos, fígado, melaço, brócolis e cereais e suplementos alimentares enriquecidos com cobre, e ser composta na maior extensão possível de alimentos com baixo teor de cobre. Água destilada ou desmineralizada deve ser usada se a água potável do paciente contiver mais de 0,1 mg de cobre por litro.
Para o segundo objetivo, é utilizado um agente quelante de cobre.
Em pacientes sintomáticos, esse tratamento geralmente produz melhora neurológica acentuada, desbotamento dos anéis Kayser-Fleischer e melhora gradual da disfunção hepática e distúrbios psíquicos.
A experiência clínica até o momento sugere que a vida é prolongada com o regime acima.
Melhoria perceptível pode não ocorrer por um a três meses. Ocasionalmente, os sintomas neurológicos pioram durante o início da terapia com Trolovol. Apesar disso, o medicamento não deve ser retirado. A interrupção temporária acarreta um risco aumentado de desenvolver uma reação de sensibilidade após a retomada da terapia, embora possa resultar em melhora clínica dos sintomas neurológicos (ver AVISO). Se os sintomas e sinais neurológicos continuarem a piorar por um mês após o início da terapia com Trolovol, vários cursos curtos de tratamento com 2,3 - dimercaprol (BAL) enquanto Trolovol contínuo podem ser considerados.
O tratamento de pacientes assintomáticos é realizado há mais de trinta anos. Sintomas e sinais da doença parecem ser evitados indefinidamente se o tratamento diário com Trolovol for continuado.
Cistinúria
A cistinúria é caracterizada pela excreção urinária excessiva dos aminoácidos dibásicos, arginina, lisina, ornitina e cistina e o dissulfeto misto de cisteína e homocisteína. O defeito metabólico que leva à cistinúria é herdado como uma característica autossômica e recessiva. O metabolismo dos aminoácidos afetados é influenciado por pelo menos dois fatores anormais: (1) absorção gastrointestinal defeituosa e (2) disfunção tubular renal.
Arginina, lisina, ornitina e cisteína são substâncias solúveis, prontamente excretadas. Não há patologia aparente relacionada à sua excreção em quantidades excessivas.
A cistina, no entanto, é tão levemente solúvel na faixa usual de pH urinário que não é excretada prontamente e, portanto, cristaliza e forma pedras no trato urinário. A formação de pedra é a única patologia conhecida na cistinúria.
A produção diária normal de cistina é de 40 a 80 mg. Na cistinúria, a produção é bastante aumentada e pode exceder 1 g / dia. De 500 a 600 mg / dia, a formação de pedra é quase certa. Quando é superior a 300 mg / dia, o tratamento é indicado.
O tratamento convencional é direcionado para manter a cistina urinária diluída o suficiente para impedir a formação de pedras, mantendo a urina alcalina o suficiente para dissolver o máximo possível de cistina e minimizando a produção de cistina por uma dieta pobre em metionina (o principal precursor alimentar da cistina). Os pacientes devem beber líquido suficiente para manter a gravidade específica da urina abaixo de 1.010, tomar alcalino suficiente para manter o pH urinário entre 7,5 e 8 e manter uma dieta pobre em metionina. Esta dieta não é recomendada em crianças em crescimento e provavelmente é contra-indicada na gravidez devido ao seu baixo teor de proteínas (ver PRECAUÇÕES).
Quando essas medidas são inadequadas para controlar a formação recorrente de pedras, Trolovol pode ser usado como terapia adicional e, quando os pacientes se recusam a aderir ao tratamento convencional, Trolovol pode ser um substituto útil. É capaz de manter a excreção de cistina em valores quase normais, dificultando a formação de pedras e as sérias conseqüências da pielonefrite e da função renal comprometida que se desenvolvem em alguns pacientes.
Bartter e colegas descrevem o processo pelo qual a penicilamina interage com a cistina para formar dissulfeto misto de penicilamina-cisteína como :
CSSC = cistina
CS '= cisteína desprotonada
PSSP = dissulfeto de penicilamina
PS '= penicilamina sulfidril desprotonada
CSSP = dissulfeto misto de penicilamina-cisteína
Nesse processo, supõe-se que a forma desprotonada de penicilamina, PS ', seja o fator ativo para promover o intercâmbio de dissulfetos.
Artrite reumatóide
Como o Trolovol pode causar reações adversas graves, seu uso na artrite reumatóide deve ser restrito a pacientes com doença grave e ativa e que não responderam a um estudo adequado da terapia convencional. Mesmo assim, a relação benefício / risco deve ser cuidadosamente considerada. Outras medidas, como repouso, fisioterapia, salicilatos e corticosteróides, devem ser usadas, quando indicado, em conjunto com Trolovol (ver PRECAUÇÕES).
Em todos os pacientes que recebem penicilamina, é importante que Trolovol seja administrado com o estômago vazio, pelo menos uma hora antes das refeições ou duas horas após as refeições e pelo menos uma hora além de qualquer outra droga, alimento ou leite. Como a penicilamina aumenta a necessidade de piridoxina, os pacientes podem precisar de um suplemento diário de piridoxina (ver PRECAUÇÕES).
Doença de Wilson
A dosagem ideal pode ser determinada pela medição da excreção urinária de cobre e pela determinação de cobre livre no soro. A urina deve ser coletada em artigos de vidro sem cobre e deve ser analisada quantitativamente quanto ao cobre antes e logo após o início da terapia com Trolovol.
A determinação da excreção urinária de cobre 24 horas é de maior valor na primeira semana de terapia com penicilamina. Na ausência de qualquer reação às drogas, uma dose entre 0,75 e 1,5 g que resulte em uma cupriurese inicial de 24 horas superior a 2 mg deve ser continuada por cerca de três meses, nesse momento, o método mais confiável de monitorar o tratamento de manutenção é a determinação de cobre livre no soro. Isso é igual à diferença entre cobre total determinado quantitativamente e ceruloplasmina-cobre. Pacientes tratados adequadamente geralmente têm menos de 10 mcg de cobre livre / dL de soro. Raramente é necessário exceder uma dose de 2 g / dia. Se o paciente é intolerante à terapia com Trolovol, o tratamento alternativo é o cloridrato de trientina.
Em pacientes que não conseguem tolerar até 1 g / dia inicialmente, iniciar a dose com 250 mg / dia e aumentar gradualmente até a quantidade necessária, fornece um controle mais próximo dos efeitos do medicamento e pode ajudar a reduzir a incidência de reações adversas.
Cistinúria
Recomenda-se que Trolovol seja usado junto com a terapia convencional. Ao reduzir a cistina urinária, diminui a cristalúria e a formação de pedras. Em alguns casos, foi relatado que diminui o tamanho e até dissolve as pedras já formadas.
A dose habitual de Trolovol no tratamento da cistinúria é de 2 g / dia para adultos, com um intervalo de 1 a 4 g / dia. Para pacientes pediátricos, a dose pode ser baseada em 30 mg / kg / dia. A quantidade diária total deve ser dividida em quatro doses. Se quatro doses iguais não forem viáveis, administre a porção maior na hora de dormir. Se as reações adversas exigirem uma redução na dose, é importante manter a dose na hora de dormir.
Iniciar a dosagem com 250 mg / dia e aumentar gradualmente até a quantidade necessária, fornece um controle mais próximo dos efeitos do medicamento e pode ajudar a reduzir a incidência de reações adversas.
Além de tomar Trolovol, os pacientes devem beber copiosamente. É especialmente importante beber cerca de um litro de líquido na hora de dormir e outro litro uma vez durante a noite, quando a urina é mais concentrada e mais ácida do que durante o dia. Quanto maior a ingestão de líquidos, menor a dose necessária de Trolovol.
A dosagem deve ser individualizada a uma quantidade que limite a excreção de cistina a 100-200 mg / dia naqueles sem histórico de pedras e abaixo de 100 mg / dia naqueles que tiveram formação de pedra e / ou dor. Assim, na determinação da dosagem, o defeito tubular inerente, o tamanho, a idade e a taxa de crescimento do paciente e sua dieta e ingestão de água devem ser levados em consideração.
O teste padrão de cianeto de nitroprussídeo foi relatado como uma medida qualitativa da dose efetiva: † Adicione 2 mL de cianeto de sódio a 5% preparado na hora a 5 mL de uma alíquota de 24 horas de urina livre de proteínas e deixe repousar dez minutos. Adicione 5 gotas de nitroprussídeo de sódio a 5% preparado na hora e misture. Cystine vai virar a mistura magenta. Se o resultado for negativo, pode-se supor que a excreção de cistina seja menor que 100 mg / g de creatinina.
Embora a penicilamina raramente seja excretada inalterada, ela também transformará a mistura magenta. Se houver alguma dúvida sobre qual substância está causando a reação, um teste de cloreto férrico pode ser feito para eliminar a dúvida: adicione 3% de cloreto férrico no sentido horário à urina. A penicilamina tornará a urina um azul imediato e rapidamente desbotado. Cystine não produzirá nenhuma alteração na aparência.
Artrite reumatóide
A principal regra de tratamento com Trolovol na artrite reumatóide é a paciência. O início da resposta terapêutica geralmente é atrasado. Dois ou três meses podem ser necessários antes que a primeira evidência de uma resposta clínica seja observada (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Quando o tratamento com Trolovol for interrompido por reações adversas ou outras razões, o medicamento deve ser reintroduzido com cautela, começando com uma dose mais baixa e aumentando lentamente.
Terapia Inicial
O regime posológico atualmente recomendado na artrite reumatóide começa com uma dose diária única de 125 mg ou 250 mg, que é posteriormente aumentada em intervalos de um a três meses, em 125 mg ou 250 mg / dia, como indicam a resposta e a tolerância do paciente. Se for alcançada uma remissão satisfatória dos sintomas, a dose associada à remissão deve ser continuada (ver Terapia de manutenção). Se não houver melhora e não houver sinais de toxicidade potencialmente grave após dois a três meses de tratamento com doses de 500-750 mg / dia, aumentos de 250 mg / dia em intervalos de dois a três meses podem continuar até uma remissão satisfatória ocorre (ver Terapia de manutenção) ou sinais de toxicidade se desenvolvem (ver AVISO E PRECAUÇÕES). Se não houver melhora discernível após três a quatro meses de tratamento com 1000 a 1500 mg de penicilamina / dia, pode-se presumir que o paciente não responderá e Trolovol deve ser descontinuado.
Terapia de manutenção
A dose de manutenção de Trolovol deve ser individualizada e pode exigir ajustes durante o curso do tratamento. Muitos pacientes respondem satisfatoriamente a uma dose dentro da faixa de 500-750 mg / dia. Alguns precisam de menos.
Alterações nos níveis de dosagem de manutenção podem não ser refletidas clinicamente ou na taxa de sedimentação de eritrócitos por dois a três meses após cada ajuste da dose.
Alguns pacientes posteriormente exigirão um aumento na dose de manutenção para atingir a supressão máxima da doença. Nos pacientes que respondem, mas que evidenciam supressão incompleta de sua doença após os primeiros seis a nove meses de tratamento, a dose diária de Trolovol pode ser aumentada em 125 mg ou 250 mg / dia em intervalos de três meses. Na prática atual, é incomum empregar uma dose superior a 1 g / dia, mas às vezes são necessários até 1,5 g / dia.
Gerenciamento de exacerbações
Durante o curso do tratamento, alguns pacientes podem sofrer uma exacerbação da atividade da doença após uma boa resposta inicial. Estes podem ser autolimitados e podem diminuir dentro de doze semanas. Eles geralmente são controlados pela adição de anti-inflamatórios não esteróides e somente se o paciente tiver demonstrado um verdadeiro fenômeno de "fuga" (como evidenciado pela falha do surto em diminuir dentro desse período) deve aumentar a manutenção dose normalmente ser considerada.
No paciente reumatóide, a poliartralgia migratória devido à penicilamina é extremamente difícil de diferenciar de uma exacerbação da artrite reumatóide. A descontinuação ou uma redução substancial na dose de Trolovol por até várias semanas geralmente determinam qual desses processos é responsável pela artralgia.
Duração da terapia
A duração ideal da terapia com Trolovol na artrite reumatóide não foi determinada. Se o paciente estiver em remissão por seis meses ou mais, pode ser tentada uma redução gradual e gradual da dose nos decréscimos de 125 mg ou 250 mg / dia em intervalos de aproximadamente três meses.
Terapia medicamentosa concomitante
Trolovol não deve ser utilizado em doentes a receber terapêutica com ouro, medicamentos antimaláricos ou citotóxicos, oxifenbutazona ou fenilbutazona (ver PRECAUÇÕES). Outras medidas, como salicilatos, outros anti-inflamatórios não esteróides ou corticosteróides sistêmicos, podem continuar quando a penicilamina é iniciada. Após o início da melhora, os medicamentos analgésicos e anti-inflamatórios podem ser interrompidos lentamente, conforme os sintomas permitirem. A retirada de esteróides deve ser feita gradualmente, e muitos meses de tratamento com Trolovol podem ser necessários antes que os esteróides possam ser completamente eliminados.
Frequência de dosagem
Com base na experiência clínica, doses de até 500 mg / dia podem ser administradas em dose única diária. Dosagens superiores a 500 mg / dia devem ser administradas em doses divididas.
Exceto no tratamento da doença de Wilson ou de certos pacientes com cistinúria, o uso de penicilamina durante a gravidez é contra-indicado (ver AVISO).
Embora não tenham sido relatados estudos sobre o leite materno em animais ou humanos, as mães em terapia com penicilamina não devem amamentar seus bebês.
Pacientes com histórico de anemia aplástica ou agranulocitose relacionada à penicilamina não devem ser reiniciados com penicilamina (ver AVISO e REAÇÕES ADVERSAS).
Devido ao seu potencial de causar danos renais, a penicilamina não deve ser administrada a pacientes com artrite reumatóide com histórico ou outra evidência de insuficiência renal.
AVISO
O uso de penicilamina tem sido associado a mortes devido a certas doenças, como anemia aplástica, agranulocitose, trombocitopenia, síndrome de Goodpasture e miastenia gravis.
Devido ao potencial de reações adversas hematológicas e renais graves ocorrerem a qualquer momento, exame de urina de rotina, contagem de glóbulos brancos e diferenciais, determinação da hemoglobina, e a contagem direta de plaquetas deve ser feita duas vezes por semana, juntamente com o monitoramento da pele do paciente, linfonodos e temperatura corporal, durante o primeiro mês de terapia, a cada duas semanas pelos próximos cinco meses, e mensalmente depois. Os pacientes devem ser instruídos a relatar prontamente o desenvolvimento de sinais e sintomas de granulocitopenia e / ou trombocitopenia, como febre, dor de garganta, calafrios, hematomas ou sangramento. Os estudos laboratoriais acima devem ser repetidos imediatamente.
Foi relatado que leucopenia e trombocitopenia ocorrem em até cinco por cento dos pacientes durante o tratamento com penicilamina. A leucopenia é da série granulocítica e pode ou não estar associada a um aumento de eosinófilos. Uma redução confirmada no leucócitos abaixo de 3500 / mm³ exige a descontinuação da terapia com penicilamina. A trombocitopenia pode estar em uma base idiossincrática, com megacariócitos diminuídos ou ausentes na medula, quando faz parte de uma anemia aplástica. Em outros casos, a trombocitopenia é presumivelmente imunológica, uma vez que o número de megacariócitos na medula foi relatado como normal ou às vezes aumentado. O desenvolvimento de uma contagem de plaquetas abaixo de 100.000 / mm³, mesmo na ausência de sangramento clínico, requer pelo menos a interrupção temporária da terapia com penicilamina. Uma queda progressiva na contagem de plaquetas ou no leucócitos em três determinações sucessivas, mesmo que os valores ainda estejam dentro da faixa normal, também requer pelo menos uma interrupção temporária.
Proteinúria e / ou hematúria podem se desenvolver durante o tratamento e podem ser sinais de alerta de glomerulopatia membranosa que podem progredir para uma síndrome nefrótica. Uma observação cuidadosa desses pacientes é essencial. Em alguns pacientes, a proteinúria desaparece com a terapia continuada; em outros, a penicilamina deve ser descontinuada. Quando um paciente desenvolve proteinúria ou hematúria, o médico deve verificar se é um sinal de glomerulopatia induzida por drogas ou não tem relação com a penicilamina.
Pacientes com artrite reumatóide que desenvolvem graus moderados de proteinúria podem ser continuados com cautela na terapia com penicilamina, desde que sejam obtidas determinações quantitativas de proteínas urinárias de 24 horas em intervalos de uma a duas semanas. A dose de penicilamina não deve ser aumentada nessas circunstâncias. A proteinúria que excede 1 g / 24 horas, ou a proteinúria que aumenta progressivamente, requer descontinuação do medicamento ou redução da dose. Em alguns pacientes, foi relatado que a proteinúria é clara após a redução da dose.
Em pacientes com artrite reumatóide, a penicilamina deve ser descontinuada se houver hematúria bruta inexplicável ou hematúria microscópica persistente.
Em pacientes com doença de Wilson ou cistinúria, os riscos de terapia continuada com penicilamina em pacientes que manifestam anormalidades urinárias potencialmente graves devem ser ponderados em relação aos benefícios terapêuticos esperados.
Quando a penicilamina é usada na cistinúria, recomenda-se um raio-x anual para pedras renais. Pedras de cistina se formam rapidamente, às vezes em seis meses. Pode ser necessário até um ano ou mais para que quaisquer anormalidades urinárias desapareçam após a descontinuação da penicilamina.
Devido a raros relatos de colestase intra-hepática e hepatite tóxica, os testes de função hepática são recomendados a cada seis meses durante a terapia. Na doença de Wilson, estes são recomendados a cada três meses, pelo menos durante o primeiro ano de tratamento.
A síndrome de Goodpasture ocorreu raramente. O desenvolvimento de achados urinários anormais associados à hemoptise e infiltrados pulmonares na radiografia requer a interrupção imediata da penicilamina.
Bronquiolite obliterativa foi relatada raramente. O paciente deve ser advertido a relatar imediatamente sintomas pulmonares, como dispnéia por esforço, tosse inexplicável ou chiado no peito. Estudos de função pulmonar devem ser considerados naquele momento.
O início de novos sintomas neurológicos foi relatado com Trolovol (ver REAÇÕES ADVERSAS). Ocasionalmente, os sintomas neurológicos pioram durante o início da terapia com Trolovol (ver INDICAÇÕES). A síndrome miastenica às vezes progredindo para miastenia gravis foi relatada. Ptose e diplopia, com fraqueza dos músculos extra-oculares, são frequentemente sinais precoces de miastenia. Na maioria dos casos, os sintomas de miastenia recuaram após a retirada da penicilamina.
A maioria das várias formas de pemphigus ocorreu durante o tratamento com penicilamina. Pemphigus vulgaris e pemphigus foliaceus são relatados com mais frequência, geralmente como uma complicação tardia da terapia. As características semelhantes à seborreia do pemphigus foliaceus podem obscurecer um diagnóstico precoce. Quando houver suspeita de pênfigo, Trolovol deve ser descontinuado. O tratamento consistiu em altas doses de corticosteróides isoladamente ou, em alguns casos, concomitantemente com um imunossupressor. O tratamento pode ser necessário por apenas algumas semanas ou meses, mas pode precisar continuar por mais de um ano.
Uma vez instituído para a doença de Wilson ou cistinúria, o tratamento com penicilamina deve, em regra, ser continuado diariamente. Interrupções por alguns dias foram seguidas por reações de sensibilidade após a reinstituição da terapia.
Categoria de gravidez D
A penicilamina pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. A penicilamina demonstrou ser teratogênica em ratos quando administrada em doses 6 vezes maiores que a dose mais alta recomendada para uso humano. Foram relatados defeitos esqueléticos, fissuras palatina e toxicidade fetal (resorções).
Não há estudos controlados sobre o uso de penicilamina em mulheres grávidas. Embora tenham sido relatados resultados normais, foram relatados defeitos congênitos característicos de cutis laxa e de nascimento associados em bebês nascidos de mães que receberam terapia com penicilamina durante a gravidez. A penicilamina deve ser usada em mulheres com potencial para engravidar somente quando os benefícios esperados superarem os possíveis perigos. As mulheres em terapia com penicilamina com potencial para engravidar devem ser informadas desse risco, aconselhadas a relatar prontamente quaisquer períodos menstruais perdidos ou outras indicações de possível gravidez e acompanhadas de perto para o reconhecimento precoce da gravidez. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Doença de Wilson
A experiência relatada *** mostra que o tratamento continuado com penicilamina durante a gravidez protege a mãe contra a recidiva da doença de Wilson e que a descontinuação da penicilamina tem efeitos deletérios na mãe, que podem ser fatais.
Se a penicilamina for administrada durante a gravidez a pacientes com doença de Wilson, recomenda-se que a dose diária seja limitada a 750 mg. Se a cesariana estiver planejada, a dose diária deve ser reduzida para 250 mg, mas não menor, nas últimas seis semanas de gravidez e no pós-operatório até que a cicatrização da ferida esteja concluída.
Cistinúria
Se possível, a penicilamina não deve ser administrada durante a gravidez a mulheres com cistinúria (ver CONTRA-INDICAÇÕES). Há relatos de mulheres com cistinúria em terapia com penicilamina que deram à luz bebês com defeitos generalizados do tecido conjuntivo que morreram após cirurgia abdominal. Se as pedras continuarem a se formar nesses pacientes, os benefícios da terapia para a mãe devem ser avaliados em relação ao risco para o feto.
Artrite reumatóide
Penicilamina não deve ser administrada a pacientes com artrite reumatóide que estão grávidas (ver CONTRA-INDICAÇÕES) e deve ser interrompido imediatamente em pacientes nos quais há suspeita ou diagnóstico de gravidez.
Há um relato de que uma mulher com artrite reumatóide tratada com menos de um grama por dia de penicilamina durante a gravidez deu à luz (entrega de cesariana) para uma criança com retardo de crescimento, rosto achatado com ponte nasal larga, orelhas baixas, pescoço curto com dobras de pele soltas, e pele do corpo incomumente relaxada.
PRECAUÇÕES
Alguns pacientes podem apresentar febre do medicamento, uma resposta febril acentuada à penicilamina, geralmente na segunda à terceira semana após o início da terapia. Às vezes, a febre das drogas pode ser acompanhada por uma erupção cutânea macular.
No caso de febre do medicamento em pacientes com doença de Wilson ou cistinúria, a penicilamina deve ser temporariamente descontinuada até que a reação diminua. Então a penicilamina deve ser reinstituída com uma pequena dose que é aumentada gradualmente até que a dose desejada seja atingida. A terapia sistêmica com esteróides pode ser necessária e geralmente é útil em pacientes nos quais a febre e a erupção cutânea se desenvolvem várias vezes.
No caso de febre do medicamento em pacientes com artrite reumatóide, como outros tratamentos estão disponíveis, a penicilamina deve ser descontinuada e outra alternativa terapêutica tentada, pois a experiência indica que a reação febril se repetirá em uma porcentagem muito alta de pacientes após a administração de penicilamina.
A pele e as mucosas devem ser observadas para reações alérgicas. Erupções cutâneas precoces e tardias ocorreram. A erupção cutânea precoce ocorre durante os primeiros meses de tratamento e é mais comum. Geralmente é uma erupção cutânea prurítica, eritematosa, maculopapular ou morbiliforme generalizada e se assemelha à erupção alérgica observada com outros medicamentos. A erupção cutânea precoce geralmente desaparece alguns dias após a interrupção da penicilamina e raramente se repete quando o medicamento é reiniciado em uma dose mais baixa. O prurido e a erupção cutânea precoce podem frequentemente ser controlados pela administração concomitante de anti-histamínicos. Menos comumente, uma erupção cutânea tardia pode ser observada, geralmente após seis meses ou mais de tratamento, e requer a descontinuação da penicilamina. Geralmente está no tronco, é acompanhado por prurido intenso e geralmente não responde à terapia tópica com corticosteróides. A erupção cutânea tardia pode levar semanas para desaparecer após a interrupção da penicilamina e geralmente se repete se o medicamento for reiniciado.
O aparecimento de uma erupção medicamentosa acompanhada de febre, artralgia, linfadenopatia ou outras manifestações alérgicas geralmente requer a descontinuação da penicilamina.
Certos pacientes desenvolverão um teste positivo de anticorpo antinuclear (ANA) e alguns deles podem mostrar uma síndrome semelhante ao lúpus eritematoso semelhante ao lúpus induzido por drogas associado a outros medicamentos. A síndrome do lúpus eritematoso não está associada à hipocomplementemia e pode estar presente sem nefropatia. O desenvolvimento de um teste ANA positivo não exige a descontinuação do medicamento; no entanto, o médico deve ser alertado para a possibilidade de que uma síndrome do tipo lúpus eritematoso possa se desenvolver no futuro.
Alguns pacientes podem desenvolver ulcerações orais que, em alguns casos, têm o aparecimento de estomatite aftosa. A estomatite geralmente se repete no re-desafio, mas geralmente desaparece em uma dose mais baixa. Embora raros, também foram relatadas queilose, glossite e gengivostomatite. Essas lesões orais são frequentemente relacionadas à dose e podem impedir um aumento adicional na dose de penicilamina ou exigir a descontinuação do medicamento.
Hipogeusia (uma embotamento ou diminuição na percepção do paladar) ocorreu em alguns pacientes. Isso pode durar dois a três meses ou mais e pode se transformar em uma perda total de sabor; no entanto, geralmente é autolimitado, apesar do tratamento continuado com penicilamina. Esse comprometimento do paladar é raro em pacientes com doença de Wilson.
A penicilamina não deve ser usada em pacientes que estão recebendo simultaneamente terapia com ouro, medicamentos antimaláricos ou citotóxicos, oxifenbutazona ou fenilbutazona, porque esses medicamentos também estão associados a reações adversas hematológicas e renais graves semelhantes.
Pacientes que tiveram a terapia com sal de ouro descontinuada devido a uma reação tóxica importante podem estar em maior risco de reações adversas graves com penicilamina, mas não necessariamente do mesmo tipo.
Pacientes alérgicos à penicilina podem teoricamente ter sensibilidade cruzada à penicilamina. A possibilidade de reações por contaminação da penicilamina por quantidades vestigiais de penicilina foi eliminada agora que a penicilamina está sendo produzida sinteticamente e não como um produto de degradação da penicilina.
Pacientes com doença de Wilson ou cistinúria devem receber 25 mg / dia de piridoxina durante o tratamento, uma vez que a penicilamina aumenta a necessidade dessa vitamina. Os pacientes também podem receber benefícios de uma preparação multivitamínica, embora não haja evidências de que a deficiência de qualquer vitamina que não seja a piridoxina esteja associada à penicilamina. Na doença de Wilson, as preparações multivitamínicas devem estar livres de cobre.
Pacientes com artrite reumatóide cuja nutrição é prejudicada também devem receber um suplemento diário de piridoxina. Suplementos minerais não devem ser administrados, pois podem bloquear a resposta à penicilamina.
A deficiência de ferro pode se desenvolver, especialmente em pacientes pediátricos e em mulheres menstruadas. Na doença de Wilson, isso pode ser resultado da adição dos efeitos da dieta com baixo teor de cobre, que provavelmente também é baixa em ferro, e da penicilamina aos efeitos da perda ou crescimento do sangue. Na cistinúria, uma dieta baixa em metionina pode contribuir para a deficiência de ferro, uma vez que é necessariamente baixa em proteínas. Se necessário, o ferro pode ser administrado em cursos curtos, mas deve decorrer um período de duas horas entre a administração de penicilamina e ferro, uma vez que o ferro administrado por via oral demonstrou reduzir os efeitos da penicilamina.
A penicilamina causa um aumento na quantidade de colágeno solúvel. No rato, isso resulta em inibição da cicatrização normal e também uma diminuição na resistência à tração da pele intacta. No homem, isso pode ser a causa do aumento da friabilidade da pele em locais especialmente sujeitos a pressão ou trauma, como ombros, cotovelos, joelhos, dedos dos pés e nádegas. Extravasações de sangue podem ocorrer e podem aparecer como áreas purpúricas, com sangramento externo se a pele estiver quebrada ou como vesículas contendo sangue escuro. Nenhum dos tipos é progressivo. Não há associação aparente com sangramento em outras partes do corpo e nenhum defeito de coagulação associado foi encontrado. A terapia com penicilamina pode ser continuada na presença dessas lesões. Eles podem não se repetir se a dose for reduzida. Outros efeitos relatados provavelmente devido à ação da penicilamina no colágeno são rugas excessivas da pele e desenvolvimento de pequenas pápulas brancas em locais de punção venosa e cirúrgicos.
Os efeitos da penicilamina no colágeno e elastina tornam aconselhável considerar uma redução na dose para 250 mg / dia, quando a cirurgia é contemplada. A reinstituição da terapia completa deve ser adiada até que a cicatrização da ferida esteja completa.
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Estudos de carcinogenicidade em animais a longo prazo não foram realizados com penicilamina. Há um relatório de que cinco dos dez camundongos híbridos NZB propensos a doenças autoimunes desenvolveram leucemia linfocítica após 6 meses de tratamento intraperitoneal com uma dose de 400 mg / kg de penicilamina 5 dias por semana.
A penicilamina é diretamente mutagênica à cepa de S. typhimurium TA92 no teste de Ames; a mutagenicidade é aumentada pela fração subcelular pós-mitocondrial renal 9. A penicilamina não induz mutações genéticas nas células V79 do hamster chinês.
A penicilamina induz trocas irmão-cromátides e aberrações cromossômicas em células de mamíferos cultivadas. Não há estudos sobre o efeito da penicilamina na fertilidade.
Gravidez
Categoria de gravidez D
(Vejo AVISO, Gravidez)
Mães de enfermagem
Vejo CONTRA-INDICAÇÕES.
Uso pediátrico
A eficácia de Trolovol na artrite reumatóide juvenil não foi estabelecida.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos de Trolovol são limitados em indivíduos com 65 anos ou mais; eles não incluíram número suficiente de idosos com 65 anos ou mais para determinar adequadamente se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. A revisão dos ensaios clínicos relatados com penicilamina em idosos sugere maior risco do que em pacientes mais jovens para erupção cutânea geral e anormalidade do paladar. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outros medicamentos.
Sabe-se que este medicamento é substancialmente excretado pelo rim, e o risco de reações tóxicas a esse medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, deve-se tomar cuidado na seleção da dose e recomenda-se um monitoramento cuidadoso da função renal.
REFERÊNCIAS
Scheinberg, I.H .; Sternlieb, I .: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, dez. 18, 1975. 8838-00
A penicilamina é um medicamento com alta incidência de reações indesejáveis, algumas das quais são potencialmente fatais. Portanto, é obrigatório que os pacientes que recebem terapia com penicilamina permaneçam sob rigorosa supervisão médica durante todo o período de administração do medicamento (ver AVISO e PRECAUÇÕES).
Incidências relatadas (%) para as reações adversas mais comuns em pacientes com artrite reumatóide são observadas, com base em 17 ensaios clínicos representativos relatados na literatura (1270 pacientes).
Alérgico
Prurido generalizado, erupções cutâneas precoces e tardias (5%), pênfigo (ver AVISO) e ocorreram erupções medicamentosas que podem ser acompanhadas por febre, artralgia ou linfadenopatia (ver AVISO e PRECAUÇÕES). Alguns pacientes podem apresentar uma síndrome do tipo lúpus eritematoso semelhante ao lúpus induzido por medicamentos produzido por outros agentes farmacológicos (ver PRECAUÇÕES).
Ocorreram urticária e dermatite esfoliativa.
Foi relatada tireoidite; foi relatada hipoglicemia em associação com anticorpos anti-insulina. Essas reações são extremamente raras.
Alguns pacientes podem desenvolver uma poliartralgia migratória, geralmente com sinovite objetiva (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Gastrointestinal
Anorexia, dor epigástrica, náusea, vômito ou diarréia ocasional podem ocorrer (17%).
Ocorreram casos isolados de úlcera péptica reativada, assim como disfunção hepática, incluindo insuficiência hepática e pancreatite. Colestase intra-hepática e hepatite tóxica foram relatadas raramente. Houve alguns relatos de aumento da fosfatase alcalina sérica, desidrogenase láctica e testes positivos de floculação e turbidez do timol por cefalina.
Alguns pacientes podem relatar uma contusão, diminuição ou perda total da percepção do paladar (12%); ou pode desenvolver ulcerações orais. Embora raros, foram relatados queilose, glossite e gengivostomatite (ver PRECAUÇÕES).
Os efeitos colaterais gastrointestinais são geralmente reversíveis após a interrupção da terapia.
Hematológico
A penicilamina pode causar depressão da medula óssea (ver AVISO). Leucopenia (2%) e trombocitopenia (4%) ocorreram. Foram relatadas fatalidades como resultado de trombocitopenia, agranulocitose, anemia aplástica e anemia sideroblástica.
Púrpura trombocitopênica trombótica, anemia hemolítica, aplasia de glóbulos vermelhos, monocitose, leucocitose, eosinofilia e trombocitose também foram relatadas.
Renal
Pacientes em terapia com penicilamina podem desenvolver proteinúria (6%) e / ou hematúria que, em alguns, podem progredir para o desenvolvimento da síndrome nefrótica como resultado de uma glomerulopatia membranosa do complexo imunológico (ver AVISO). Falha renal foi relatada.
Sistema nervoso central
Zumbido, neurite óptica e neuropatias sensoriais e motoras periféricas (incluindo poliradiculoneuropatia, ou seja,., Síndrome de Guillain-Barré) foram relatados. A fraqueza muscular pode ou não ocorrer com as neuropatias periféricas. Distúrbios visuais e psíquicos; transtornos mentais; e agitação e ansiedade foram relatadas.
Neuromuscular
Miastenia gravis (ver AVISO); distonia.
De outros
As reações adversas que foram relatadas raramente incluem tromboflebite; hiperpirexia (ver PRECAUÇÕES); queda de cabelo ou alopecia; líquen plano; polimiosite; dermatomiosite; hiperplasia mamária; elastose perfuranos serpiginosa; necrólise epidérmica tóxica; anetoderma (atrofia macular cutânea); e síndrome de Goodpasture, uma glomerulonefrite grave e finalmente fatal associada à hemorragia intra-alveolar AVISO). Vasculite, incluindo vasculite renal fatal, também foi relatada. Alveolite alérgica, bronquiolite obliterativa, pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram relatadas em pacientes com artrite reumatóide grave, alguns dos quais estavam recebendo penicilamina. Asma brônquica também foi relatada.
Foi relatada maior friabilidade da pele, rugas excessivas da pele e desenvolvimento de pequenas pápulas brancas na punção venosa e nos locais cirúrgicos (ver PRECAUÇÕES); síndrome das unhas amarelas.
A ação quelante da droga pode causar aumento da excreção de outros metais pesados, como zinco, mercúrio e chumbo.
Houve relatos associando penicilamina à leucemia. No entanto, as circunstâncias envolvidas nesses relatórios são tais que uma relação de causa e efeito com o medicamento não foi estabelecida.
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