Triumeq

TRIUMEQ é indicado para o tratamento de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1).

Restrições de aplicação

• TRIUMEQ sozinho não é recomendado para uso em pacientes com resistência atual ou anterior aos componentes TRIUMEQ na história.
• TRIUMEQ sozinho não é recomendado em pacientes com substituições de integrase associadas à resistência ou resistência ao inibidor de transferência de fita de integrase clinicamente suspeita, porque a dose de dolutegravir em TRIUMEQ é insuficiente nessas subpopulações. Por favor consulte informações completas sobre prescrição para o dolutegravir.

Triagem para HLA-B * 5701 Alle Antes de iniciar o TRIUMEQ

Tela para o alelo HLA-B * 5701 antes de iniciar o tratamento com TRIUMEQ .

Dosagem recomendada

TRIUMEQ é um produto combinado de dose sólida que contém 600 mg de abacavir, 50 mg de dolutegravir e 300 mg de lamivudina. O esquema posológico recomendado do TRIUMEQ em adultos é um comprimido uma vez ao dia por via oral, com ou sem alimentos.

Recomendação de dosagem Com certos medicamentos que o acompanham

A dose de dolutegravir (50 mg) em TRIUMEQ é insuficiente se administrada com os medicamentos listados na Tabela 1 que podem reduzir as concentrações de dolutegravir; o seguinte esquema de dosagem de dolutegravir é recomendado.

Tabela 1: Recomendações de dosagem para TRIUMEQ com medicamentos co-administrados

Não recomendado devido à falta de ajuste da dose

Uma vez que o TRIUMEQ é um comprimido de dose fixa e a dose não pode ser ajustada, o TRIUMEQ não é recomendado para :

• Pacientes com depuração da creatinina inferior a 50 mL por minuto.
• Pacientes com disfunção hepática leve. TRIUMEQ está contra-indicado em pacientes com disfunção hepática moderada ou grave.

TRIUMEQ está contra-indicado em pacientes :

• com o alelo HLA-B * 5701.
• com reação de hipersensibilidade prévia ao abacavir, dolutegravir ou lamivudina.
• dofetilida devido ao potencial de aumento das concentrações plasmáticas de dofetilid e ao risco de eventos graves e / ou com risco de vida com o uso simultâneo de dolutegravir.
• com disfunção hepática moderada ou grave.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Reações de hipersensibilidade

Foram relatadas reações de hipersensibilidade usando abacavir ou dolutegravir, componentes do TRIUMEQ

Abacavir

Ocorreram reações de hipersensibilidade graves e às vezes fatais em terapias contendo abacavir. Por favor consulte informações completas sobre prescrição para ZIAGEN® (abacavir).

As reações de hipersensibilidade ao abacavir incluíram falha multiorgan e anafilaxia e geralmente ocorreram nas primeiras 6 semanas de tratamento com abacavir (o tempo médio para iniciar a fraude foi de 9 dias); embora as reações de hipersensibilidade ao abacavir tenham ocorrido o tempo todo durante o tratamento. Os pacientes que carregam o alelo HLA-B * 5701 apresentam maior risco de reações de hipersensibilidade ao abacavir; No entanto, pacientes que não usam o alelo HLA-B * 5701 desenvolveram reações de hipersensibilidade. Foi relatada hipersensibilidade ao abacavir em aproximadamente 206 (8%) dos 2.670 pacientes em 9 estudos clínicos com produtos contendo abacavir nos quais a triagem HLA-B * 5701 não foi realizada. A incidência de suspeitas de reações de hipersensibilidade ao abacavir em ensaios clínicos foi de 1% quando foram excluídos os indivíduos com o alelo HLA-B * 5701. Em todos os pacientes tratados com abacavir, o diagnóstico clínico de uma reação de hipersensibilidade deve permanecer a base das decisões clínicas.

Devido ao potencial de reações de hipersensibilidade graves, graves e potencialmente fatais com abacavir :

• Todos os pacientes devem ser examinados quanto ao alelo HLA-B * 5701 antes de iniciar a terapia com TRIUMEQ ou um novo início da terapia com TRIUMEQ, a menos que os pacientes tenham uma avaliação paralela HLA-B * 5701 previamente documentada.
• TRIUMEQ está contra-indicado em pacientes com reação de hipersensibilidade anterior ao abacavir e em pacientes positivos para HLA-B * 5701.
• Antes de iniciar o TRIUMEQ, verifique o histórico médico para obter uma exposição prévia a produtos que contêm abacavir. Reinicie o TRIUMEQ ou outro produto contendo abacavir NUNCA após uma reação de hipersensibilidade ao abacavir, independentemente do status do HLA-B * 5701.
• Para reduzir o risco de uma reação de hipersensibilidade com risco de vida, independentemente do status HLA-B * 5701, interrompa o TRIUMEQ imediatamente se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade, mesmo que outros diagnósticos sejam possíveis (por exemplo,.doenças respiratórias agudas, como pneumonia, bronquite, faringite ou influenza; gastroenterite; ou reações a outros medicamentos). O estado clínico, incluindo produtos químicos hepáticos, deve ser monitorado e iniciada a terapia apropriada.
• se uma reação de hipersensibilidade não puder ser descartada, não reinicie o TRIUMEQ ou outros produtos que contenham abacavir, pois sintomas mais graves, que podem incluir hipotensão e morte com risco de vida, podem ocorrer em poucas horas.
• clinicamente, não é possível determinar se uma reação de hipersensibilidade com TRIUMEQ é causada por abacavir ou dolutegravir. Portanto, nunca reinicie o TRIUMEQ ou qualquer outro produto de abacavir ou dolutegravir em pacientes que interromperam a terapia com TRIUMEQ devido a uma reação de hipersensibilidade.
• se uma reação de hipersensibilidade for excluída, os pacientes poderão reiniciar o TRIUMEQ. Raramente, pacientes que interromperam o abacavir por outras razões que não os sintomas de hipersensibilidade experimentaram reações com risco de vida dentro de algumas horas após a retomada da terapia com abacavir. Portanto, a reintrodução do TRIUMEQ ou de outro produto que contenha abacavir só é recomendada se o atendimento médico puder ser facilmente acessado.
• uma nova prescrição e refil devem ser evitados com um guia de medicamentos e um cartão de aviso com informações sobre a detecção de reações de hipersensibilidade ao abacavir.

Dolutegravir

Foram relatadas reações de hipersensibilidade e foram caracterizadas por erupção cutânea, achados constitucionais e, às vezes, disfunção orgânica, incluindo lesões no fígado. Os eventos foram relatados em menos de 1% dos indivíduos que receberam TIVICAY® em ensaios clínicos de fase 3. Pare o TRIUMEQ e outros agentes suspeitos imediatamente se ocorrerem sinais ou sintomas de reações de hipersensibilidade (incluindo, entre outros, erupção cutânea ou erupção cutânea grave, acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dor muscular ou articular, bolhas ou peeling na pele, bolhas orais ou lesões, Conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinófil. O estado clínico, incluindo as hepatinotransferases, deve ser monitorado e iniciada a terapia apropriada. Atrasar a descontinuação do TRIUMEQ ou de outros agentes suspeitos após o início da hipersensibilidade pode levar a uma reação com risco de vida.

Clinicamente, não é possível determinar se uma reação de hipersensibilidade com TRIUMEQ é causada por abacavir ou dolutegravir. Portanto, nunca reinicie o TRIUMEQ ou qualquer outro produto de abacavir ou dolutegravir em pacientes que interromperam a terapia com TRIUMEQ devido a uma reação de hipersensibilidade.

Acidose láctica e hepatomegalia grave Com esteatose

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas usando análogos de nucleosídeos e outros agentes anti-retrovirais. Consulte as informações completas sobre prescrição de ZIAGEN (abacavir) e EPIVIR® (lamivudina). O tratamento com TRIUMEQ deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva achados clínicos ou laboratoriais que indiquem acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada (que pode incluir hepatomegalia e esteatose sem aumentos pronunciados da transaminase).

Pacientes com co-infecção pelo vírus da hepatite B ou C

Efeitos na bioquímica sérica do fígado

Pacientes com hepatite B ou C subjacente podem ter um risco aumentado de agravamento ou desenvolvimento de elevações de transaminase usando TRIUMEQ. Consulte as informações completas sobre prescrição para TIVICAY® (dolutegravir). Em alguns casos, os aumentos de transaminase foram consistentes com a síndrome da imunorreconstituição ou a reativação da hepatite B, particularmente no ambiente em que a terapia anti-hepatite foi descontinuada. Testes laboratoriais adequados antes do início da terapia e monitoramento da hepatotoxicidade durante a terapia com TRIUMEQ são recomendados em pacientes com doenças hepáticas subjacentes, como hepatite B ou C

Exacerbações da hepatite após o tratamento

Testes clínicos e laboratoriais de exacerbações da hepatite ocorreram após a descontinuação da lamivudina. Consulte as informações completas sobre prescrição para EPIVIR (lamivudina). Os pacientes devem ser monitorados de perto, tanto clinicamente quanto em laboratório, pelo menos vários meses após a interrupção do tratamento.

Criação de HBV resistente à lamivudina

A segurança e eficácia da lamivudina no tratamento da hepatite B crônica em pessoas sexualmente infectadas pelo HIV-1 e HBV não foram estabelecidas. A ocorrência de variantes do vírus da hepatite B em conexão com a resistência à lamivudina foi relatada em pessoas infectadas pelo HIV-1 que receberam terapias anti-retrovirais contendo lamivudina e, ao mesmo tempo, foram infectadas pelo vírus da hepatite B. Consulte as informações completas sobre prescrição para EPIVIR-HBV® (lamivudina).

Use com terapias baseadas em interferon e ribavirina

Os pacientes que recebem interferon alfa com ou sem ribavirina e TRIUMEQ devem ser monitorados de perto quanto a toxicidades relacionadas ao tratamento, particularmente descompensação hepática. Consulte as informações completas sobre prescrição para EPIVIR (lamivudina). A descontinuação do TRIUMEQ deve ser considerada clinicamente apropriada. A redução da dose ou a descontinuação de interferon alfa, ribavirina ou ambos também devem ser consideradas se for observada piora da toxicidade clínica, incluindo descompensação hepática (por exemplo,. Child-Pugh maior que 6) (consulte as informações completas sobre prescrição de interferon e ribavirina).

Síndrome de reconstituição imunológica

A síndrome da imunreconstituição foi relatada em pacientes tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo TRIUMEQ. Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral combinado, pacientes cujo sistema imunológico responde podem ter uma resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou remanescentes (como infecção por Mycobacterium avium, citomegalovírus) Pneumocystis jirovecii Pneumonia [PCP] ou tuberculose), que pode exigir avaliação e tratamento adicionais.

Também foram relatadas doenças autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) quando a reconstituição imunológica é descontinuada; no entanto, o tempo para começar é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Redistribuição de gordura

Redistribuição / acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade central, aumento da gordura dorsocervical (corcunda de búfalo), resíduos periféricos, resíduos faciais, aumento da mama e “aparência da caducha" foram observados em pacientes recebendo terapia anti-retroviral. O mecanismo e as conseqüências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidos. Uma relação causal não foi estabelecida.

Infarto do miocárdio

Em um estudo prospectivo publicado, observando epidemiológico para investigar a taxa de infarto do miocárdio (IM) em pacientes com terapia antirretroviral combinada, o uso de abacavir correlacionou-se com um risco aumentado de IM nos últimos 6 meses. Em uma análise conjunta de estudos clínicos realizados por patrocinadores, nenhum risco excessivo de IM foi observado em indivíduos tratados com abacavir em comparação com pessoas controle. No geral, os dados disponíveis da coorte de observação e de estudos clínicos não são conclusivos.

Como medida de precaução, o risco subjacente de doença arterial coronariana ao prescrever terapias anti-retrovirais, incluindo abacavir, e medidas para minimizar todos os fatores de risco mutáveis (por exemplo,. pressão alta, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabagismo) devem ser levados em consideração.

Produtos relacionados que não são recomendados

TRIUMEQ contém doses sólidas de um INSTI (dolutegravir) e 2 inibidores da transcriptase reversa análoga de nucleosídeos (abacavir e lamivudina); a administração simultânea de TRIUMEQ com outros produtos que contêm abacavir ou lamivudina não é recomendada.

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (Guia de medicamentos ).

Interação com drogas

Não é co-administrador TRIUMEQ com dofetilida (TIKOSYN®) porque a interação entre dofetilida e dolutegravir pode levar a efeitos colaterais potencialmente fatais. Os pacientes devem ser aconselhados a informar seu médico sobre o uso de outros medicamentos prescritos ou sem receita médica ou produtos à base de plantas.

Reação de hipersensibilidade

Informar pacientes :

• que um guia de drogas e um cartão de aviso, que resumem os sintomas da reação de hipersensibilidade ao abacavir e outras informações do produto, emitido pelo farmacêutico com todas as novas prescrições e recargas de TRIUMEQ, e instrua o paciente, leia o guia de medicação e o cartão de aviso sempre, para obter novas informações, que pode estar disponível através do TRIUMEQ .. O texto completo do guia de medicamentos é impresso no final deste documento.
• para levar o cartão de aviso com você.
• é assim que você reconhece uma reação de hipersensibilidade.
• Se você desenvolver sintomas que correspondam a uma reação de hipersensibilidade, ligue para o seu médico imediatamente para ver se deve parar de tomar TRIUMEQ
• que uma reação de hipersensibilidade pode piorar e levar a internações ou morte hospitalares se o TRIUMEQ não for interrompido imediatamente.
• para não reiniciar o TRIUMEQ ou outro produto que contenha abacavir após uma reação de hipersensibilidade, uma vez que sintomas mais graves podem ocorrer dentro de algumas horas e podem incluir hipotensão e morte com risco de vida.
• se você tiver uma reação de hipersensibilidade, deve descartar o TRIUMEQ não utilizado para evitar reiniciar o abacavir.
• que uma reação de hipersensibilidade é geralmente reversível se for reconhecida imediatamente e TRIUMEQ for interrompido imediatamente.
• se você interrompeu o TRIUMEQ por outros motivos que não os sintomas de hipersensibilidade (por exemplo,. em pacientes com interrupção do parto), uma reação de hipersensibilidade grave ou fatal pode ocorrer quando o abacavir é reintroduzido.
• para não reiniciar o TRIUMEQ ou outro produto que contenha abacavir sem orientação médica e somente se o paciente ou outras pessoas puderem acessar facilmente os cuidados médicos.
• para não reiniciar o TRIUMEQ ou outro produto que contenha dolutegravir após uma reação de hipersensibilidade ao TRIUMEQ

Produtos relacionados que não são recomendados

Informe os pacientes que você não deve tomar TRIUMEQ com ATRIPLA, COMBIVIR®, COMPLERA®, DUTREBIS®, EMTRIVA®, EPIVIR, EPIVIR-HBV, EPZICOM, STIBILD®, TRIZIVIR, TRUVADA® ou ZIAGEN .

Acidose láctica / hepatomegalia

Diga aos pacientes que alguns medicamentos para o HIV, incluindo TRIUMEQ, podem causar uma condição rara, mas grave, chamada acidose láctica com aumento do fígado (hepatomegalia).

Pacientes com co-infecção por hepatite B ou C

Pacientes com hepatite B ou C subjacente podem ter um risco aumentado de agravamento ou desenvolvimento de elevações de transaminase usando TRIUMEQ e aconselham os pacientes a realizar testes laboratoriais antes e durante o tratamento.

Indique aos pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV que, em alguns casos, a doença hepática piorou quando o tratamento com lamivudina foi interrompido. Aconselhe os pacientes a discutir alterações no regime com seu médico.

Informe os pacientes com co-infecção por HIV-1 / HCV que pacientes co-infectados por HIV-1 / HCV que recebem terapia antirretroviral combinada para HIV-1 e interferon alfa com ou sem ribavirina tiveram descompensação hepática (parcialmente fatal) .

Síndrome de reconstituição imunológica

Alguns pacientes com infecção avançada pelo HIV podem apresentar sinais e sintomas de inflamação devido a infecções anteriores logo após o início do tratamento anti-HIV. Acredita-se que esses sintomas sejam devidos a uma melhora na resposta imune do corpo, o que permite ao corpo combater infecções que podem ter ocorrido sem sintomas óbvios. Informe o paciente para informar imediatamente o seu médico sobre os sintomas da infecção.

Redistribuição / Coleta de gordura corporal

Diga aos pacientes que a redistribuição ou acúmulo de gordura corporal pode ocorrer em pacientes recebendo terapia anti-retroviral e que a causa e os efeitos a longo prazo da saúde dessas doenças são desconhecidos no momento.

Informações sobre a infecção pelo HIV - 1

TRIUMEQ não é uma cura para a infecção pelo HIV-1, e os pacientes podem continuar a ter doenças relacionadas à infecção pelo HIV-1, incluindo infecções oportunistas. Os pacientes devem continuar a ser submetidos à terapia contínua contra o HIV para controlar a infecção pelo HIV-1 e reduzir a doença relacionada ao HIV. Diga aos pacientes que uma diminuição sustentada no RNA plasmático do HIV foi associada a um risco reduzido de progressão e morte da AIDS.

Aconselhe os pacientes a ficarem sob os cuidados de um médico ao usar TRIUMEQ

Aconselhe os pacientes a tomar todos os medicamentos para o HIV exatamente como prescrito.

Aconselhe os pacientes a evitar coisas que possam espalhar a infecção pelo HIV-1 para outras pessoas.

Não aconselhe os pacientes a não reutilizar ou compartilhar agulhas ou outros dispositivos de injeção.

Aconselhe os pacientes a não compartilhar itens pessoais, como escovas de dentes e lâminas de barbear que possam conter sangue ou fluidos corporais.

Recomende os pacientes a praticar sexo seguro usando preservativo de látex ou poliuretano para reduzir a probabilidade de contato sexual com esperma, secreções vaginais ou sangue.

As pacientes do sexo feminino devem ser aconselhadas a não amamentar, porque não se sabe se o TRIUMEQ pode ser repassado ao seu bebê no leite materno e se isso pode prejudicar seu bebê. Mães com HIV-1 não devem amamentar porque o HIV-1 pode ser transmitido ao bebê no leite materno.

Instrua os pacientes a ler o guia de medicamentos antes de iniciar o TRIUMEQ e rele-o sempre que a receita for renovada. Instrua os pacientes a informar o seu médico ou farmacêutico se estiver desenvolvendo um sintoma incomum ou se um sintoma conhecido persistir ou piorar.

Diga aos pacientes que, se você perder uma dose, deve tomá-la assim que se lembrar. Se você não se lembrar até que seja dentro de 4 horas da próxima dose, você deve ser instruído a pular a dose esquecida e retornar ao horário normal. Os pacientes não devem dobrar sua próxima dose ou tomar mais do que a dose prescrita.

Instrua os pacientes a manter o TRIUMEQ na embalagem original, proteja-o da umidade e mantenha o frasco bem fechado. Não remova o dessecante.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogenicidade

Dolutegravir: estudos de carcinogenicidade de dois anos em camundongos e ratos foram realizados com dolutegravir. Os camundongos receberam doses de até 500 mg por kg e doses de ratos de até 50 mg por kg. Não foi observado aumento significativo na incidência de neoplasias relacionadas a medicamentos em camundongos nas doses mais altas testadas, o que levou a uma exposição à AUC dolutegravir aproximadamente 26 vezes maior do que em humanos na dose recomendada de 50 mg uma vez ao dia. Não foi observado aumento na incidência de neoplasias relacionadas a medicamentos em ratos com a dose mais alta testada, levando a uma exposição a 17 vezes e 30 vezes ao auc dolutegravir em homens e mulheres na dose recomendada de 50 mg uma vez ao dia.

Os seguintes efeitos colaterais são discutidos em outras seções do rótulo :

• Reação de hipersensibilidade grave e às vezes fatal.
• Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose.
• Efeitos na bioquímica sérica do fígado em pacientes com hepatite B ou coinfecção por C.
• Exacerbações da hepatite B .
• Descompensação hepática em pacientes co-infectados com HIV-1 e hepatite C
• Síndrome de reconstituição imunológica.
• Redistribuição de gordura.
• Infarto do miocárdio.

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Reações de hipersensibilidade graves e fatais associadas ao abacavir

Estudos clínicos demonstraram reações graves e às vezes fatais de hipersensibilidade ao abacavir, um componente do TRIUMEQ. Essas reações foram caracterizadas por 2 ou mais dos seguintes sinais ou sintomas: (1) febre; (2)) erupção cutânea; (3)) sintomas gastrointestinais (incluindo náusea, vômito, diarréia ou dor abdominal) (4)) sintomas constitucionais (incluindo mal-estar generalizado, fadiga ou dor) (5)) problemas respiratórios (incluindo dispnéia,. Quase todas as reações de hipersensibilidade ao abacavir incluem febre e / ou erupção cutânea como parte da síndrome.

Outros sinais e sintomas incluem letargia, dor de cabeça, mialgia, edema, artralgia e parestesia. Anafilaxia, insuficiência hepática, insuficiência renal, hipotensão, síndrome respiratória adulta, insuficiência respiratória, miólise e morte ocorreram em conexão com essas reações de hipersensibilidade. Os achados físicos incluíram linfadenopatia, lesões mucosas (conjuntivite e úlceras na boca) e erupção cutânea maculopapular ou urticária (embora alguns pacientes tenham outros tipos de erupções cutâneas e outros não tenham erupção cutânea). Houve relatos de eritema multiforme. Anormalidades laboratoriais incluíram aumento da química hepática, aumento da creatina fosfoquinase, aumento da creatinina e linfopenia e achados anormais de raios X torácicos (principalmente infiltrados localizados).

reações graves de hipersensibilidade ao dolutegravir

Reações de hipersensibilidade ao dolutegravir, um componente do TRIUMEQ, ocorreram em estudos clínicos. Essas reações de hipersensibilidade foram caracterizadas por erupção cutânea, achados constitucionais e, às vezes, disfunção orgânica, incluindo lesões no fígado.

Efeitos adversos adicionais sobre medicamentos emergentes do tratamento (UAW), com o uso de TRIUMEQ

A avaliação de segurança do TRIUMEQ é baseada principalmente na análise de dados de um estudo randomizado, internacional, multicêntrico, duplo-cego e controlado ativamente, SINGLE (ING114467) e apoiado por dados de indivíduos com experiência em tratamento, INSTI-naÃve de SEGELN (ING111762) e por dados de outro tratamento. Consulte as informações completas sobre prescrição TIVICAY

Tópicos de tratamento novo: Em EINZEL -, 833 indivíduos adultos foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir (TIVICAY) 50 mg com uma dose fixa de abacavir e lamivudina (EPZICOM®) uma vez por dia (n = 414) ou com uma dose fixa de efavirenz / emtricitabina / tenofovir (ATRIPLA®) uma vez por dia (n = 419) (O tratamento do estudo ficou cego até a semana 96 e foi aberto da semana 96 à semana 144). Dentro de 144 semanas, a taxa de eventos adversos que levaram à descontinuação foi de 4% em indivíduos que receberam TIVICAY + EPZICOM e 14% em indivíduos que receberam ATRIPLA uma vez ao dia.

RAMs emergentes do tratamento de intensidade média a grave, que foram observadas em pelo menos 2% dos indivíduos nos dois braços de tratamento SINGLE, estão listadas na Tabela 2.max.

Indivíduos com experiência em tratamento: O SEGELN é um estudo internacional, duplo-cego, em indivíduos adultos com experiência em tratamento anti-retroviral e INSTI. Os indivíduos foram randomizados e receberam TIVICAY 50 mg uma vez ao dia ou raltegravir 400 mg duas vezes ao dia com um esquema de fundo selecionado pelo pesquisador, que consistia em até 2 substâncias ativas, incluindo pelo menos um ingrediente totalmente ativo. Às 48 semanas, a taxa de eventos adversos que levaram à descontinuação foi consistente com toda a população de pacientes sem tratamento. Consulte as informações completas sobre prescrição TIVICAY

O UAW observado no subgrupo de indivíduos que receberam TIVICAY + EPZICOM estava geralmente de acordo com os observados em toda a população de pacientes que se encontram em tratamento.

Efeitos colaterais menos comuns observados em ensaios clínicos

Os seguintes efeitos colaterais ocorreram em menos de 2% dos indivíduos com tratamento ou tratamento em um estudo. Esses eventos foram incluídos devido à sua seriedade e / ou avaliação da potencial relação causal.

Distúrbios gastrointestinais: Dor abdominal, alongamento abdominal, desconforto abdominal, dispepsia, flatulência, doença do refluxo gastroesofágico, dor abdominal, vômito.

Distúrbios gerais : Febre, letargia.

Distúrbios hepatobiliares: Hepatite.

Metabolismo e distúrbios nutricionais: Anorexia, hipertrigliceridemia.

Distúrbios músculo-esqueléticos: Artralgia, miosite.

Nervoso: Sonolência.

Psiquiátrico : Pensamentos de suicídio estão tentando se comportar ou concluir. Esses eventos foram observados principalmente em indivíduos com histórico de depressão ou outros distúrbios psiquiátricos. Pesadelo e distúrbio do sono.

Distúrbios renais e urinários: Compromisso renal.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Prurido.

Anomalias laboratoriais

Tópicos de tratamento novo: - Anomalias laboratoriais selecionadas (notas 2 a 4) com uma deterioração na qualidade da linha de base e para o pior grau de toxicidade, que são mostradas em pelo menos 2% dos indivíduos no INDIVIDUAL, são mostradas na Tabela 3. A alteração média em comparação com o valor inicial observado para os valores lipídicos selecionados é mostrada na Tabela 4.

Tabela 3: anomalias laboratoriais selecionadas (notas 2 a 4) em indivíduos com nave de tratamento em SINGLE (análise da semana 144)

Tabela 4: Alteração média da linha de base nos valores lipídicos em jejum que estão em tópicos que não recebem tratamento no INDIVIDUAL (análise da semana 144_a)

Indivíduos com experiência em tratamento: Anormalidades laboratoriais observadas em PACIENTES foram geralmente semelhantes às observações em estudos relacionados ao tratamento.

Co-infecção pelo vírus da hepatite C

No único estudo crucial da fase 3, os indivíduos com co-infecção pelo vírus da hepatite C foram autorizados a se registrar, desde que os testes de base da química do fígado não excedessem 5 vezes o limite superior do valor normal; Indivíduos com co-infecção por hepatite B foram excluídos. No geral, o perfil de segurança em indivíduos com co-infecção pelo vírus da hepatite C foi semelhante ao observado em indivíduos sem co-infecção por hepatite C, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT no subgrupo com co-infecção pelo vírus da hepatite C para ambos os grupos de tratamento foram maiores. Anormalidades de grau 2 a 4 do ALT na hepatite C co-infectadas em comparação com indivíduos mono-infectados pelo HIV que receberam TRIUMEQ foram observadas em 15% e 2% (vs). 24% e 4% dos indivíduos tratados com ATRIPLA) (análise da semana 96). Veja também informações completas sobre prescrição TIVICAY

Alterações na creatinina sérica: Foi demonstrado que o dolutegravir aumenta a creatinina sérica devido à inibição da secreção tubular de creatinina sem afetar a função glomerular renal. Aumentos séricos de creatinina ocorreram nas primeiras 4 semanas de tratamento e permaneceram estáveis por 144 semanas. Em ÚNICOS CASOS, foi observada uma alteração média do valor inicial de 0,14 mg por dL (variação: -0, 25 mg por dL para 0,81 mg por dL) após 144 semanas de tratamento. A creatinina aumentou de maneira semelhante em indivíduos com experiência em tratamento.

Abacavir e lamivudina

Anormalidades laboratoriais observadas em estudos clínicos com ZIAGEN (em combinação com outros tratamentos anti-retrovirais) foram anemia, neutropenia, anormalidades nos testes de função hepática e aumentos na CPK, açúcar no sangue e triglicerídeos. Anomalias laboratoriais adicionais observadas em estudos clínicos com EPIVIR (em combinação com outros tratamentos anti-retrovirais) foram trombocitopenia e aumento dos níveis de bilirrubina, amilase e lipase.

Pós-experiência de marketing

Além dos efeitos colaterais relatados em ensaios clínicos, os seguintes efeitos colaterais foram identificados com um ou mais componentes do TRIUMEQ durante o uso pós-comercialização. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Digestão

Estomatite.

Trato digestivo

Pancreatite.

geral

Fraqueza.

Sangue e sistema linfático

Anemia aplástica, anemia (incluindo celaplasia vermelha pura e anemia grave que progride com a terapia), linfadenopatia, esplenomegalia.

Hipersensibilidade

Reações de conscientização (incluindo anafilaxia), urticária.

Metabolismo e distúrbios nutricionais

Hiperlactemia.

Sistema músculo-esquelético

Aumento da CPK, fraqueza muscular, mialgia, rabdomiólise.

Nervoso

Parestesia, neuropatia periférica, convulsões.

Trato respiratório

Barulhos respiratórios anormais / chiado no peito.

Pele

Alopecia, eritema multiforme. Suspeita de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (RTE) foram relatadas em pacientes que receberam abacavir principalmente em combinação com medicamentos conhecidos por estarem associados ao SJS ou. Devido à sobreposição de sinais e sintomas clínicos entre hipersensibilidade ao abacavir e SJS e RTE e a possibilidade de múltiplas sensibilidades a medicamentos em alguns pacientes, o abacavir deve ser interrompido e não reiniciado nesses casos.

Não é conhecido nenhum tratamento específico para sobredosagem com TRIUMEQ. Se ocorrer uma overdose, o paciente deve ser monitorado e um tratamento padrão de suporte aplicado conforme necessário.

Dolutegravir

Como o dolutegravir está fortemente ligado às proteínas plasmáticas, é improvável que a diálise o remova significativamente.

Abacavir

Não se sabe se o abacavir pode ser removido por diálise peritoneal ou hemodiálise.

Lamivudina

Como uma quantidade insignificante de lamivudina foi removida por hemodiálise (4 horas), diálise peritoneal ambulatorial contínua e diálise peritoneal automatizada, não se sabe se a hemodiálise contínua traria uso clínico em um evento de overdose de lamivudina.

Efeitos no eletrocardiograma

Um estudo completo de QT foi realizado para o dolutegravir. Nem os efeitos do abacavir nem da lamivudina como substância única ou a combinação de abacavir, dolutegravir e lamivudina no intervalo QT foram avaliados.

Em um estudo cruzado randomizado, controlado por placebo, 42 voluntários saudáveis receberam administrações orais de dose única do placebo, suspensão de dolutegravir 250 mg (exposição sobre 3 - sujeito da dose de 50 mg uma vez ao dia no estado estacionário) e moxifloxacina 400 mg ( controle ativo) em aleatório. Após o ajuste da linha de base e do placebo, a alteração média máxima do QTc com base no método de correção da fridericia (QTcF) para o dolutegravir 2,4 ms (IC superior unilateral de 95%: 4,9 ms) foi fraudulenta. O dolutegravir não estendeu o intervalo QTc mais de 24 horas após o diagnóstico.

Efeitos na função renal

O efeito dolutegravir na função renal estava aberto, randomizado, 3 braços, estudo paralelo controlado por placebo em indivíduos saudáveis (n = 37) examinado, o dolutegravir 50 mg uma vez ao dia (n = 12) dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia (n = 13) ou placebo uma vez ao dia (n = 12) recebido por 14 dias.. Foi observada uma diminuição na depuração da creatinina, determinada pela urina de 24 horas, em ambas as doses de dolutegravir após 14 dias de tratamento em pacientes que tomaram 50 mg uma vez ao dia (queda de 9%) e 50 mg duas vezes ao dia (queda de 13%) . Nenhuma dose de dolutegravir teve um impacto significativo na taxa de filtração glomerular real (determinada pela depuração do medicamento, iohexol) ou no fluxo plasmático renal efetivo (determinado pela depuração do medicamento, para-amino-hippurat) em comparação com o placebo.

Farmacocinética em adultos

Um comprimido TRIUMEQ foi bioequivalente a um comprimido de dolutegravir (TIVICAY) (50 mg) mais um comprimido combinado de abacavir e lamivudina (EPZICOM) em condições sóbrias em voluntários saudáveis (n = 62).

Abacavir: após administração oral, o abacavir é rapidamente absorvido e amplamente distribuído. Após administração oral de uma dose única de 600 mg de abacavir em 20 indivíduos, a Cmax foi de 4,26 ± 1,19 mcg por mL (Média e # 38; maismn; SD) e AUC∞ foi de 11,95 ± 2,51 mcg e touro; Hora por mL. A ligação do abacavir às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 50% e foi independente da concentração. Os níveis totais de radioatividade no sangue e no plasma associados à medicação são idênticos, o que mostra que o abacavir é facilmente distribuído em eritrócitos. As principais vias de eliminação do abacavir são o metabolismo pela álcool desidrogenase para formar 5 'ácido carboxílico e glucuroniltransferase para formar 5' - glucuronido. Em estudos de dose única, a meia-vida de eliminação observada (t½) foi de 1,54 ± 0,63 horas. Após administração intravenosa, a depuração total foi de 0,80 ± 0,24 L por hora por kg (média ± DP).

Dolutegravir: Após administração oral de dolutegravir, foram observadas concentrações plasmáticas máximas 2 a 3 horas após a sobredosagem. Na dose diária única, um estado estacionário farmacocinético é atingido em aproximadamente 5 dias, com taxas médias de acumulação para AUC, Cmax e C24 h na faixa de 1,2 a 1,5. O dolutegravir é um substrato da glicoproteína P in vitro A biodisponibilidade absoluta do dolutegravir não era. O dolutegravir está fortemente ligado (maior ou igual a 98,9%) às proteínas plasmáticas humanas baseadas. in vivo - Dados e ligação são independentes da concentração plasmática de dolutegravir. O volume aparente de distribuição (Vd / F) após uma única administração de 50 mg é estimado em 17,4 L, com base em uma análise farmacocinética da população.

O dolutegravir é metabolizado principalmente via UGT1A1 com uma certa contribuição do CYP3A. Após uma dose oral única de [₁₄C] dolutegravir 53% da dose oral total é excretada inalterada nas fezes. Trinta e um por cento da dose oral total é excretada na urina, representada por um eterglucuronido de dolutegravir (18,9% da dose total), um metabólito formado pela oxidação do carbono benzílico (3,0% da dose total) e seu N hidrolítico produto de desalquilação (3,6% da dose total). Eliminação renal da fraude medicamentosa menos de 1% da dose. O dolutegravir tem uma meia-vida terminal de aproximadamente 14 horas e uma depuração aparente (CL / F) de 1,0 L por hora, com base nas análises farmacocinéticas da população.

As propriedades farmacocinéticas do dolutegravir foram estudadas em indivíduos adultos saudáveis e em indivíduos adultos infectados pelo HIV-1. A exposição ao dolutegravir foi geralmente semelhante em voluntários saudáveis e indivíduos infectados pelo HIV-1.

Tabela 6: Estado estacionário do dolutegravir - estimativas de parâmetros farmacocinéticos em adultos infectados pelo HIV-1

Licor Cerebrospinalis (Liquor cerebrospinalis): em 11 pacientes tratados com dolutegravir 50 mg por dia mais fraude com abacavir / lamivudina, a concentração média de dolutegravir no líquido cefalorraquidiano 18 ng por mL (variação: 4 ng por mL a 23,2 ng por mL) 2 a 6 horas após o tratamento de 2 semanas . A relevância clínica desse achado não foi estabelecida.

Lamivudina: após administração oral, a lamivudina é rapidamente absorvida e amplamente distribuída. Após dose múltipla oral de lamivudina 300 mg uma vez ao dia durante 7 dias em 60 voluntários saudáveis, a Cmax internada (Cmax,ss) 2,04 ± 0,54 mcg por mL (Média e # 38; maismn; SD) e a AUC estacionária de 24 horas (AUC24,ss) Fraude 8,87 ± 1,83 mcg & touro; Hora por mL. A ligação à proteína plasmática é baixa. Cerca de 70% de uma dose intravenosa de lamivudina é recuperada como um medicamento inalterado na urina. O metabolismo da lamivudina é uma pequena via de eliminação. Nos seres humanos, o único metabolito conhecido é o metabolito trans-sulfóxido (aproximadamente 5% de uma dose oral após 12 horas).). Na maioria dos estudos de dose única em indivíduos infectados pelo HIV-1, indivíduos infectados pelo HBV ou indivíduos saudáveis com ingestão sérica 24 horas após a administração, a meia-vida média de eliminação observada (t½) foi entre 5 e 7 horas. Nos indivíduos infectados pelo HIV-1, a depuração total foi de 398,5 ± 69,1 mL por minuto (média e mais; DP).

Efeito dos alimentos na absorção oral

TRIUMEQ pode ser tomado com ou sem alimentos. No geral, a administração de TRIUMEQ a indivíduos adultos saudáveis com uma refeição rica em gordura (53% de gordura, 869 calorias) resultou em Cmax reduzida para o abacavir e aumento da Cmax e AUC para o dolutegravir em comparação com condições sóbrias.

As exposições à lamivudina não foram afetadas pelos alimentos. Com uma refeição rica em gordura, a Cmax do abacavir diminuiu 23% e a Cmax e a AUC do dolutegravir aumentaram 37% e.