Trayenta

Diabetes mellitus tipo 2:

- como monoterapia - em pacientes com controle inadequado da glicemia apenas no contexto da dieta e do exercício físico, com intolerância à metanfetamina ou contra-indicação ao seu uso devido a insuficiência renal;

- como terapia combinada de dois componentes com metformina, derivados da sulfonilureia ou tiazolidion em caso de ineficiência da terapia dietética, exercícios físicos e monoterapia com esses medicamentos;

- como terapia combinada de três componentes com metformina e derivados da sulfonilureia em caso de ineficiência da terapia dietética, exercícios físicos e terapia combinada com esses medicamentos;

- como terapia combinada de dois componentes com insulina ou terapia multicomponente com insulina e metformina e / ou pioglicaseon e / ou derivado da sulfonilureia em caso de ineficiência da terapia dietética, terapia de exercício e combinação com esses medicamentos.

Dentro, independentemente de comer, a qualquer hora do dia. A dose recomendada é de 5 mg (1 tabela.) 1 vez por dia.

Quando atribuída, além da metformina, a linagliptina é tomada simultaneamente com a metformina, mantendo a dose anteriormente atribuída de metformina.

No caso de uso de linagliptina em combinação com sulfonilureia e / ou insulina, é possível reduzir a dose de sulfonilureia ou derivados de insulina para reduzir o risco de hipoglicemia.

Ações quando faltam uma ou mais doses do medicamento

Ao passar a dose, o paciente deve tomar o medicamento assim que se lembrar. Não tome uma dose a dobrar em um dia.

Grupos especiais de pacientes

Falha renal. Para pacientes com insuficiência renal, a correção da dose de lingagliptina não é necessária.

Distúrbios da função hepática. Para pacientes com insuficiência hepática, a correção da dose de linagliptina não é necessária, mas a experiência clínica nesses pacientes é insuficiente.

Idade do idoso. Para pacientes idosos, a correção da dose não é necessária. No entanto, a experiência clínica em pacientes com mais de 80 anos é limitada, portanto o tratamento desses pacientes deve ser realizado com cautela.

hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento;

diabetes mellitus tipo 1;

cetoacidose diabética;

gravidez e aleitamento;

infância até 18 anos.

Com cautela : pancreatite na história; pacientes com mais de 80 anos; use em combinação com derivados de sulfonilureia e / ou insulina.

A frequência dos efeitos secundários ao tomar 5 mg de lynagliptina foi semelhante à frequência dos efeitos secundários ao tomar placebo. A interrupção da terapia devido a fenômenos indesejáveis foi maior no grupo de pacientes que receberam placebo (4,3%) do que no grupo que recebeu lynagliptina na dose de 5 mg (3,4%). As reações indesejadas observadas em pacientes que receberam linagliptina como monoterapia e terapia combinada com outros medicamentos hipoglicêmicos em estudos controlados por placebo são apresentadas abaixo na tabela (reações indesejáveis foram classificadas por órgão e sistema e de acordo com as preferidas MedDRA em termos) indicando sua frequência absoluta. As categorias de frequência são definidas da seguinte forma: com muita frequência (≥1 / 10); frequentemente (de ≥1 / 100 a <1/10); raramente (de ≥1 / 1000 a <1/100); raramente (de ≥1 / 10000 a <1/1000) ou muito raramente (de <1/100000)0);.

Mesa

Classificação dos efeitos colaterais por tipo e frequência de ocorrência

O perfil de segurança para o uso da terapia combinada com linagliptina, metformina e piogiltazona foi comparável ao perfil de segurança para o uso de monoterapia com lynagliptina, terapia combinada com lynagliptina e metformina e terapia combinada com linagliptina e pioglitazona.

Durante os ensaios clínicos controlados de voluntários saudáveis, doses únicas de lynagliptina, atingindo 600 mg (120 vezes a dose recomendada), foram bem toleradas. Não há teste para usar uma dose superior a 600 mg.

Tratamento: em caso de sobredosagem, recomenda-se o uso de medidas de suporte convencionais, por exemplo, removendo um medicamento não absorvido do LCD, realizando monitoramento clínico e realizando tratamento sintomático.

A linaigliptina é um inibidor da enzima DPP-4, que está envolvida na inativação dos hormônios das incretinas - GPP-1 e GIP. Esses hormônios entram em colapso rapidamente com a enzima DPP-4. Ambos os incretinos estão envolvidos na manutenção das concentrações de glicose no nível fisiológico. As concentrações básicas de GPP-1 e GIP são baixas durante o dia, elas aumentam rapidamente em resposta à alimentação. O GPP-1 e o GIP fortalecem a biossíntese da insulina e sua secreção com células beta do pâncreas na concentração normal ou aumentada de glicose no sangue. Além disso, o GPP-1 reduz a secreção de células alfa glukagon do pâncreas, o que leva a uma diminuição na produção de glicose no fígado. A linaigliptina está ativamente associada à enzima DPP-4 (ligação reversível), que causa um aumento constante na concentração de incretinas e uma preservação a longo prazo de sua atividade.

Droga de Trazent^® aumenta a secreção de insulina dependente de glicose e reduz a secreção de glucagon, o que leva a uma normalização da concentração de glicose no sangue. A linagliptina entra em contato seletivamente com a enzima DPP-4 e tem 10.000 vezes maior reprodução em relação ao DPP-4 em comparação com as enzimas DPP-8 ou DPP-9 in vitro.

Em ensaios clínicos, onde a linagliptina foi usada na forma de monoterapia, terapia combinada com metformina, terapia combinada com medicamentos para sulfonilureia, terapia combinada com insulina, terapia combinada com medicamentos com metformina e sulfonilureia, terapia combinada com piogiltazona, terapia combinada com metformina e pioglitazona, terapia combinada com metformina em comparação com glimepirida, foi comprovada uma diminuição estatisticamente significativa no HbA1_c e uma diminuição na concentração de glicose plasmática no estômago vazio (GPN).

O uso de lynagliptina em pacientes com insuficiência renal grave, que receberam terapia hipoglicêmica básica adequada. Em ensaios clínicos em que a linagliptina foi usada além da terapia hipoglicêmica básica (incluindo insulina, derivados da sulfonilureia, argilídeos ou pioglicasona), foi comprovada uma diminuição estatisticamente significativa da HbA1_c (0,59% em comparação com o placebo; o valor inicial do HbA1_c foi de cerca de 8,2%).

O uso de monoterapia com linagliptia e a terapia combinada inicial com linagliptina e metformina em pacientes com um diagnóstico recentemente estabelecido de diabetes mellitus tipo 2 (com hiperglicemia grave). Estudos clínicos provaram que tanto a monoterapia com linagliptina quanto a terapia combinada com linagliptina e metformina levaram a uma redução estatisticamente significativa na HbA1_c 2 e 2,8%, respectivamente (valor inicial HbA1_c foi de 9,9 e 9,8%, respectivamente). A diferença nos métodos de tratamento -0,8% (95% dos MDIs: de -1,1 a -0,5) demonstrou os benefícios da terapia combinada inicial com linagliptina e metformina em monoterapia com linagliptina (p <0,0001).

A farmacocinética da linagliptina foi estudada de maneira abrangente quando usada em voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2. Para voluntários saudáveis, após tomar linagliptina na dose de 5 mg, absorveu rapidamente, C_máx linagliptina no plasma foi atingida após 1,5 horas.

A concentração de lynagliptina no plasma diminui trifásica. Terminal T_1/2 longo, mais de 100 horas, devido principalmente à ligação estável da linagliptina com a enzima DPP-4, no entanto t.to. comunicação reversível, o acúmulo de lynagliptina não ocorre.

T eficaz_1/2 após doses múltiplas de lynagliptina na dose de 5 mg é de aproximadamente 12 horas. No caso de tomar lynagliptina na dose de 5 mg 1 vezes ao dia, são atingidas concentrações estáveis de lynagliptina no plasma após a terceira dose.

A farmacocinética da lynagliptina em voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2 foi geralmente semelhante.

Sucção. A biodisponibilidade absoluta da lynagliptina é de aproximadamente 30%. Tomar linaigliptina juntamente com alimentos que contenham uma grande quantidade de gordura não tem um efeito clinicamente significativo na farmacocinética. Em pesquisa in vitro é demonstrado que a lingagliptina é um substrato para a gp-P e a isoporzima CYP3A4. O ritonavir, como um potencial inibidor da gp-P e isopurgo do CYP3A4, pode dobrar o valor da AUC. A rifampicina como potencial indutor de gp-P e o isofelemento do CYP3A4 podem reduzir o valor da AUC durante o estado de equilíbrio da farmacocinética.

Distribuição. V_d após uma entrada única / na introdução de lynagliptina na dose de 5 mg a voluntários saudáveis é de aproximadamente 1,11 l, o que indica uma distribuição intensiva nos tecidos. A ligação da linagliptina com proteínas plasmáticas depende da sua concentração e está a uma concentração de 1 nmol / l cerca de 99%, e a uma concentração superior a 30 nmol / l - 75-89%, que reflete a saturação da ligação da linagliptina com DPP-4 à medida que sua concentração aumenta. Em alta concentração, quando ocorre uma saturação completa de DPP-4, 70-80% da lingagliptina se liga a outras proteínas plasmáticas (não com DPP-4) e 30-20% da lingagliptina está em um plasma não ligado.

Metabolismo. Aproximadamente 5% da lynagliptina é excretada pelos rins. Uma pequena parte da linagliptina é metabolizada. O metabolismo desempenha um papel secundário no cultivo de lynagliptina. Um metabolito principal da linagliptina, que não possui atividade farmacológica, é conhecido.

A conclusão. A principal maneira de sair é através do intestino. 4 dias após o uso oral de linagliptina rotulada [¹⁴C] voluntários saudáveis tiveram aproximadamente 85% da dose (através do intestino de 80% e rins de 5%) na creatinina Cl de aproximadamente 70 ml / min.

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Falha renal. Em pacientes com insuficiência renal leve (Cl creatinina de 50 a <80 ml / min), o efeito da lynagliptina na fase estacionária foi comparável ao efeito do medicamento em indivíduos saudáveis. Com insuficiência renal moderada (Cl creatinina de 30 a <50 ml / min), houve um ligeiro aumento na exposição (aproximadamente 1,7 vezes em comparação com indivíduos saudáveis). Os efeitos da lynagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência renal grave (creatinina de Cl <30 ml / min) aumentaram cerca de 1,4 vezes em comparação com pacientes com diabetes mellitus e função renal normal. A modelagem dos valores da AUC da lynagliptina em pacientes com estágio terminal da insuficiência renal mostrou que o efeito nesses casos é comparável ao efeito do medicamento em pacientes com função renal moderada ou grave. Não é esperado que o uso de hemodiálise ou diálise peritoneal permita a remoção da linagliptina em um grau terapêutico significativo. Nesse sentido, pacientes com qualquer grau de insuficiência renal não precisam de alterações na dose de linagliptina.

Insuficiência pediátrica. Em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave (de acordo com a classificação de Child Pugh), os valores médios são AUC e C_máx a linaigliptina após seu uso múltiplo em uma dose de 5 mg foi semelhante aos valores correspondentes para indivíduos saudáveis comparáveis. Não são necessárias alterações na dose de lynagliptina em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave.

IMC . Alterações na dosagem de linagliptina, dependendo do IMC, não são necessárias.

Andar. Alterações na dosagem de linagliptina, dependendo do sexo, não são necessárias.

Pacientes idosos. Alterações na dose de linagliptina, dependendo da idade, não são necessárias, uma vez que a idade não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da linagliptina, de acordo com a análise farmacocinética popular realizada em estudos clínicos. Tanto em pacientes idosos (idades de 65 a 80 anos) quanto em pacientes mais jovens, as concentrações de lynagliptina no plasma foram comparáveis.

Crianças. A farmacocinética da linagliptina em crianças não foi estudada.

Corrida. Alterações na dosagem de linagliptina, dependendo da raça, não são necessárias. A raça não afetou significativamente as concentrações plasmáticas de linagliptina, de acordo com uma análise combinada dos dados farmacocinéticos obtidos de pacientes da raça caucasiana, pacientes de descendência hispânica, afro-americanos e pacientes da raça asiática. Além disso, a semelhança das características farmacocinéticas da linagliptina foi encontrada em estudos especiais conduzidos por voluntários saudáveis no estilo europeu e residentes do Japão e da China, bem como em pacientes afro-americanos com diabetes tipo 2.

• Agente hipoglicêmico - inibidor da dipeptildeptidase-4 [sintético hipoglicêmico e outros meios]

Avaliação das interações medicamentosas in vitro

A linaigliptina é uma inibição competitiva fraca do isopurgeon do CYP3A4. A linaigliptina não inibe outros isofênios do CYP e não é seu indutor. A linaigliptina é um substrato para a gp-P e inibe em pequena medida o transporte de digoxina assistido por P-gp.

Avaliação das interações medicamentosas in vivo

A linaigliptina não tem um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitasona, varfarina, digoxina e contraceptivos orais, o que é comprovado em condições in vivo e baseia-se na baixa capacidade da linagliptina de levar a interações medicamentosas com substratos para as moléculas de transporte de cátions orgânicos do CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp e moléculas de transporte de cátions orgânicos.

Metformina. O uso conjunto de metformina (uma taxa de dose diária múltipla de 850 mg 3 vezes ao dia) e linagliptina na dose de 10 mg uma vez ao dia (acima da dose terapêutica) em voluntários saudáveis não levou a alterações clinicamente significativas na farmacocinética da linagliptina ou da metanfetamina. Assim, a linagliptina não é um inibidor do transporte de cátions orgânicos.

Ureia sulfonil derivada. A farmacocinética da linagliptina (ingestão interna múltipla de 5 mg) não mudou quando usada em conjunto com a glibenclamida (dose única de 1,75 mg de gliburida). No entanto, houve uma diminuição clinicamente insignificante na AUC e C_máx glibenclamida em 14%. Uma vez que a glibenclamida é metabolizada principalmente pelo CYP2C9, estes dados também confirmam a conclusão de que a linagliptina não é um inibidor do CYP2C9. Interações clinicamente significativas não são esperadas com outros derivados da sulfonilureia (por exemplo,. glipizida e glimepirida), que, como a glibenclamida, são metabolizadas principalmente com a participação do CYP2C9.

Tiazolidindions. O uso conjunto de várias doses de lynagliptina a 10 mg por dia (acima da dose terapêutica) e piogiltasona a 45 mg por dia (ingestão múltipla), que é um substrato para o CYP2C8 e o CYP3A4, não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de linagliptina ou pioglicona. Isso indica que a linagliptina in vivo não é um inibidor do metabolismo mediado pelo CYP2C8 e confirma a conclusão de que não há efeito inibitório significativo da linagliptina in vivo no CYP3A4.

Ritonavir. O uso combinado de lynagliptina (dose única de 5 mg para dentro) e ritonavir (dose multitime de 200 mg para dentro), o inibidor ativo da gp-P e o isopurmio do CYP3A4 aumentaram os valores de AUC e C_máx linaigliptina cerca de 2 e 3 vezes, respectivamente. No entanto, essas alterações na farmacocinética da linaigliptina não foram consideradas significativas. Portanto, não é esperada interação clinicamente significativa com outros inibidores de P-gp e CYP3A4, e não são necessárias alterações na dose.

Rifampicina. O uso combinado repetido de linagliptina e rifampicina, o indutor ativo de P-gp e o isofênio do CYP3A4 levou a uma diminuição nos valores de AUC e C_máx linagliptina, respectivamente, em 39,6 e 43,8% e uma diminuição na inibição da atividade basal do DPP-4 em cerca de 30%. Assim, espera-se que a eficácia clínica da linagliptina usada em combinação com os indutores ativos de P-gp continue, embora possa não ser totalmente manifestada.

Digoxina. O uso múltiplo combinado de linagliptina (5 mg por dia) e digoxina (0,25 mg por dia) em voluntários saudáveis não afetou a farmacocinética da digoxina. Então linagliptina in vivo não é um inibidor do transporte mediado por P-gp.

Varfarina. A linaigliptina, usada repetidamente na dose de 5 mg por dia, não alterou a farmacocinética da varfarina, que é um substrato para o CYP2C9, o que indica que a linagliptina não tem a capacidade de inibir o CYP2C9.

Simvastatina. A linaigliptina, usada por voluntários saudáveis muitas vezes na dose de 10 mg por dia (acima da dose terapêutica), teve um impacto mínimo nos indicadores farmacocinéticos da sinvastatina, que é um substrato sensível para o CYP3A4. Após tomar linaigliptina na dose de 10 mg, juntamente com o sinvastano utilizado em uma dose diária de 40 mg por 6 dias, o valor da sinvastatina da AUC aumentou 34% e o valor de C_máx - em 10%. Assim, a linagliptina é um inibidor fraco do metabolismo mediado pelo CYP3A4. Uma mudança de dose com medicamentos metabolizados com o CYP3A4 é considerada inadequada.

Drogas contraceptivas orais. O uso conjunto de lynagliptina na dose de 5 mg com handshoot esquerdo ou etinilestradiol não alterou a farmacocinética desses medicamentos.