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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 04.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Comprimidos revestidos com uma concha de filme, 62,5 mg: redondo, de marca dupla, cilíndrico, branco-alaranjado, com a gravação "62.5" em um lado.
Comprimidos revestidos com uma concha de filme, 125 mg: oval, de marca dupla, cilíndrico, laranja-branco, com a gravação "125" em um lado.
tratamento da hipertensão arterial pulmonar II - IV FC (de acordo com a classificação da OMS), a fim de melhorar a tolerância ao esforço físico e aos sintomas clínicos em adultos e crianças com mais de 3 anos de idade, incluindo.h.:
- hipertensão arterial pulmonar primária (idiopática e hereditária);
- hipertensão arterial pulmonar secundária no fundo da esclerodermia na ausência de dano pulmonar interestercial significativo;
- hipertensão arterial pulmonar associada a defeitos cardíacos congênitos e, em particular, com hemodinâmica prejudicada pelo tipo de síndrome de Eisenmanger;
uma diminuição no número de novas úlceras digitais em adultos com esclerodermia sistêmica e lesões ulcerativas progressivas dos membros.
Dentro, de manhã e à noite, independentemente da hora de comer, sem mastigar e beber água.
Tratamento do LAS II - IV FC (de acordo com a classificação da OMS), a fim de melhorar a tolerância ao esforço físico dos sintomas clínicos
Aplicação em adultos
Para adultos, a dose inicial é de 62,5 mg 2 vezes ao dia durante 4 semanas, depois a dose é aumentada para o suporte - 125 mg 2 vezes ao dia.
Em alguns pacientes com uso ineficaz do medicamento Traklir® ao tomar uma dose de 125 mg 2 vezes ao dia, é possível um ligeiro aumento na tolerância à atividade física com um aumento da dose de até 250 mg 2 vezes ao dia. É necessário avaliar cuidadosamente a relação benefício / risco, dado o efeito negativo dependente da dose do medicamento no fígado.
Rescisão da terapia. A experiência com as observações do paciente é limitada após uma interrupção repentina da terapia com o medicamento Traklir® Não há informações sobre a deterioração clinicamente significativa do curso LAS como resultado de uma abolição acentuada do medicamento. No entanto, para reduzir o risco de deterioração clínica dos pacientes e prevenir a síndrome de abstinência, recomenda-se reduzir a dose do medicamento gradualmente (reduzindo-o pela metade em 3-7 dias), ao mesmo tempo em que inicia a terapia alternativa.
Diminuição do número de novas úlceras digitais em adultos com esclerodermia sistêmica e lesão ulcerativa progressiva dos membros. A dose inicial de Traklir® é 62,5 mg 2 vezes / dia durante 4 semanas, então a dose é aumentada para 125 mg 2 vezes ao dia. A condição clínica dos pacientes deve ser monitorada regularmente, avaliando cuidadosamente as taxas de benefício / risco para terapia adicional com o medicamento Traklyr® e dada a possibilidade de efeitos negativos do medicamento na função hepática. Dados sobre a eficácia e segurança do medicamento em crianças menores de 18 anos não estão disponíveis.
Grupos especiais de pacientes
Violação da função hepática. Em pacientes com comprometimento leve da função hepática (5 a 6 pontos na escala de Child Pugh), a correção da dose do medicamento não é necessária. O uso da droga Traklyr® em pacientes com gravidade moderada e insuficiência hepática grave deve ser evitada (7 pontos ou mais na escala de Child-Pew).
Violação da função dos rins. Em pacientes com insuficiência renal, a correção da dose do medicamento não é necessária. Nos pacientes em hemodiálise, a correção da dose do medicamento não é necessária.
Aplicação em pacientes idosos. Em pacientes com mais de 65 anos de idade, a correção da dose do medicamento não é necessária.
Aplicação em crianças com mais de 3 anos e pacientes com baixo peso corporal
Hipertensão arterial pulmonar. Crianças com mais de 3 anos de idade, bem como pacientes com baixo peso corporal (menos de 40 kg) Traklyr® atribuído em doses com base no cálculo do peso corporal da criança / paciente.
Peso corporal, kg | Dose inicial (4 semanas) | Dose de suporte |
de 10 a 20 | 31,25 mg (1/2 tabela. 62,5 mg) 1 vez por dia | 31,25 mg (1/2 tabela. 62,5 mg) 2 vezes ao dia |
de 20 a 40 | 31,25 mg (1/2 tabela. 62,5 mg) 2 vezes ao dia | 62,5 mg 2 vezes ao dia |
mais de 40 | 62,5 mg 2 vezes ao dia | 125 mg 2 vezes ao dia |
Segurança do uso do medicamento Traklyr® em doses mais altas em crianças com mais de 3 anos de idade não é estabelecido.
Diminuição do número de novas úlceras digitais com esclerodermia sistêmica e lesão ulcerativa progressiva dos membros.
Dados sobre a eficácia e segurança do uso do medicamento Traklyr® pacientes com menos de 18 anos estão ausentes.
Os dados sobre o uso do medicamento em pacientes com peso corporal de até 40 kg são limitados. Para selecionar uma dose para esses pacientes, use as informações especificadas na tabela para selecionar doses em crianças com LAS
hipersensibilidade aos desossados ou a qualquer um dos componentes da droga;
função hepática comprometida de gravidade moderada e grave (7 ou mais na escala de Pew Infantil);
o aumento inicial da atividade das transaminases hepáticas (ACT e / ou ALT) é superior a 3 vezes a partir da VGN;
hipotensão arterial pronunciada (DAU menor que 85 mm RT. Art.);
uso simultâneo com ciclosporina;
o uso da idade reprodutiva em mulheres que não usam métodos contraceptivos confiáveis;
idade até 3 anos (forma de medicação dura).
Com cautela : hipotensão arterial pesada (DAU menos de 85 mm RT. Art.); doença pulmonar obstrutiva crônica (HOBL); função hepática com ligeira insuficiência (menos de 7 pontos na escala Child-Pew); com LAS I FC (dados clínicos insuficientes sobre a eficácia e segurança do uso). A influência da droga Traklyr não foi estabelecida® curar úlceras digitais existentes.
Estudos pré-clínicos estabeleceram a toxicidade reprodutiva do bosentano (efeitos teratogênicos e fetotóxicos). Não foram realizados estudos clínicos sobre o uso do medicamento em mulheres durante a gravidez. Possível risco de uso do medicamento Traklyr® não estudado durante a gravidez. O uso da droga Traklir® durante a gravidez contra-indicada.
O uso da idade reprodutiva em mulheres. Antes de iniciar o tratamento com Traklir® mulheres em idade reprodutiva devem confirmar a ausência de gravidez, os médicos devem fazer recomendações para prevenir a gravidez e os pacientes devem começar a usar métodos contraceptivos confiáveis. Pacientes e médicos que prescrevem tratamento devem considerar que, devido à interação farmacocinética, o medicamento Traklyr® pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais. Por esse motivo, não é recomendável que mulheres em idade reprodutiva usem o método de contracepção hormonal (medicamentos usados no interior, na forma de injeções, sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) ou implantes) como o único; eles precisam usar um método adicional ou alternativo de contracepção confiável. Se houver dúvidas sobre o método contraceptivo utilizado, para a seleção individual de um método contraceptivo confiável, o paciente deve consultar um ginecologista. Dada a diminuição da eficácia da contracepção hormonal e o possível efeito negativo da gravidez no curso do LAS, durante o tratamento com o medicamento Traklyr® Recomenda-se realizar um teste de gravidez mensalmente, o que permitirá diagnosticar a gravidez nos estágios iniciais.
Não está estabelecido se o bosenthan com leite materno é secretado. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com o medicamento Traklyr®.
Em 20 estudos controlados por placebo, conduzidos de acordo com várias indicações, 2486 pacientes receberam bosentano em doses de 100 a 2000 mg e 1838 pacientes receberam placebo. A duração do tratamento foi em média de 45 semanas.
Na maioria das vezes (em 1% ou mais de bosentanos receptores e 0,5% de placebo), dor de cabeça (11,5 versus 9,8%), inchaço das extremidades inferiores e / ou atraso de fluido (13,2 versus 10,9%), aumento da atividade das transaminases hepáticas AST e / ou ALT (10,9% versus.
O uso de pessoas desossadas está associado a um aumento dependente da dose na atividade das transaminases hepáticas e a uma diminuição na hemoglobina.
As reações laterais em 20 estudos controlados por placebo dos desossados, dependendo da frequência da ocorrência, foram agrupadas da seguinte forma: muitas vezes (> 1/10); frequentemente (> 1/100, <1/10); raramente (> 1/1000, <1/100); raramente (> 1/1000, <1 /.
As reações laterais, cujos relatórios foram obtidos no estágio pós-comercialização do uso do medicamento, são incluídas na frequência de ocorrência indicada durante 2 estudos controlados por placebo e são marcadas com itálico em negrito.
As categorias de frequência não levam em consideração fatores como a duração do uso dos dados desossados, de anamnese e os dados clínicos iniciais. Em cada grupo, as reações laterais são indicadas para reduzir a gravidade. Não foram observadas diferenças clínicas nas reações laterais indicadas no banco de dados comum e separadamente para as leituras registradas.
Do lado do sistema formador de sangue : frequentemente - anemia, uma diminuição na hemoglobina; frequência desconhecida1 - anemia ou diminuição da hemoglobina quando é necessária hematransfusão; raramente - trombocitopenia; neutropenia, leucopenia.
Do lado do sistema imunológico : frequentemente - reações de hipersensibilidade (incluindo dermatite, prurido na pele, erupção cutânea)2; raramente - reações anafiláticas e / ou edema angioneurótico.
Do lado do sistema nervoso : muitas vezes - dor de cabeça3; frequentemente - desmaiando4.
Do lado do MSS : frequentemente - uma sensação de batimento cardíaco4, marés de sangue na pele do rosto, diminuição da pressão arterial4.
Do sistema digestivo: frequentemente - náusea, vômito, dor abdominal, diarréia.
Do sistema hepatobiliar: frequentemente - doença do refluxo gastroesofágico, diarréia; com pouca frequência - aumento da atividade das transaminases hepáticas associadas à hepatite e / ou icterícia; raramente - cirrose hepática, função hepática insuficiente.
Da pele e tecido subcutâneo: frequentemente - vermelhidão da pele.
Perturbações e perturbações gerais no local de administração : muitas vezes - edema periférico, atraso de fluido5.
1 A frequência não pode ser estimada de acordo com os dados disponíveis.
2 Foram observadas reações de sensibilidade em 9,9% dos pacientes que receberam bosentano e em 9,1% - placebo.
3 Dor de cabeça foi observada por 11,5% dos pacientes que receberam bosentano e 9,8% - placebo.
4 Essas reações podem ser causadas pela doença subjacente.
5 O aparecimento de edema periférico e atraso de líquidos foi observado por 13,2% dos pacientes que receberam bosentano e 10,9% - placebo.
No período pós-comercialização, há relatos de casos raros de cirrose hepática de etiologia pouco clara com uso prolongado da droga Traklir® em pacientes com doenças concomitantes graves, usando simultaneamente vários medicamentos.
Casos raros de desenvolvimento de deficiência da função hepática também foram observados. Esses casos aumentam a importância de uma adesão estrita ao controle mensal da função hepática durante todo o período de tratamento com o medicamento Traklir®.
Pesquisa descontrolada em crianças com LAS (AC-052-356 - BREATH-3). O perfil de segurança para o uso de desossado em crianças (BREATH-3: n = 19, bosentano 2 mg / kg 2 vezes ao dia por 12 semanas) não diferiu do perfil de segurança correspondente em pacientes adultos com LAS em estudos de referência. Na maioria das vezes, as crianças observavam marés de sangue na pele do rosto (21%), dor de cabeça e aumento da atividade das transaminases hepáticas (16% para cada reação lateral).
Alterações nos indicadores laboratoriais
Mudança nas transaminases hepáticas. No programa clínico, foi observado um aumento dependente da atividade das transaminases hepáticas durante 26 semanas de tratamento e gradualmente se desenvolveu, como regra, assintomático. No período pós-comercialização, foram recebidos relatos de casos raros de desenvolvimento em pacientes com cirrose e função hepática insuficiente. O mecanismo de ocorrência das reações laterais acima não é claro. A atividade das transaminases hepáticas pode diminuir espontaneamente ao continuar o tratamento sem alterar a dose do medicamento Traklyr® ou após sua redução, no entanto, a interrupção do tratamento ou uma pequena interrupção na terapia ainda pode ser necessária.
Em 20 estudos, foi observado um aumento na atividade das transaminases hepáticas em 3 vezes ou mais em 11,2% dos pacientes que receberam bosentano e em 2,4% - placebo. Foi observado um aumento de 8 ou mais vezes maior que o VGN em 3,6% dos pacientes que receberam bosentano e em 0,4% - placebo. Observou-se que um aumento na atividade das transaminases hepáticas está associado a um aumento na concentração de bilirrubina no plasma sanguíneo (2 ou mais vezes maior que VGN) em pacientes na ausência de obstrução à liderança da bílis em 0,2% dos casos (5 pacientes) recebendo bosentano, e em 0,3% dos casos (6 pacientes) - placebo.
Hemoglobina. Foi observada uma diminuição na hemoglobina abaixo de 1 g / l dos valores iniciais em 8% dos pacientes que receberam bosentano e em 3,9% - placebo.
O bozentan foi utilizado em uma dose única de 2400 mg em voluntários saudáveis e 2000 mg / dia por 2 meses em pacientes com doenças que não a hipertensão arterial pulmonar. O sintoma de sobredosagem mais comum foi uma dor de cabeça de intensidade leve ou moderada.
Uma overdose pode levar a uma diminuição acentuada da pressão arterial, que pode exigir medicação. Um caso de overdose de mulheres desossadas foi registrado em um adolescente após tomar 10.000 mg, o que resultou em náusea, vômito, diminuição acentuada da pressão arterial, tontura, aumento da transpiração, percepção visual prejudicada. A condição foi totalmente normalizada em 24 horas, enquanto a diminuição acentuada da pressão arterial foi corrigida. Bozentan não é removido durante a hemodiálise.
O bozentan é um antagonista inseletivo dos receptores de endotelina (AER) com phin nos receptores de endotelina dos tipos A e B (ETA e ETB). O bozentan reduz a resistência vascular pulmonar e sistêmica, levando a um aumento nas emissões cardíacas sem aumentar a freqüência cardíaca.
A endotelina-1 de neurogormônio (ET-1) é um dos vasoconstrutores mais poderosos, tem a capacidade de induzir fibrose, proliferação celular, hipertrofia e remodelação do miocárdio e também mostra atividade pró-inflamatória.
Esses efeitos são causados pela ligação dos receptores ET-1 aos ETA e ETBlocalizado no endotélio e nas células dos músculos lisos vasculares. A concentração de ET-1 nos tecidos e no plasma sanguíneo aumenta com algumas doenças cardiovasculares e patologia do tecido conjuntivo, incluindo.h. para hipertensão arterial pulmonar (LAS), esclerodermia, insuficiência cardíaca aguda e crônica, isquemia miocárdica, hipertensão arterial e aterosclerose, o que sugere a participação do ET-1 na patogênese e o desenvolvimento dessas doenças. Com o LAS e a insuficiência cardíaca na ausência de antagonismo dos receptores à ET, um aumento na concentração de ET-1 se correlaciona estritamente com a gravidade e o prognóstico dessas doenças.
O bozentan compete com o ET-1 e outros peptídeos do ET pela ligação com o ETA e ETBreceptores com afinidade ligeiramente maior para os receptores ETA (Ki = 4,1-43 nmol) em comparação com os receptores ETB (Ki = 38-730 nmol). O bozentan bloqueia especificamente os receptores ET e não se comunica com outros receptores.
Eficiência
Eficiência em pacientes adultos com LAS Os resultados de dois estudos clínicos em pacientes adultos com LAS III - IV da classe funcional (FC) mostraram que quando um capnetano é adicionado à terapia padrão, que pode incluir anticoagulantes, vasodilatadores (por exemplo,. BKK), diuréticos, oxigenoterapia e digoxina, mas não inclui epoprostenol, a tolerância ao esforço físico aumenta de maneira confiável. O principal ponto final de cada um dos estudos foi uma mudança na distância de teste de 6 minutos a pé para a 12a semana no primeiro estudo e na 16a no segundo. Melhorar a tolerância da atividade física foi observado após 4 semanas de terapia, ficou óbvio nas 8a semanas e continuou até as 28 semanas de tratamento duplo-cego em um subgrupo de amostras de pacientes. Nos pacientes que receberam tratamento com desossação, foi observada uma diminuição na gravidade dos sintomas do LAS. Além disso, os pacientes deste subgrupo têm uma melhora na gravidade da falta de ar durante os testes de caminhada. O primeiro estudo mostrou que o uso de bosentano é acompanhado por um aumento no índice cardíaco e é combinado com uma diminuição significativa da pressão na artéria pulmonar, resistência vascular pulmonar e pressão média no átrio direito. Os resultados de um estudo sobre o uso de desossado em pacientes com LAS II FC (distância média de teste com 6 minutos a pé - 435 m) por 6 meses mostrou uma diminuição na frequência de deterioração clínica em pacientes, bem como uma diminuição no número de mortes e hospitalizações devido ao LAS. Devido à deterioração do curso do LAS, 1 caso de hospitalização foi observado no grupo de pacientes que receberam bosentano, enquanto no grupo de pacientes que não receberam bosentanos - 3 casos. Quando observado por 6 meses, um caso de morte foi registrado em cada grupo, o que não nos permite avaliar o efeito dos desossados na sobrevivência. Em pacientes com LAS III FC e Síndrome de Eisenmanger, associado a defeitos cardíacos congênitos, ao usar bosentano em doses de 62,5 mg 2 vezes ao dia e 125 mg 2 vezes ao dia após 16 semanas de terapia, não houve deterioração da hipoxemia (a saturação de oxigênio no plasma sanguíneo aumentou 1%). A resistência vascular média na artéria pulmonar diminuiu significativamente, a tolerância à atividade física melhorou (a distância média de teste com 6 minutos a pé aumentou 53 m).
Um estudo de pacientes desossados com LAS III FC associado à infecção pelo HIV mostra um aumento confiável na tolerância ao esforço físico. Melhoria das taxas de sobrevida a longo prazo foi observada em todos os pacientes que receberam bosentano em dois estudos controlados por placebo, bem como em suas extensões. A duração média do uso dos desossados é de (1,9 ± 0,7) anos (de 0,1 anos a 3,3 anos), a observação foi realizada por (2 ± 0,6) anos. A maioria dos pacientes foi diagnosticada com LAS primária (72%) e LAG III FC (84%). A taxa total de sobrevivência na população como um todo após 1 ano de uso dos desossados é de 93% e após 2 anos - 84% (estimativa pelo método Kaplan-Mayer). A sobrevivência em pacientes com LAS primária após 1 e 2 anos foi maior - 96 e 89%, respectivamente. De acordo com um estudo comparativo em 6 centros especializados (682 pacientes), a taxa de sobrevida em pacientes com LAS primária recebendo bosentano é comparável aos indicadores correspondentes de epoprostenol.
Em pacientes com esclerodermia sistêmica, a taxa de sobrevida de Kaplan-Mayer foi menor.
Aprendendo a eficiência em crianças com LAS Os parâmetros da farmacocinética em crianças com LAS foram avaliados por 12 semanas de uso dos desossados.
Uma análise dos indicadores hemodinâmicos indica um aumento no índice cardíaco em 0,5 l / min / m2, bem como uma diminuição da pressão na artéria pulmonar por 8 mm na boca. Arte. e resistência vascular pulmonar a 389 ding · s · cm-5.
Esclerodermia sistêmica com lesão ulcerativa dos membros. Os resultados de dois estudos clínicos em pacientes adultos com esclerodermia sistêmica e lesões ulcerativas nos membros (na fase de exacerbação ou nos casos em que foram observadas lesões ulcerativas durante o último ano) mostrou que o uso de bosentano é acompanhado por uma diminuição confiável no número de novas lesões ulcerativas dos membros em comparação com o placebo durante todo o período de tratamento.
Em um estudo de 16 semanas em pacientes recebendo bosentano, em média, foram observados 1,4 casos de novas lesões ulcerativas e naqueles que receberam placebo - 2,7 casos (p = 0,0042). Em outro estudo, com duração de 24 semanas, novas lesões ulcerativas dos membros são observadas em 1,9 e 2,7 casos, respectivamente (p = 0,0351). O efeito dos desossados na taxa de cicatrização de lesões ulcerativas não foi estabelecido.
Os produtos farmacêuticos bozentan foram estudados em detalhes em estudos envolvendo voluntários saudáveis. Dados sobre o estudo da farmacocinética em um número limitado de pacientes com LAS indicam que os efeitos sistêmicos do bosentano em pacientes são 2 vezes maiores do que em voluntários saudáveis.
Os parâmetros farmacocinéticos para voluntários saudáveis dependem da dose e do tempo de uso do medicamento. Após a introdução do homem desossado de seu Vd e a depuração diminui com o aumento das doses e aumenta com o tempo. Depois de tomá-lo dentro, a exposição do sistema dos desossados é proporcional em doses de até 500 mg. Quando tomado dentro de uma dose mais alta de bonzentano, aumente Cmáx no plasma sanguíneo e na AUC em relação à dose aceita é desproporcional e é alcançado em uma velocidade mais baixa.
Sucção. A biodisponibilidade absoluta dos desossados em voluntários saudáveis após a entrada é de cerca de 50%, a alimentação não afeta a biodisponibilidade. Cmáx no plasma sanguíneo é alcançado 3-5 horas após o uso do medicamento.
Distribuição. Um alto grau de bosentano (mais de 98%) se liga às proteínas plasmáticas do sangue, principalmente à albumina. O bozentan não penetra nos glóbulos vermelhos.
Após uma introdução única de 250 mg V em / em uma dosess é 18 l.
Metabolismo e criação. Após uma introdução única de 250 mg de depuração em / em uma dose - 8,2 l / h. T1/2 - 5,4 horas. Com o uso repetido, a concentração de bosentano no plasma sanguíneo diminui gradualmente e é de 50 a 65% da concentração com o uso único. Provavelmente, uma diminuição na concentração de bosentano é devida à autoindução de enzimas hepáticas. A condição igual é alcançada dentro de 3-5 dias. O bozentano é excretado pelo intestino com bile após a conclusão do metabolismo no fígado, com a participação de isopurmentos do citocromo P450 CYP2C9 e CYP3A4. Menos de 3% da dose aceita é exibida pelos rins. No processo de metabolismo do bosentano, três metabólitos são formados, mas apenas um deles possui atividade farmacológica. O metabolito farmacologicamente ativo é predominantemente biliar. Em pacientes adultos, a concentração de metabolito ativo no plasma sanguíneo é maior do que em voluntários saudáveis. Em pacientes com sinais de colestase, o efeito sistêmico desse metabolito pode aumentar. O bozentan é o indutor dos isofermos do CYP2C9 e CYP3A4, bem como, possivelmente, dos isodermentos do CYP2C19 e da glicoproteína R. In vitro bosentano suprime a atividade da BSEP (Bomba de exportação de sal biliar, bomba de sais de ácido biliar) em culturas de hepatócitos. Em pesquisa in vitro é demonstrado que o bosentano não tem um efeito inibitório significativo em vários isofenimentos do CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, ZA4). Portanto, o bosentano não aumenta a concentração no plasma sanguíneo dos medicamentos, cujo metabolismo é mediado por esses isoporos.
Farmacocinética em grupos especiais de pacientes. Com base em estudos de todos os parâmetros, pode-se supor que fatores como sexo, peso corporal, raça ou idade do paciente não afetam significativamente a farmacocinética do bosentano em adultos e crianças com mais de 2 anos de idade.
Crianças com mais de 2 anos de idade. Os parâmetros farmacocinéticos para o uso único e múltiplo de comprimidos desossados revestidos por medicamentos foram estudados em crianças com LAS, e uma dose do medicamento foi selecionada com base no peso corporal dos pacientes (AS-052-356 - BREATHE-3). O impacto dos desossados diminuiu ao longo do tempo devido à característica da curva dos desossados, devido à capacidade dos desossados à autoindução. Valores médios da AUC (CV%) em crianças, recebendo bosentano 2 vezes ao dia em doses de 31,25; 62,5 e 125 mg, totalizou 3.496 ng · h / ml (49%) 5.428 ng · h / ml (79%) e 6.124 (27%) ng · h / ml, respectivamente, e foram mais baixos, que os valores de 8.149 ng · h / ml (47%) em pacientes adultos com LAS, que recebeu 125 mg de bosentano. No estado de equilíbrio, a exposição do sistema em crianças com um peso corporal de 10 a 20, 20 a 40 kg foi de 43, 67 e 75% dos indicadores correspondentes em adultos.
Violação da função hepática. Em pacientes com insuficiência hepática leve (5 a 6 pontos na escala Child-Pew), não houve alterações significativas na farmacocinética do bosentano. Comparado a voluntários saudáveis em pacientes com insuficiência hepática leve, o bosentano da AUC em equilíbrio é 9% maior e o metabolito ativo do Ro 48-5033 é 33% maior. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (7–9 pontos na escala de Pew Infantil) e LAS associado à hipertensão portal, a AUC dos desossados estava 4,7 vezes em equilíbrio, e o metabolito ativo Ro 48-5033 foi 12,4 vezes maior que em pacientes com GAL com uma função preservada dos rins.
Os produtos farmacêuticos bozentan em pacientes com insuficiência hepática grave (10 pontos ou mais na escala de Child Pugh) não foram estudados. Recomenda-se evitar o uso do medicamento Traklyr® em doentes com insuficiência hepática moderada e grave (7 pontos ou mais na escala Child-Pew).
Violação da função dos rins. Em pacientes com insuficiência renal grave (Cl creatinina 15–30 ml / min), a concentração no plasma sanguíneo dos desossados é reduzida em cerca de 10%. A concentração de metabólitos do bosentano no plasma sanguíneo aumenta cerca de 2 vezes em comparação com pacientes com função renal preservada. Em pacientes com insuficiência renal, a correção da dose não é necessária. O uso de pessoas desossadas em pacientes submetidos à hemodiálise não foi estudado. Dadas as propriedades físico-químicas do homem desossado e seu alto grau de ligação às proteínas plasmáticas do sangue, não é esperada a remoção significativa dos desossados do leito vascular durante a hemodiálise.
- Agente vasodilatador [vasodilatadores]
- Agente vasodilatador [Outros meios cardiovasculares]
O bozentano sofre metabolismo com a participação do citocromo CYP e suas isoperas CYP2C9 e CYP3A4. A inibição do isofenamento do CYP3A4 aumenta a concentração de sangue de bosentano no plasma (ver. cetoconazol). O efeito da inibição do isofermento do CYP2C9 na concentração de bonzentano no plasma sanguíneo não foi estudado. Quando combinado, deve-se tomar cuidado. O uso simultâneo de fluconazol, que tem principalmente um efeito inibitório no isopurmio do CYP2C9 e apenas insignificante - na isopurmia do CYP3A4, pode ser acompanhado por um aumento na concentração de bonzentano no plasma sanguíneo. Esta combinação não é recomendada. Pelo mesmo motivo, o uso simultâneo do medicamento Traklyr não é recomendado® e inibidores isodérmicos poderosos do CYP3A4 (por exemplo,. cetoconazol, itraconazol ou ritonavir) e inibidor de isopurma do CYP2C9 (por exemplo,., variconazol).
O bozentan é o indutor das isofermas do CYP2C9 e CYP3A4. De acordo com o estudo in vitroO papel do indutor de isoderum do CYP2C19 também é assumido. Portanto, com o uso simultâneo da droga Traklir® e drogas, cujo metabolismo é mediado por esses isoporos, sua concentração no plasma sanguíneo diminui. Deve-se ter em mente a possibilidade de reduzir a eficácia dos medicamentos, cujo metabolismo é realizado com a participação dos mesmos isofermos. Pode ser necessário corrigir a dose de medicamentos usados simultaneamente após o início do uso do medicamento Traklyr®, mude a dose ou cancele.
Ciclosporina: uso simultâneo do medicamento Traklyr® e ciclosporina (inibidor da calcineurina) é contra-indicada. Com essa combinação de medicamentos, a concentração inicial mínima de desossada no plasma sanguíneo aumenta em 30 vezes em comparação com o uso de desossado em monoterapia. Css a desossa no plasma sanguíneo aumenta em 3-4 vezes em comparação com a concentração de desossada em monoterapia. Um possível mecanismo para essa interação é inibir a proteína de transporte responsável pelo fornecimento de bosentano aos hepatócitos pela ciclosporina. A concentração de ciclosporina no plasma sanguíneo é reduzida em quase 50%.
Toralimus, syrolimus: uso simultâneo com o medicamento Traklyr® estudos clínicos não foram estudados, mas supõe-se que a concentração de bosentano no plasma sanguíneo possa aumentar por analogia com a ciclosporina. A concentração no plasma sanguíneo do tarolimo e do sirolimus pode diminuir quando usada em conjunto com o medicamento Traklyr® Em conexão com o indicado, Traklir.® não deve ser utilizado simultaneamente com tarolimus ou syrolimus. Se for necessário usar essa combinação, é necessário controlar a condição do paciente e a concentração de taxímus e sirolimus no plasma sanguíneo.
Glybenclamida: com o uso simultâneo da droga Traklyr® na dose de 125 mg 2 vezes ao dia, a concentração de glibenclamida (substrato do isofênio CYP3A4) no plasma sanguíneo é reduzida em 40% em 5 dias, o que pode ser acompanhado por uma diminuição significativa no efeito hipoglicêmico da glibenclamida. A concentração de pessoas desossadas no plasma sanguíneo também diminui 29%. Além disso, os pacientes que recebem tratamento concomitante têm um risco aumentado de aumento das transaminases hepáticas. Ambas as substâncias ativas, glibenclamida e bosentano, têm um efeito inibitório na bomba de transporte de sais de ácido biliar, o que pode explicar o aumento da atividade das transaminases hepáticas. Em conexão com o indicado, Traklir® não deve ser utilizado simultaneamente com glibenclamida. Não há dados sobre a possível interação medicamentosa com outros derivados da uréia de sulfonil.
Contraceptivos hormonais : com o uso simultâneo do medicamento Traklyr dentro de 7 dias® numa dose de 125 mg 2 vezes ao dia e um contraceptivo oral para uso único - um medicamento combinado contendo 1 mg de noretistero e 35 μg de etinilestradiol - houve uma diminuição da AUC para seus componentes em 14 e 31%, respectivamente. Em alguns pacientes, uma diminuição na exposição de noretistero e etinilestradiol atingiu 56 e 66%, respectivamente. Assim, a contracepção hormonal não pode ser considerada suficientemente eficaz, independentemente da via de administração do medicamento - interior, injeção, transdérmica ou na forma de implantes.
Varfarina: enquanto usado por voluntários saudáveis com a droga Traklyr® na dose de 500 mg 2 vezes ao dia, a concentração de S-varfarina (substrato de isopormento CYP2C9) e R-varfarina (substrato de isopurmento CYP3A4) no plasma sanguíneo é reduzida em 29 e 38%, respectivamente. Experiência no uso simultâneo do medicamento Traklir® e a varfarina em pacientes com LAS não foi acompanhada por alterações clínicas significativas no MHO e doses de varfarina (no final do estudo em comparação com os valores iniciais). Além disso, a frequência de correção da dose de varfarina durante o estudo devido a alterações no MHO ou devido a efeitos colaterais não diferiu em pacientes que receberam bosentano ou placebo. A correção de uma dose de varfarina ou outros anticoagulantes orais no início da terapia com o medicamento Traklyr não é necessária® No entanto, o controle obrigatório do MHO é recomendado, especialmente no início do uso do medicamento Traklyr.® e nas etapas de aumento da dose.
Simvastatina: enquanto usa o medicamento Traklyr por 5 dias® numa dose de 125 mg 2 vezes ao dia, a concentração de sinvastatina (substrato do isopurmento do CYP3A4) e a sua forma ativa β-hidroxicilot no plasma sanguíneo são reduzidas em 34 e 46%, respectivamente. O uso simultâneo de sinvastatina não afeta a concentração de desossados no plasma sanguíneo. Quando usados juntos, a sinvastatina e a droga Traklyr® Recomenda-se controlar a concentração de colesterol no plasma sanguíneo com subsequente correção da dose de sinvastatina.
Ketokonazol: uso simultâneo do medicamento Traklyr dentro de 6 dias® na dose de 62,5 mg 2 vezes ao dia e o cetoconazol, um poderoso inibidor do isofenamento CYP3A4, é acompanhado por um aumento duplo na concentração de bosentano no plasma sanguíneo. Correção da dose do medicamento Traklir® não segurado.
Também é esperado um aumento na concentração de bosentano no plasma sanguíneo com o uso simultâneo de itraconazol e ritonavir, apesar da falta de confirmação nos estudos in vivo No entanto, quando combinados com um homem desossado com um inibidor do CYP3A4, pacientes com metabolismo reduzido do isopurmento do CYP2C9 correm o risco de um aumento significativo na concentração de bonzentan, o que pode aumentar a frequência e a gravidade dos efeitos colaterais do medicamento.
Rifampicina: enquanto usa o medicamento Traklyr para voluntários saudáveis por 7 dias® na dose de 125 mg 2 vezes ao dia e a rifampicina, que é o indutor dos isofênios CYP2C9 e CYP3A4, a concentração de desossano no plasma sanguíneo diminuiu 58% e em alguns pacientes - em 90%. Como resultado, é possível uma diminuição significativa no efeito da droga Traklir® quando usado junto com a rifampicina. Dados sobre o uso conjunto com outros indutores de isodificação do CYP3A4, como a carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, bem como medicamentos que incluem perfurados permitidos, não é suficiente, Contudo, com um alto grau de probabilidade, quando usados juntos, uma diminuição significativa na eficácia do tratamento com o medicamento Tractir não pode ser descartada®.
Epoprostenol: resultados limitados da pesquisa (AS-052-356 - RESPIRAÇÃO-3), durante o qual 10 crianças receberam Traklyr® combinado com epoprostenol, indica que após uma ingestão única e múltipla desses medicamentos Cmáx o bosentano no plasma sanguíneo e na AUC foram aproximadamente os mesmos em pacientes que receberam e não receberam infusão de epoprostenol.
Sildenafil: com o uso simultâneo da droga Traklyr® em uma dose de 125 mg 2 vezes ao dia (condição igual) e sildenafil na dose de 80 mg 3 vezes ao dia por 6 dias, voluntários saudáveis experimentaram uma diminuição na AUC do sildenafil em 63% e um aumento na AUC do bosentano em 50%. Alterações nas concentrações de substâncias no plasma não têm significado clínico, não é necessária a correção das doses de medicamentos.
Digoxina, nimodipina, lorartan: uso simultâneo do medicamento Traklyr® na dose de 500 mg 2 vezes ao dia durante 7 dias é acompanhada por uma diminuição na AUC, Cmáx e Cmin digoxina no plasma sanguíneo a 12, 9 e 23%, respectivamente. O mecanismo dessa interação pode estar associado à influência na glicoproteína R. O significado clínico dessa interação é insignificante.
O uso simultâneo de nimodipina ou lozartan não afeta a exposição dos desossados.
Lopinavir / ritonavir (e outros inibidores protéticos de alta atividade): com o uso simultâneo da droga Traklyr® na dose de 125 mg 2 vezes ao dia e uma combinação de loginavir / ritonavir 400 + 100 mg 2 vezes ao dia por 9,5 dias para voluntários saudáveis C inicialmin o plasma sanguíneo desossado foi aproximadamente 48 vezes maior em comparação com a concentração ao usar apenas um desossado. Css o homem desossado no plasma sanguíneo no nono dia foi 5 vezes maior do que quando tomava apenas os desossados. Inibição pelo detonador do isopurgeum CYP3A4 e proteína de transporte responsável pelo transporte dos desossados para os hepatócitos, reduzindo assim a depuração do capnetano e, provavelmente, dessa maneira, podemos explicar o mecanismo dessa interação. Em pacientes recebendo Traklir ao mesmo tempo® e medicamentos que contenham uma combinação de lopinavir / ritonavir ou outros inibidores da protease de alta atividade, é necessário um controle de tolerância do medicamento Traklyr® Quando usado junto com a droga Traklyr.® no prazo de 9,5 dias, as concentrações de loginavir e ritonavir são reduzidas para um nível clinicamente insignificante (cerca de 14 e 17%, respectivamente). É necessário monitorar a eficácia da terapia com HIV. Supõe-se que outros inibidores de protease de alto desempenho em combinação com um ritonavir possam ter o mesmo efeito.
Outros inibidores da protease de alta atividade: devido à falta de dados, não podem ser dadas recomendações específicas sobre o uso de desossados com outros medicamentos deste grupo. Devido ao efeito tóxico pronunciado no fígado da nevirapina, que também pode aumentar os efeitos adversos do bosentano no fígado, o uso conjunto dessa combinação não é recomendado.
Mantenha fora do alcance das crianças.
Prazo de validade da droga Traklir®comprimidos revestidos com uma casca de filme de 62,5 mg - 3 anos.
comprimidos cobertos com uma casca de filme de 125 mg - 3 anos.
comprimidos revestidos com uma casca de 62,5 mg - 5 anos.
comprimidos revestidos com uma casca de 125 mg - 5 anos.
Não se aplique após a data de vencimento indicada no pacote.
Comprimidos revestidos com uma concha de filme | 1 mesa. |
núcleo : | |
substância ativa : | |
bosentano (na forma de um monogydrate) | 62,5 mg |
125 mg | |
substâncias auxiliares : amido de milho - 6.959 / 13.918 mg; amido pré-aquecido - 3.125 / 6,25 mg; carboximetil amido de sódio - 3,75 / 7,5 mg; K90 obediente - 0,825 / 1,65 mg; gliceril - tribegenato | |
concha de filme: hipromelose - 1,56 / 2,34 mg; triacetina - 0,2 / 0,3 mg; pó de talco - 0,72 / 1,08 mg; dióxido de titânio CI 77891 (E171) - 0,991 / 1,486 mg; óxido de ferro amarelo CI7 |
Comprimidos revestidos com uma concha de filme, 62,5 mg e 125 mg. 14 comprimidos cada. no blister de seu filme de PVC / PE / PVDH e folha de alumínio. 4 blisters em um pacote de papelão.
De acordo com a receita.
A relação benefício / risco para pacientes com hipertensão arterial pulmonar I FC não está estabelecida.
Deve-se considerar a nomeação de outros meios recomendados para um estágio grave da doença (por exemplo, epoprostenol) no caso de uma deterioração da condição clínica do paciente.
Traklyr® só pode ser atribuído se o sistema cAD estiver acima de 85 mm na boca. Arte. (cm. "Indicações").
Função hepática
Maior atividade do ACT, ALT em conexão com o uso do medicamento Traklyr® é dependente de fazer. Alterações na atividade das transaminases hepáticas geralmente ocorrem durante as primeiras 26 semanas de terapia, mas podem ocorrer posteriormente. O risco de insuficiência hepática também pode aumentar durante o tratamento com Trakler® medicamentos que suprimem o BSEP, como rifampicina, glibenclamida e ciclosporina, embora a evidência disso seja limitada.
É necessário controlar a atividade das transaminases hepáticas antes do início da terapia com o medicamento Traklyr®, e esses indicadores devem ser monitorados uma vez por mês durante o período de tratamento.
Recomendações para terapia e controle em caso de aumento da atividade da ALT / AST
Quando AST / ALT é 3-5 vezes maior que o VGN: redefina a atividade de AST / ALT, ao confirmar o aumento da atividade de AST e ALT, a dose diária do medicamento Traklyr deve ser reduzida® ou cancele o medicamento; controlar a atividade das transaminases hepáticas é realizada a cada 2 semanas. Se a atividade das enzimas retornar aos indicadores observados antes do início da terapia, é avaliada a possibilidade de continuar ou retomar o medicamento Traklyr® no modo abaixo.
Quando a atividade AST / ALT é 5 a 8 vezes maior que a VGN: redefina a atividade de AST / ALT, ao confirmar o aumento na atividade de AST e ALT, o medicamento Traklyr deve ser cancelado®; controlar a atividade das transaminases hepáticas é realizada a cada 2 semanas. Se a atividade das enzimas retornar aos indicadores observados antes do início da terapia, é avaliada a possibilidade de retomar o medicamento Traklyr® no modo abaixo.
Com a atividade de AST / ALT 8 ou mais vezes maior que o VGN: a terapia deve ser interrompida, a retomada do uso do medicamento Traklyr® excluído.
Com sintomas clínicos associados de danos no fígado, t.e. em caso de náusea, vômito, dor abdominal, icterícia, aumento da fadiga e apatia, com sintomas semelhantes à gripe (artralgia, mialgia, febre), terapia com o medicamento Traklyr® deve ser interrompido, a retomada de tomar a droga Traklir® não recomendado.
Reinício da terapia com o medicamento Traklir®. Retomar a terapia com Trakler® só é possível se o efeito terapêutico esperado da terapia exceder o risco potencial de desenvolver fenômenos indesejados e a atividade das transaminases hepáticas não exceder os valores registrados antes do início do tratamento com o medicamento Traklir® Recomenda-se consultar um gastroenterologista especializado em doenças hepáticas e trato biliar. A terapia deve começar de acordo com o regime posológico recomendado do medicamento (ver. "Método de aplicação e doses").
A atividade das transaminases hepáticas deve ser monitorada 3 dias após a retomada da terapia com o medicamento Traklyr®repita o controle, seguindo as recomendações do médico, após o que retorna ao esquema de controle regular.
Hemoglobina
Terapia usando o medicamento Traklyr® associado a uma diminuição dependente da dose na hemoglobina. Em estudos controlados por placebo, a redução da hemoglobina associada ao uso de desossado não é progressiva, a hemoglobina se estabiliza após as primeiras 4-12 semanas de terapia. Recomenda-se controlar esse indicador antes de iniciar o tratamento com o medicamento Traklyr®após 1 e 3 meses de terapia e subsequentemente - 1 vez em 3 meses. Se for observada uma diminuição clinicamente significativa da hemoglobina, deve ser realizado um exame mais aprofundado, a fim de estabelecer as causas e a necessidade de terapia apropriada.
Terapia em mulheres em idade reprodutiva
O uso da droga Traklir® em mulheres em idade reprodutiva só é possível quando, antes do tratamento, a ausência de gravidez é confirmada por um teste negativo e métodos contraceptivos confiáveis são selecionados.
Antes de iniciar o tratamento com Traklir® mulheres em idade reprodutiva devem realizar uma pesquisa confirmando a ausência de gravidez e, por recomendação de um ginecologista, usar métodos contraceptivos confiáveis.
É necessário informar aos pacientes que, devido à interação farmacocinética, o uso do medicamento Traklyr® pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais orais. Por esse motivo, as mulheres em idade reprodutiva não devem usar o método da contracepção hormonal como o único; é necessário usar um método adicional ou alternativo de contracepção confiável (oral, drogas injetáveis e sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS), dispositivos intra-uterinos implantados). Você deve consultar um ginecologista para a seleção individual de um contraceptivo confiável. Dada a diminuição da eficácia da contracepção hormonal e o possível efeito negativo da gravidez no curso do LAS, durante o tratamento com o medicamento Traklyr® Recomenda-se que um teste de gravidez seja realizado uma vez por mês para o diagnóstico mais precoce possível de gravidez.
Possível efeito no esperma em adultos
Em um estudo de AC-052-402, eles estudaram o efeito no esperma da droga Traklyr® quando tomado na dose de 62,5 mg 2 vezes ao dia durante 4 semanas e depois - 125 mg por dia durante 5 meses. O estudo incluiu 25 homens adultos com LAS III e IV FC com um espermograma inicialmente inalterado; dados analisados obtidos de 23 pacientes, dois pacientes foram excluídos devido a efeitos colaterais que não estão relacionados à alteração espermática. Na maioria dos pacientes (n = 22), após 6 meses de tratamento, a quantidade total de espermatozóides foi observada dentro dos valores normais, não foram estabelecidas alterações na morfologia, mobilidade espermática e alterações no status hormonal.
Apenas um paciente apresenta sinais de oligospermia no espermograma após 3 meses de tratamento com o medicamento Traklyr®, a contagem total de espermatozóides permaneceu reduzida com duas análises subsequentes nas próximas 6 semanas. 2 meses após a abolição da droga Traklir® a contagem total de espermatozóides desse paciente retornou à linha de base antes do estudo. O significado da observação descrita não está definido, especialmente dada a alta variabilidade interindividual do esperma total nos pacientes. No entanto, os dados obtidos não permitem excluir a possibilidade da influência de antagonistas dos receptores de endotelina, que incluem o medicamento Traklyr®, para espermatozóides em homens, e a ausência de um efeito sistemático no uso prolongado não contradiz os resultados de estudos toxicológicos da droga.
Doença sexualmente desorganizada
A possibilidade de uma doença concomitante de venocluxida deve ser considerada se, no contexto do uso da droga Traklyr® pacientes com LAS mostram sinais de edema pulmonar.
Atraso no fluido e deterioração do LAS
O edema periférico é um dos sintomas clínicos do LAS, enquanto na aplicação de antagonistas dos receptores de endotelina, a deterioração do LAS é frequentemente observada. Em 20 estudos controlados por placebo, conduzidos de acordo com LAS e úlceras digitais, foi observado edema periférico e atraso de líquidos no corpo em 13,2% dos pacientes que receberam bosentano e em 10,9% - placebo. Além disso, durante o período pós-comercialização, foram recebidos numerosos relatos de retardo de líquidos no corpo em pacientes durante as primeiras semanas de uso do medicamento Traklyr® Nesse sentido, os pacientes recebem diuréticos, controlam o consumo de líquidos e diurexos e a hospitalização é necessária com uma deterioração no curso da insuficiência cardíaca. Se for observado um atraso fluido clinicamente expresso no corpo, independentemente de ser acompanhado por um aumento no peso corporal ou não, deve ser realizado um levantamento para esclarecer a causa do atraso de fluido no corpo (uso do medicamento Traklyr.® ou insuficiência cardíaca), bem como avaliar a necessidade de continuar o tratamento com o medicamento Traklyr® ou seu cancelamento.
LAS associado à infecção pelo HIV
Dados sobre o uso do medicamento Traklyr® Pacientes com HIV recebendo terapia anti-retroviral são limitados. Resultados do estudo do uso conjunto da droga Traklir® e combinações de lopinavir / ritonavir em voluntários saudáveis mostraram que a concentração de bosentano está aumentando.
É necessário controlar a tolerância da terapia com o medicamento Traklir® em doentes a receber ritonavir em associação com inibidores protéticos de alta atividade, especialmente no início do tratamento, uma vez que a DA pode diminuir, bem como uma alteração na atividade das transaminase hepática. Com uso prolongado da droga Traklir® e medicamentos anti-retrovirais podem aumentar o risco de efeitos negativos na função hepática e nos indicadores clínicos de exames de sangue. Devido à possível interação associada à indução de isoperações de bosentano do citocromo P450, a atividade da terapia anti-retroviral pode diminuir, nesses pacientes é necessário monitorar cuidadosamente a eficácia da terapia com HIV.
LAS como resultado de DPOC pesada
A eficácia e segurança do uso do capô foram estudadas em um estudo pesquisável de 12 semanas envolvendo 11 pacientes com LAS secundário como resultado de DPOC grave (estágio 3 de acordo com a classificação internacional GOLD (Global Initiative on COPD). Os resultados do estudo indicam um aumento na velocidade de ventilação minuciosa dos pulmões e uma diminuição na saturação de oxigênio; Dos efeitos colaterais, a falta de falta de ar foi mais frequentemente observada, cuja gravidade diminuiu quando o bosentano foi cancelado.
Uso simultâneo com outros medicamentos
Glybenclamida: o uso simultâneo do medicamento Traklyr não é recomendado® e glibenclamida em conexão com o risco de aumentar a atividade das transaminases hepáticas. Para o tratamento da diabetes em pacientes que usam o medicamento Traklyr®outros agentes hipoglicêmicos devem ser usados para absorver ou injetar insulina.
Flukonazol: uso simultâneo de fluconazol e do medicamento Traklir® não recomendado. O tratamento combinado não foi estudado, mas com o uso simultâneo, é possível um aumento significativo na concentração de bosentano no plasma sanguíneo.
Rifampicina: uso simultâneo do medicamento Traklyr® e a rimpicina não é recomendada. Pedidos para a combinação do medicamento Traklir® e os inibidores de isodificadores do CYP3A4 e CYP2C9 devem ser evitados.
Impacto na capacidade de dirigir veículos e outros mecanismos. A influência de Traklira não foi estudada® na capacidade de dirigir um carro ou trabalhar com mecanismos que requerem maior atenção, mas considerando que Traklyr® pode causar tonturas, deve-se ter cuidado ao realizar essas atividades.
However, we will provide data for each active ingredient