Torimibe

A terapia com agentes de mudança de lipídios deve ser apenas parte da intervenção com vários fatores de risco em pessoas com um risco significativamente aumentado de doenças vasculares ateroscleróticas devido à hipercolesterolemia. A terapia medicamentosa é indicada como um suplemento dietético se a resposta a uma dieta limitada a gordura saturada e colesterol e outras medidas não farmacológicas for inadequada.

Hiperlipidemia primária

Torimib_® é indicado para a redução do aumento do colesterol total (total-C), colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicerídeos (TG) e colesterol de lipoproteína de alta densidade (não HDipopC) e para aumentar o highl.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigota (HoFH)

Torimib é indicado para a redução do aumento total de C e LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota, como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,. Aférese LDL) ou quando esses tratamentos não estiverem disponíveis.

Restrições de uso

Não foi encontrado uso incremental de torimib para morbimortalidade cardiovascular acima do nível demonstrado para atorvastatina. O torimib não foi estudado na dislipidemia de Fredrickson Tipo I, III, IV e V.

Dosagem recomendada

O intervalo de doses de torimib é de 10/10 mg / dia a 10/80 mg / dia. A dose inicial recomendada de torimib é de 10/10 mg / dia ou 10/20 mg / dia. O torimib pode ser administrado em dose única a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. A dose inicial recomendada para pacientes que precisam de uma grande redução de LDL-C (mais de 55%) é de 10/40 mg / dia. Após o início e / ou após a titulação do torimib, os níveis lipídicos devem ser analisados dentro de 2 ou mais semanas e a dosagem ajustada de acordo.

Os pacientes devem engolir completamente os comprimidos de torimibe. Os comprimidos não devem ser esmagados, dissolvidos ou mastigados.

Pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota

A dose de torimib em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota é de 10/40 mg / dia ou 10/80 mg / dia. Torimib deve ser usado como um complemento para outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,. Aférese LDL) nesses pacientes ou quando esses tratamentos não estão disponíveis.

Co-administração com outros medicamentos

agente de seqüestro de ácido biliar

O torimib deve ser administrado maior ou igual a 2 horas antes ou maior ou igual a 4 horas após a administração de um requerente de ácido biliar.

Ciclosporina, claritromicina, itraconazol ou certas substâncias ativas antivirais do HIV / HCV

A terapia com torimib deve ser evitada em pacientes que tomam inibidores da ciclosporina ou da protease do HIV (tipranavir mais ritonavir) ou no inibidor da protease da hepatite C (telaprevir). Deve-se ter cuidado ao prescrever torimib e a dose mais baixa necessária em pacientes em uso de HIV em uso de lopinavir mais ritonavir.. Nos pacientes, a claritromicina, Tome itraconazol ou HIV e uma combinação de saquinavir mais ritonavir, darunavir mais ritonavir, tomar fosamprenavir ou fosamprenavir mais ritonavir, a terapia com torimib deve ser limitada a 10/20 mg, e uma avaliação clínica apropriada é recomendada, para garantir, que a dose mais baixa de torimib é usada.. Em doentes a tomar agentes antivirais da hepatite C que contêm elbasvir e grazoprevir, a terapêutica com torimib não deve exceder 10/20 mg. Nos doentes a tomar o inibidor da protease do VIH nelfinavir ou o inibidor da protease da hepatite C boceprevir, a terapêutica com torimib deve ser limitada a 10/40 mg e recomenda-se uma avaliação clínica adequada para garantir a aplicação da dose mais baixa necessária pelo Torimib.

Outra terapia de redução de lipídios que acompanha

A combinação de torimib e gemfibrozil não é recomendada.

Doença hepática ativa ou aumentos persistentes inexplicáveis nos níveis de transaminase hepática.

Hipersensibilidade a um componente do torimib.

Mulheres grávidas ou que podem engravidar. Torimib pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal, e os derivados do colesterol ou colesterol são essenciais para o desenvolvimento do feto. A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco efeito no resultado da terapia prolongada para hipercolesterolemia primária. Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de torimib durante a gravidez; no entanto, em relatos raros, foram observadas anormalidades congênitas após a exposição intra-uterina a estatinas. Em estudos reprodutivos em ratos e coelhos, a atorvastatina não mostrou evidência de teratogenicidade. Torimibe só deve ser administrado a mulheres com potencial para engravidar se for muito improvável que essas pacientes engravidem e tenham sido informadas dos perigos potenciais. Se o paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, o torimib deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.

Mães que amamentam. Não se sabe se a atorvastatina é excretada no leite materno; no entanto, uma pequena quantidade de outro medicamento nesta classe é excretada no leite materno. Como as estatinas podem ter efeitos colaterais graves em bebês que amamentam, as mulheres que precisam de tratamento com torimib não devem amamentar seus bebês.

AVISO

Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Miopatia / rabdomiólise

Atorvastatina

Casos raros de rabdomiólise com insuficiência renal aguda após mioglobinúria foram relatados com atorvastatina e outros medicamentos nesta classe. Um histórico de insuficiência renal pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de rabdomiólise. Esses pacientes merecem um monitoramento mais próximo dos efeitos do músculo esquelético.

Como outras estatinas, a atorvastatina ocasionalmente causa miopatia, definida como dor muscular ou fraqueza muscular em conexão com um aumento na creatina fosfoquinase (CPK) - valores> 10 vezes o limite superior do normal (LSN). Uso concomitante de doses mais altas de atorvastatina com certos medicamentos, como ciclosporina e inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,. claritromicina, itraconazol e inibidores da protease do HIV) aumenta o risco de miopatia / rabdomiólise.

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune associada à estatina. O IMNM é caracterizado por: fraqueza muscular proximal e aumento da creatinase sérica, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular com miopatia necrosante sem inflamação significativa; Melhoria com imunossupressores.

A miopatia deve ser considerada em qualquer paciente com mialgia difusa, dores musculares ou fraqueza e / ou aumento pronunciado da CPK. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar dores musculares inexplicáveis, sensibilidade, ou fraqueza imediatamente, especialmente se estiverem acompanhados de mal-estar ou febre, ou se os sinais e sintomas musculares persistirem após a interrupção do torimibe. A terapia com Torimib deve ser descontinuada se ocorrerem níveis significativamente aumentados de CPK ou se houver suspeita ou miopatia.

O risco de miopatia durante o tratamento com estatinas é quando a ciclosporina é administrada ao mesmo tempo, derivados do ácido fibrínseco, eritromicina, claritromicina, as substâncias ativas da hepatite C antiviral telaprevir, aumentou a combinação de elbasvir mais grazoprevir e combinações de inibidores da protease do HIV, incluindo saquinavir mais ritonavir, lopinavir mais ritonavir, tipranavir mais ritonavir, darunavir mais ritonavir, fosamprenavir e fosamprenavir mais ritonavir, Antifúngicos de niacina ou azol. Médicos, uma terapia combinada com derivados de torimib e ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, uma combinação de elbasvir mais grazoprevir, uma combinação de saquinavir mais ritonavir, lopinavir mais ritonavir, darunavir mais ritonavir, fosamprenavir ou fosamprenavir mais ritonavir, Considere antifúngicos azólicos ou doses modificativas de niacina, deve pesar cuidadosamente os benefícios e riscos potenciais e monitorar cuidadosamente os pacientes quanto a sinais ou sintomas de fraqueza muscular. Dor, sensibilidade ou fraqueza, especialmente nos primeiros meses de terapia e em todas as fases da titulação de ambos os medicamentos para cima. Doses mais baixas de início e manutenção de torimib devem ser consideradas se tomadas ao mesmo tempo que os medicamentos acima. Regulamentos periódicos de CPK podem ser considerados nessas situações, mas não há certeza de que esse monitoramento impeça a ocorrência de miopatia grave.

As recomendações de prescrição para substâncias de interação estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1: Interação com medicamentos relacionados ao aumento do risco de miopatia / rabdomiólise com atorvastatina

Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com o uso concomitante de atorvastatina com colchicina, e deve-se ter cautela ao prescrever torimibe com colchicina.

A terapia com Torimib deve ser usada em todos os pacientes com uma aguda, doença grave, isso indica miopatia ou tem um fator de risco, predisposto ao desenvolvimento de insuficiência renal após rabdomiólise, ser temporariamente retido ou cancelado (Por exemplo, infecção aguda grave, Hipotensão, grandes operações, Traumas, metabolismo pesado -, desequilíbrio endócrino e eletrolítico, bem como convulsões descontroladas).

Ezetimib

Em estudos clínicos, nenhum excesso de miopatia ou rabdomiólise foi associado ao ecetimibe em comparação com o braço de controle relevante (placebo ou estatina isoladamente). No entanto, miopatia e rabdomiólise são efeitos colaterais conhecidos em estatinas e outros medicamentos hipolipemiantes. Em estudos clínicos, a incidência de creatina fosfoquinase (CPK)> 10 vezes a LSN foi de 0,2% para ecetimiba vs. 0,1% para placebo e 0,1% para co-administrador de ecetimiba com estatina vs. 0,4%, apenas para estatinas. O risco de toxicidade esquelética aumenta com doses mais altas de estatina, idade avançada (> 65), hipotireoidismo, insuficiência renal e, dependendo da estatina utilizada, o uso simultâneo de outros medicamentos.

Casos de miopatia e rabdomiólise foram relatados na experiência pós-comercialização com ezetimib. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise tomou estatina antes de iniciar o ezetimib. No entanto, foi relatada rabdomiólise com monoterapia com ecetimibe e com a adição de ezetimibe a substâncias ativas, que são conhecidas por estarem associadas a um risco aumentado de rabdomiólise, como derivados do ácido fíbrico. O torimib e o fenofibrato devem ser descontinuados imediatamente quando tomados ao mesmo tempo se houver diagnóstico ou suspeita de miopatia. A miopatia por LSN mostra a presença de sintomas musculares e um nível de CPK> 10 vezes.

Enzimas hepáticas

Atorvastatina

As estatinas, como algumas outras terapias hipolipemiantes, têm sido associadas a anormalidades bioquímicas na função hepática. Pesquisas persistentes (> 3 vezes a LSN (em 2 ou mais ocasiões) em transaminases séricas ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam atorvastatina em ensaios clínicos. A incidência dessas anormalidades foi de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para 10, 20, 40 e 80 mg de atorvastatina.

Um paciente desenvolveu icterícia em estudos clínicos com atorvastatina. Aumentos nos testes de função hepática (LFT) em outros pacientes não foram associados a icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Quando a dose foi reduzida, o medicamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminase retornaram aos níveis pré-tratamento ou próximos aos níveis sem consequências. Dezoito em cada 30 pacientes com LFT persistente aumentam o tratamento com uma dose reduzida de atorvastatina.

Ezetimib

Em ensaios clínicos controlados, a incidência de aumentos sucessivos (≥3 vezes a LSN) nos níveis de transaminase hepática entre ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%) foi semelhante.

Em estudos clínicos controlados combinados com ezetimib administrados concomitantemente com atorvastatina, a incidência de aumentos sucessivos (LN ≥3 vezes) nos níveis de transaminase hepática em pacientes tratados com ezetimib administrado com atorvastatina foi de 0,6%. Esses aumentos nas transaminases foram geralmente assintomáticos, não associados à colestase, e retornaram à linha de base após a descontinuação da terapia ou tratamento continuado.

Torimibe

Recomenda-se realizar testes de enzimas hepáticas antes de iniciar o tratamento com torimib e repeti-los clinicamente indicados. Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de estatinas, incluindo atorvastatina. Se ocorrer uma lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com torimib, interrompa a terapia imediatamente. Se nenhuma etiologia alternativa for encontrada, não reinicie o Torimibe.

Torimib deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades significativas de álcool e / ou têm histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações inexplicáveis de transaminase persistente são contra-indicações ao uso de torimib.

Função endócrina

Inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo atorvastatina, relataram um aumento nos níveis séricos de glicose em HbA1c e em jejum.

As estatinas interrompem a síntese de colesterol e podem, teoricamente, atenuar a produção de esteróides adrenais e / ou gonadais. Estudos clínicos demonstraram que a atorvastatina não reduz a concentração plasmática basal de cortisol ou afeta a reserva adrenal e que o ezetimib não afeta a produção de hormônios esteróides adrenocortic. Os efeitos das estatinas na fertilidade masculina não foram estudados em um número suficiente de pacientes. Os efeitos, se houver, no eixo hipofisário-gonadal em mulheres na pré-menopausa são desconhecidos. Deve-se ter cuidado quando o torimib é co-administrado com medicamentos que podem reduzir o nível ou a atividade de hormônios esteróides endógenos, como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.

Use em pacientes com acidente vascular cerebral recente ou AIT

Em uma análise post-hoc da prevenção do AVC, diminuindo agressivamente o colesterol (SPARCL), estudo em que atorvastatina 80 mg vs. placebo foi administrado a 4.731 pacientes sem KHK que tiveram um derrame ou AIT nos 6 meses anteriores, no grupo atorvastatina 80 mg foi observada uma incidência mais alta de acidente vascular cerebral hemorrágico em comparação com o placebo (55, 2,3% de atorvastatina vs. 33, placebo a 1,4%; HR: 1,68, IC 95%: 1,09, 2,59; p = 0, 0168). A incidência de acidente vascular cerebral hemorrágico fatal foi semelhante em todos os grupos de tratamento (17 vs. 18 para atorvastatina ou. grupos placebo). A incidência de acidente vascular cerebral hemorrágico não fatal foi significativamente maior no grupo atorvastatina (38, 1,6%) em comparação com o grupo placebo (16, 0,7%). Algumas características básicas, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico e lacunar ao entrar no estudo, foram associadas a uma maior incidência de acidente vascular cerebral hemorrágico no grupo atorvastatina.

Toxicidade do SNC

Atorvastatina

Sangramento cerebral foi observado em uma cadela tratada com 120 mg / kg / dia por 3 meses. Sangramento cerebral e vacuolação do nervo óptico foram observados em outra cadela que foi sacrificada no estado moribundo após 11 semanas de doses crescentes de até 280 mg / kg / dia. A dose de 120 mg / kg resultou em exposição sistêmica aproximadamente 16 vezes a área plasmática humana sob a curva (AUC, 0-24 horas) com base na dose máxima humana de 80 mg / dia. Num estudo de 2 anos, foi observado um único espasmo tônico em cada um dos 2 homens (um foi tratado com 10 mg / kg / dia e outro com 120 mg / kg / dia). Não foram observadas lesões no SNC em camundongos após tratamento crônico por até 2 anos em doses de até 400 mg / kg / dia ou em ratos com doses de até 100 mg / kg / dia. Essas doses foram de 6 a 11 vezes (camundongo) e 8 a 16 vezes (rato) a AUC humana (0-24) com base na dose humana máxima recomendada de 80 mg / dia.

Lesões vasculares do SNC caracterizadas por sangramento perivascular, edema e infiltração de células mononucleares de espaços perivasculares foram observadas em cães tratados com outros membros desta classe. Um medicamento quimicamente semelhante nessa classe resultou em cães clinicamente normais na degeneração dependente da dose do nervo óptico (degeneração walleriana de fibras retinogenuladas) em uma dose aproximadamente 30 vezes maior que o nível médio de medicamento em humanos, que tomou a dose mais alta recomendada .

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE ).

Os pacientes devem ser aconselhados a seguir a dieta recomendada pelo Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP), exercícios regulares e testes regulares em painel lipídico em jejum.

Dor muscular

Todos os pacientes que iniciam a terapia com torimib devem ser avisados do risco de miopatia e solicitados a relatar dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável imediatamente, especialmente se forem acompanhados de mal-estar ou febre, ou se esses sinais ou sintomas musculares persistirem após a interrupção do torimibe. O risco de essa aparência aumentar quando certos tipos de medicamentos são tomados ou quantidades maiores são consumidas (> 1 litro) de suco de toranja. Os pacientes devem discutir todos os medicamentos prescritos e vendidos sem receita com o médico.

Enzimas hepáticas

Recomenda-se fazer testes de enzimas hepáticas antes de iniciar o torimib e se houver sinais ou sintomas de lesão hepática. Todos os pacientes tratados com torimib devem ser aconselhados a relatar imediatamente quaisquer sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia.

Gravidez

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar um método eficaz de controle de natalidade para prevenir a gravidez enquanto estiver usando Torimibe. Discuta os planos futuros de gravidez com seus pacientes e discuta quando parar de tomar Torimibe se quiser engravidar. Os pacientes devem ser avisados de que, se você engravidar, deve parar de tomar Torimibe e ligar para o seu médico.

amamentar

As mulheres que estão amamentando devem ser aconselhadas a não usar Torimibe. Pacientes que sofrem de transtorno lipídico e amamentação devem ser instruídos a discutir as opções com seus profissionais de saúde.

Retenção importante e instruções administrativas

Os pacientes devem ser aconselhados a ver o rótulo do paciente aprovado pelo FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Não esmague, dissolva ou mastigue comprimidos.

Se faltar uma dose, o paciente não deve tomar uma dose adicional. Apenas retome a programação usual.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade ou fertilidade em animais com a combinação de ecetimib e atorvastatina. A combinação de ezetimib com atorvastatina não mostrou evidência de mutagenicidade in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem ativação metabólica. In vitro, nenhuma evidência de clastogenicidade foi observada em um teste de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano com ezetimib e atorvastatina com ou sem ativação metabólica Não houve evidência de genotoxicidade em doses de até 250 mg / kg com a combinação de ezetimib e atorvastatina (1: 1) no. in vivo - Teste de micronúcleo de rato.

Ezetimib

Um estudo de carcinogenicidade dietética de 104 semanas com ezetimib foi realizado em ratos com doses de até 1500 mg / kg / dia (homens) e 500 mg / kg / dia (mulheres) (~ 20 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base em AUC0-24 horas para o ezetimib total). Também foi realizado um estudo de carcinogenicidade dietética de 104 semanas com ezetimib em camundongos em doses de até 500 mg / kg / dia (> 150 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0-24 horas para o ezetimib total). Não houve aumentos estatisticamente significativos nas incidências tumorais em ratos ou camundongos tratados com drogas.

Não havia evidência de mutagenicidade in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) Salmonella typhimurium e Escherichia coli observado com ou sem ativação metabólica. In vitro nenhuma evidência de clastogenicidade foi observada em um teste de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano com ou sem ativação metabólica Além disso, não havia evidências de genotoxicidade no. in vivo Teste de micronúcleo do mouse.

No oral (gavage) estudos de fertilidade em ezetimib, que foram realizadas em ratos, não houve evidência de toxicidade reprodutiva em doses de até 1000 mg / kg / dia em ratos machos ou fêmeas (~ 7 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0-24 horas para o ezetimib total).

Atorvastatina

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos com doses de 10, 30 e 100 mg / kg / dia, 2 tumores raros no músculo foram encontrados em mulheres com altas doses: um tinha rabdomiossarcoma e outro tinha fibrosarcoma. Esta dose representa um valor plasmático de AUC0-24 horas aproximadamente 16 vezes a exposição média de medicamentos plasmáticos humanos após uma dose oral de 80 mg.

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos com 100, 200 ou 400 mg / kg / dia levou a um aumento significativo nos hiperadenomas em homens com altas doses e carcinomas hepáticos em mulheres com altas doses. Esses achados ocorreram nos valores plasmáticos de AUC0-24 horas, que após uma dose oral de 80 mg correspondiam a aproximadamente 6 vezes a exposição média a medicamentos plasmáticos humanos.

in vitro a atorvastatina não foi mutagênica ou clastogênica nos seguintes testes com e sem ativação metabólica: o teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli, o teste de mutação direta hgprt nas células pulmonares de hamster chinês e o teste de aberração cromossômica nas células pulmonares de hamster chinês. A atorvastatina estava no in vivo Teste de micronúcleo do mouse negativo.

Estudos em ratos em doses de até 175 mg / kg (15 vezes a exposição humana) não levaram a alterações na fertilidade. Houve aplasia e aspermia no epidídimo de 2 em 10 ratos, tratado com 100 mg / kg / dia de atorvastatina por 3 meses (16 vezes a AUC humana na dose de 80 mg) os pesos testiculares foram significativamente mais baixos em 30 e 100 mg / kg e o peso do epidídimo foi menor em 100 mg / kg. Ratos machos que receberam 100 mg / kg / dia 11 semanas antes do acasalamento tiveram diminuição da motilidade espermática, concentração da cabeça do esperma e aumento do esperma anormal. A atorvastatina não afetou adversamente os parâmetros do sêmen ou a histopatologia do órgão reprodutivo em cães que receberam doses de 10, 40 ou 120 mg / kg por dois anos.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez X .

Torimibe

Torimib está contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar. O colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal. Os medicamentos hipolipemiantes não oferecem uso durante a gravidez porque são necessários derivados do colesterol e colesterol para o desenvolvimento normal do feto. A aterosclerose é um processo crônico, e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto nos resultados a longo prazo da terapia primária com hipercolesterolemia.

Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de torimib durante a gravidez. Houve raros relatos de anomalias congênitas após exposição intra-uterina a estatinas. Em uma revisão de cerca de 100 gestações perseguidas prospectivamente em mulheres expostas a outras estatinas, a ocorrência de anormalidades congênitas, abortos espontâneos e mortes / natimortos fetais não excedeu a taxa esperada na população em geral. No entanto, este estudo só poderia descartar um risco três a quatro vezes maior de anomalias congênitas em comparação com a incidência de fundo. Em 89% desses casos, o tratamento medicamentoso começou antes da gravidez e parou durante o primeiro trimestre quando a gravidez foi diagnosticada.

Statine können fötalen Schaden verursachen, wenn Sie einer schwangeren Frau verabreicht werden. Da Torimib atorvastatin enthält, sollte Torimib Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten Schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn die Frau während der Einnahme von Torimib Schwanger wird, sollte Sie sofort abgesetzt und der patient erneut über die potenziellen Gefahren für den Fötus und das fehlen eines bekannten klinischen Nutzens bei fortgesetzter Anwendung während der Schwangerschaft informiert werden.

Ezetimib

In oralen (gavage -) Embryo-fetalen Entwicklungsstudien von Ezetimib, die während der Organogenese an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf embryolethale Wirkungen bei den getesteten Dosen (250.500, 1000 mg / kg / Tag). Bei Ratten wurden bei 1000 mg/kg/Tag (~10-fache der menschlichen Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib) erhöhte Inzidenz häufiger fetaler skelettbefunde (zusätzliches paar thoraxrippen, nicht kossifizierter zervikaler Wirbelkörper, verkürzte rippen) beobachtet). Bei Kaninchen, die mit Ezetimib behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von extra thorakalen rippen bei 1000 mg/kg/Tag beobachtet (150-fache Exposition beim Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib). Ezetimib überquerte die Plazenta, wenn schwangere Ratten und Kaninchen mehrere orale Dosen erhielten.

Multiple-dose Studien zu Ezetimib in Kombination mit Statinen bei Ratten und Kaninchen während der Organogenese führen zu höheren Ezetimib und statin-Expositionen. Reproduktive Befunde treten bei niedrigeren Dosen in der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie auf.

Atorvastatin

Atorvastatin durchquert die Plazenta der Ratte und erreicht ein Niveau in der fetalen Leber, das dem des mütterlichen Plasmas entspricht. Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag oder bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem vielfachen von etwa dem 30-fachen (Ratte) oder 20-fachen (Kaninchen) der Exposition des Menschen basierend auf der Oberfläche (mg/m₂).

In einer Studie an Ratten, die 20, 100 oder 225 mg/kg/Tag von schwangerschaftstag 7 bis zum stilltag 21 (Entwöhnung) erhielten, war das überleben der Welpen bei der Geburt, dem Neugeborenen, der Entwöhnung und der Reife bei Welpen von Müttern mit 225 mg/kg/Tag verringert. Das Körpergewicht wurde an den Tagen 4 und 21 bei Welpen von Müttern verringert, die mit 100 mg/kg/Tag dosiert waren; das Körpergewicht der Welpen wurde bei der Geburt und an den Tagen 4, 21 und 91 mit 225 mg/kg/Tag verringert. Die Entwicklung der Welpen verzögerte sich (rotorod-Leistung bei 100 mg / kg / Tag und akustisches erschrecken bei 225 mg/kg / Tag; pinnae-Ablösung und Augenöffnung bei 225 mg / kg / Tag). Diese Dosen entsprechen dem 6-fachen (100 mg/kg) und 22-fachen (225 mg/kg) der menschlichen AUC bei 80 mg / Tag. Seltene Berichte über angeborene Anomalien wurden nach intrauteriner Exposition gegenüber statinreduktase-Inhibitoren erhalten.

Stillende Mütter

In rattenstudien Betrug die Exposition gegenüber Total Ezetimib in stillenden Welpen bis zu der Hälfte der im mütterlichen plasma beobachteten. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird.

Es ist nicht bekannt, ob atorvastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird, aber eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels dieser Klasse gelangt in die Muttermilch. Stillende rattenwelpen hatten plasma-und leberatorvastatinspiegel von 50% bzw.rsquo;s Milch. Aufgrund des Potenzials für Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollten Frauen, die Torimib einnehmen, nicht stillen.

Pädiatrische Anwendung

Torimib

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Ezetimib

Basierend auf total Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-glucuronid) gibt es keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Bevölkerung <10 Jahre sind nicht verfügbar.

Atorvastatin

Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen population sind nicht verfügbar.

Geriatrische Anwendung

Von den Patienten, die Ezetimib in klinischen Studien zusammen mit atorvastatin erhielten, waren 1166 65 Jahre und älter (darunter 291, die 75 Jahre und älter waren). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Torimib war zwischen diesen Patienten und jüngeren Probanden ähnlich. Eine größere Sensibilität einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Da das fortgeschrittene Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte Torimib bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung von Torimib erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Torimib ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unerklärlichen anhaltenden Erhöhungen der lebertransaminasespiegel kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Eine Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte kann ein Risikofaktor für eine statinassoziierte Myopathie sein. Diese Patienten müssen genauer auf skelettmuskeleffekte überwacht werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Torimib erforderlich.

Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Rabdomiólise e miopatia
• anormalidades das enzimas hepáticas

experiência em estudos clínicos

Torimib

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Em um estudo clínico controlado por placebo com torimibe (ezetimibe e atorvastatina), 628 pacientes (faixa etária de 18 a 86 anos, 59% de mulheres, 85% caucasianas, 6% negras, 5% hispânicas, 3% asiáticas) com tratamento médio duração de 12 semanas, 6% dos pacientes com torimibe e.

Os efeitos colaterais mais comuns no grupo tratado com torimibe, que resultaram na descontinuação do tratamento e foram a uma taxa maior que o placebo, foram:

• Mialgia (0,8%)
• Dor abdominal (0,8%)
• Enzimas hepáticas aumentadas (0,8%)

Os efeitos colaterais mais comumente relatados (incidência ≥2% e superior ao placebo) neste estudo foram: aumento da ALT (5%), aumento da AST (4%) e dor músculo-esquelética (4%).

O torimib foi testado quanto à segurança em 2403 pacientes em 7 ensaios clínicos (um estudo controlado por placebo e seis ensaios controlados ativamente).

A Tabela 2 resume a frequência dos efeitos colaterais clínicos relatados em ≥2% dos pacientes tratados com torimib (n = 255) e com uma incidência superior ao placebo, independentemente da avaliação da causalidade, do estudo controlado por placebo.
_† Todas as latas.

Após a conclusão do estudo de 12 semanas, pacientes elegíveis foram co-administrados com ezetimib e atorvastatina por mais 48 semanas, o que corresponde ao torimib (10 / 10-10 / 80) ou atorvastatina (10-80 mg / dia). A administração concomitante a longo prazo de Ezetimib mais atorvastatina tinha um perfil de segurança semelhante ao da atorvastatina isoladamente.

Ezetimib

Em 10 estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, 2396 pacientes com hiperlipidemia primária (faixa etária de 9 a 86 anos, 50% de mulheres, 90% de mulheres caucasianas, 5% de negros, 3% de hispânicos, 2% de asiáticos) e aumento de LDL-C foram tratados com Ezetimib 10 mg / dia por um período médio de tratamento.

Os efeitos colaterais relatados em ≥2% dos pacientes tratados com ezetimib e com uma incidência superior ao placebo, independentemente da avaliação da causalidade, estão listados na Tabela 3.

Tabela 3: Efeitos colaterais clínicos em ≥2% dos pacientes tratados com ezetimib com uma incidência superior ao placebo, independentemente da causalidade

Atorvastatina

Em um banco de dados de estudos clínicos controlados por placebo com atorvastatina com 16.066 pacientes (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo; Faixa etária 10, 93 anos, 39% mulheres, 91% caucasiana, 3% negra, 2% asiática, 4% outra) com duração média do tratamento de 53 semanas, 9, 7% dos pacientes com atorvastatina e 9, 5% dos pacientes com placebo foram descontinuados devido a efeitos colaterais.

Os efeitos colaterais mais comumente relatados (incidência ≥2% e superior ao placebo), independentemente da causalidade em pacientes tratados com atorvastatina em estudos controlados por placebo (n = 8755), foram: nasofaringite (8,3%), artralgia (6, 9%), diarréia (6,8%), dor nas extremidades.

A Tabela 4 resume a frequência dos efeitos colaterais clínicos, independentemente da causalidade relatada em ≥2% e com uma taxa maior que o placebo dos dezessete estudos controlados por placebo em pacientes tratados com atorvastatina (n = 8755).

Tabela 4: Efeitos colaterais clínicos Em> 2% nos pacientes tratados com qualquer dose de atorvastatina e com uma incidência superior ao placebo, independentemente da causalidade (% dos pacientes).

Pós-experiência de marketing

Como as seguintes reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Os eventos adicionais descritos abaixo foram identificados ao usar ezetimib e / ou atorvastatina após a aprovação.

Doenças do sangue e do sistema linfático: Trombocitopenia

Distúrbios do sistema nervoso: Dor de cabeça; Tontura; Parestesia; neuropatia periférica

Houve raros relatórios pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo,. perda de memória, esquecimento, amnésia, distúrbios de memória, confusão) relacionados ao uso de estatina. Esses problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. Os relatórios geralmente não são graves e reversíveis após a descontinuação da estatina com tempos variáveis até que os sintomas sejam utilizados (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Distúrbios gastrointestinais: Pancreatite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Angioedema; erupções cutâneas bolhosas (incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica); Erupção cutânea; Urticária

Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo: miosite; Miopatia / rabdomiólise

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada associada ao uso de estatina.

Lesões, envenenamento e complicações processuais: Tendon rasga

Distúrbios do sistema imunológico: Anafilaxia; reações de hipersensibilidade

Distúrbios hepatobiliares: hepatite; colelitíase; Colecistite; insuficiência hepática fatal e não fatal

Distúrbios psiquiátricos : depressão Respiratória: doença pulmonar intersticial

Anomalias laboratoriais : aumento da creatina fosfoquinase

Perturbações e condições gerais no local da administração : Fadiga

Torimibe

Es kann keine spezifische Behandlung einer überdosierung mit Torimib empfohlen werden. Im Falle einer überdosierung sollte der patient symptomatisch behandelt und nach Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde die Verabreichung von Ezetimib 50 mg/Tag an 15 gesunde Probanden für bis zu 14 Tage, 40 mg/Tag an 18 Patienten mit primärer Hyperlipidämie für bis zu 56 Tage und 40 mg / Tag an 27 Patienten mit homozygoter sitosterolämie für 26 Wochen im Allgemeinen gut vertragen. Eine Patientin mit homozygoter sitosterolämie nahm 28 Tage lang eine versehentliche überdosis Ezetimib 120 mg/Tag ein, ohne dass klinische oder laborbedingte Nebenwirkungen gemeldet wurden.

Atorvastatin

Aufgrund der umfangreichen arzneimittelbindung an Plasmaproteine wird erwartet, dass die Hämodialyse die Atorvastatin-clearance nicht signifikant erhöht.

Estudos clínicos demonstraram que níveis elevados de C total, LDL-C e Apo B, o principal componente proteico do LDL, promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos mostraram que a morbimortalidade cardiovascular varia diretamente com o nível total de C e LDL-C e vice-versa com o nível de HDL-C. Como LDL, lipoproteínas ricas em triglicerídeos enriquecidas com colesterol, incluindo lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) lipoproteínas de densidade média (IDL) e resíduos, também pode promover aterosclerose. O efeito independente de aumentar o HDL-C ou diminuir o TG no risco de morbimortalidade coronariana e cardiovascular não foi determinado.

A atorvastatina e alguns de seus metabólitos são farmacologicamente ativos em humanos. O fígado é o local principal e o local principal da síntese de colesterol e depuração do LDL. A dose do medicamento se correlaciona melhor com a redução do LDL-C em vez da concentração sistêmica do medicamento. A individualização da dose do medicamento deve ser baseada na resposta terapêutica.

Torimibe

Foi demonstrado que o torimib é bioequivalente à administração simultânea de doses apropriadas de comprimidos de ezetimib e atorvastatina.

Absorção

Ezetimib

Após administração oral, o ecetimib é absorvido e conjugado em grande parte a um glucuronido fenólico farmacologicamente ativo (glucuronido de ezetimib).

Atorvastatina

As concentrações plasmáticas máximas de atorvastatina após administração oral ocorrem dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção aumenta proporcionalmente à dose de atorvastatina. A biodisponibilidade absoluta da atorvastatina (medicamentos parentais) é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistêmica da atividade inibidora da HMG-CoA redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistêmica é atribuída à depuração pré-sistêmica na membrana mucosa gastrointestinal e / ou no metabolismo hepático de primeira passagem. As concentrações plasmáticas de atorvastatina são mais baixas (cerca de 30% para Cmax e AUC) após a administração noturna do medicamento em comparação com amanhã. No entanto, a redução do LDL-C é a mesma, independentemente da hora do dia do parto.

Efeito dos alimentos na absorção oral

Torimibe

Quando o comprimido de Torimibe 10/80 foi administrado com uma refeição rica em gordura, a Cmax da atorvastatina diminuiu 7% e não foi observado efeito na AUC da atorvastatina. Uma refeição rica em gordura não teve efeito na farmacocinética do ezetimib não conjugado.

Torimibe pode ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição

Ezetimib

O ezetimib e o ezetimib glucuronido estão altamente ligados (> 90%) às proteínas plasmáticas humanas.

Atorvastatina

O volume médio de distribuição de atorvastatina é de aproximadamente 381 litros. A atorvastatina está 98% ligada às proteínas plasmáticas. Uma proporção de sangue / plasma de aproximadamente 0,25 indica baixa penetração do medicamento nos glóbulos vermelhos. Com base em observações em ratos, é provável que a atorvastatina seja excretada no leite materno.

Metabolismo e excreção

Ezetimib

O ezetimib é metabolizado principalmente no intestino delgado e no fígado por conjugação com glucuronídeo, seguido de excreção biliar e renal. Um metabolismo oxidativo mínimo foi observado em todas as espécies examinadas.

Nos seres humanos, o ecetimib é rapidamente metabolizado em glucuronido de ecetimibe. O ezetimib e a ezetimibeglucuronida são os derivados mais importantes do medicamento detectados no plasma, que são aproximadamente 10 a 20% e. O ezetimib e o ezetimib glucuronido são eliminados do plasma com uma meia-vida de aproximadamente 22 horas para o ezetimib e o ezetimibeglucuronídeo. Os perfis de tempo de concentração plasmática têm vários picos, o que indica a reciclagem entero-hepática.

Após administração oral de ₁₄O C-etimib (20 mg) em seres humanos representou um total de cerca de 93% da radioatividade total no plasma do ezetimib (etimibe + ezetimibe glucuronido). Após 48 horas, não houve radioatividade detectável no plasma.

Cerca de 78% e 11% da radioatividade administrada foram recuperados nas fezes e na urina durante um período de coleta de 10 dias. O ezetimib foi o principal ingrediente nas fezes e representou 69% da dose administrada, enquanto o ezetimib glucuronido foi o principal ingrediente na urina e representou 9% da dose administrada.

Atorvastatina

A atorvastatina é amplamente metabolizada em derivados orto e para-hidroxilados e em vários produtos de beta-oxidação. in vitro a inibição da HMG-CoA redutase por metabólitos orto e para-hidroxilados corresponde à da atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade inibitória circulante da HMG-CoA redutase é atribuída aos metabólitos ativos. in vitro Estudos sugerem a importância do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo P450 3A4, que é consistente com o aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina em humanos após administração concomitante com eritromicina, um inibidor conhecido dessa isozima. Nos animais, o orto-hidroximetabolito sofre mais glucuronidação.

A atorvastatina e seus metabólitos são eliminados principalmente na bílis após o metabolismo hepático e / ou extra do fígado; no entanto, o medicamento não parece ter recirculação entero-hepática. A meia-vida média de eliminação plasmática da atorvastatina em humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitória da HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas devido à contribuição dos metabólitos ativos. Menos de 2% de uma dose de atorvastatina é recuperada após administração oral na urina.