Tizanidine Hcl

Tizanidina Hcl é um agonista alfa-2-adrenérgico central indicado para o tratamento da espasticidade. Devido à curta duração do efeito terapêutico, o tratamento com Tizanidina Hcl deve ser reservado para as atividades diárias e momentos em que o alívio da espasticidade é mais importante.

Informações de dosagem

Os comprimidos de Tizanidina Hcl Capsules® ou Tizanidina Hcl® podem ser prescritos com ou sem alimentos. Depois que a formulação for selecionada e a decisão de tomar com ou sem alimentos for tomada, esse regime não deve ser alterado.

Os alimentos têm efeitos complexos na farmacocinética da tizanidina, que diferem nas diferentes formulações. As cápsulas de Tizanidina Hcl e os comprimidos de Tizanidina Hcl são bioequivalentes entre si em condições de jejum (mais de 3 horas após uma refeição), mas não em condições de alimentação (dentro de 30 minutos após uma refeição). Essas diferenças farmacocinéticas podem resultar em diferenças clinicamente significativas ao alternar a administração de comprimidos e cápsulas e ao alternar a administração entre o estado alimentado ou em jejum. Essas alterações podem resultar em eventos adversos aumentados ou atraso ou início mais rápido da atividade, dependendo da natureza do comutador. Por esse motivo, o prescritor deve estar completamente familiarizado com as mudanças na cinética associadas a essas diferentes condições.

A dose inicial recomendada é de 2 mg. Como o efeito do Tizanidine Hcl atinge um pico de aproximadamente 1 a 2 horas após a dose e se dissipa entre 3 a 6 horas após a dose, o tratamento pode ser repetido em intervalos de 6 a 8 horas, conforme necessário, até um máximo de três doses em 24 horas.

A dosagem pode ser aumentada gradualmente em 2 mg a 4 mg em cada dose, com 1 a 4 dias entre o aumento da dose, até que seja alcançada uma redução satisfatória do tônus muscular. A dose diária total não deve exceder 36 mg. Doses únicas superiores a 16 mg não foram estudadas.

Dosagem em pacientes com comprometimento renal

Tizanidina Hcl deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <25 mL / min), pois a depuração é reduzida em mais de 50%. Nestes pacientes, durante a titulação, as doses individuais devem ser reduzidas. Se forem necessárias doses mais altas, as doses individuais, em vez da frequência de dosagem, devem ser aumentadas.

Dosagem em pacientes com comprometimento hepático

Tizanidina Hcl deve ser usado com cautela em pacientes com qualquer insuficiência hepática. Nestes pacientes, durante a titulação, as doses individuais devem ser reduzidas. Se forem necessárias doses mais altas, as doses individuais, em vez da frequência de dosagem, devem ser aumentadas. O monitoramento dos níveis de aminotransferase é recomendado para a linha de base e 1 mês após a dose máxima ser alcançada ou se houver suspeita de lesão hepática.

Descontinuação de Drogas

Se a terapia precisar ser descontinuada, particularmente em pacientes que receberam altas doses (20 mg a 36 mg por dia) por longos períodos (9 semanas ou mais) ou que possam estar em tratamento concomitante com narcóticos, a dose deve ser diminuída lentamente (2 mg a 4 mg por dia) minimizar o risco de abstinência e hipertensão rebote, taquicardia, e hipertonia.

A tizanidina Hcl é contra-indicada em inibidores potentes do paciente do CYP1A2, como fluvoxamina ou ciprofloxacina.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Hipotensão

A tizanidina é um agonista α2-adrenérgico que pode produzir hipotensão. A síncope foi relatada na configuração pós-marketing. A chance de hipotensão significativa pode ser minimizada pela titulação da dose e concentrando a atenção nos sinais e sintomas de hipotensão antes do avanço da dose. Além disso, os pacientes que se deslocam de uma posição vertical supina para fixa podem ter um risco aumentado de hipotensão e efeitos ortostáticos.

Monitore a hipotensão quando Tizanidina Hcl é usada em pacientes recebendo terapia anti-hipertensiva simultânea. Não é recomendado que o Tizanidine Hcl seja usado com outros agonistas α2-adrenérgicos. Hipotensão clinicamente significativa (diminuições na pressão sistólica e diastólica) foi relatada com administração concomitante de fluvoxamina ou ciprofloxacina e doses únicas de 4 mg de Tizanidina Hcl. Portanto, o uso concomitante de Tizanidina Hcl com fluvoxamina ou com ciprofloxacina, inibidores potentes do CYP1A2, é contra-indicado.

Risco de lesão hepática

Tizanidina Hcl pode causar lesão hepática hepatocelular. Tizanidina Hcl deve ser usado com cautela em pacientes com qualquer insuficiência hepática.. O monitoramento dos níveis de aminotransferase é recomendado para a linha de base e 1 mês após a dose máxima ser alcançada ou se houver suspeita de lesão hepática.

Sedação

Tizanidina Hcl pode causar sedação, o que pode interferir na atividade cotidiana. Nos estudos de doses múltiplas, a prevalência de pacientes com sedação atingiu o pico após a primeira semana de titulação e depois permaneceu estável durante a fase de manutenção do estudo. Os efeitos depressivos do SNC da Tizanidina Hcl com álcool e outros depressores do SNC (por exemplo,., benzodiazepínicos, opióides, antidepressivos tricíclicos) podem ser aditivos. Monitore os pacientes que tomam Tizanidina Hcl com outro depressor do SNC quanto a sintomas de excesso de sedação.

Alucinose / sintomas psicóticos

O uso de tizanidina Hcl tem sido associado a alucinações. Formadas, alucinações ou delírios visuais foram relatados em 5 dos 170 pacientes (3%) em dois estudos clínicos controlados na América do Norte. A maioria dos pacientes sabia que os eventos eram irreais. Um paciente desenvolveu psicose em associação com as alucinações. Um paciente entre esses 5 continuou tendo problemas por pelo menos 2 semanas após a descontinuação da tizanidina. Considere a interrupção do Tizanidine Hcl em pacientes que desenvolvem alucinações.

Interação com inibidores do CYP1A2

Devido às possíveis interações medicamentosas, o Tizanidine Hcl é contra-indicado em pacientes que tomam inibidores potentes do CYP1A2, como fluvoxamina ou ciprofloxacina. Reações adversas como hipotensão, bradicardia ou sonolência excessiva podem ocorrer quando Tizanidina Hcl é tomado com outros inibidores do CYP1A2, como zileuton, fluoroquinolonas que não sejam ciprofloxacina (que é contra-indicada), antiarrítmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona), cimetidina, famotidina,. O uso concomitante deve ser evitado, a menos que a necessidade da terapia com Tizanidina Hcl seja clinicamente evidente. Nesse caso, use com cautela.

Reações de hipersensibilidade

Tizanidina Hcl pode causar anafilaxia. Sinais e sintomas como comprometimento respiratório, urticária e angioedema da garganta e língua foram relatados. Os pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas de reações alérgicas graves e instruídos a interromper o Tizanidine Hcl e procurar atendimento médico imediato caso ocorram esses sinais e sintomas.

Aumento do risco de reações adversas em pacientes com comprometimento renal

Tizanidina Hcl deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <25 mL / min), pois a depuração é reduzida em mais de 50%. Nestes pacientes, durante a titulação, as doses individuais devem ser reduzidas. Se forem necessárias doses mais altas, as doses individuais, em vez da frequência de dosagem, devem ser aumentadas. Esses pacientes devem ser monitorados de perto quanto ao início ou aumento da gravidade dos eventos adversos comuns (boca seca, sonolência, astenia e tontura) como indicadores de overdose potencial.

Retirada de reações adversas

As reações adversas à abstinência incluem hipertensão rebote, taquicardia e hipertonia. Minimizar o risco dessas reações, particularmente em pacientes que receberam altas doses (20 a 28 mg por dia) por longos períodos de tempo (9 semanas ou mais) ou que possam estar em tratamento concomitante com narcóticos, a dose deve ser diminuída lentamente (2 a 4 mg por dia).

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

A tizanidina foi administrada a camundongos por 78 semanas em doses orais de até 16 mg / kg / dia, que é 2 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) em mg / m². A tizanidina foi administrada a ratos por 104 semanas em doses orais de até 9 mg / kg / dia, o que é 2,5 vezes o MRHD em mg / m². Não houve aumento de tumores em nenhuma das espécies.

Mutagênese

A tizanidina foi negativa in vitro (mutação reversa bacteriana [Ames], mutação genética de mamíferos e teste de aberração cromossômica em células de mamíferos) e in vivo (micronúcleo da medula óssea e citogenética).

Compromisso da fertilidade

A administração oral de tizanidina resultou em fertilidade reduzida em ratos machos e fêmeas após doses de 30 e 10 mg / kg / dia, respectivamente. Não foi observado efeito na fertilidade em doses de 10 (masculino) e 3 (feminino) mg / kg / dia, que são aproximadamente 8 e 3 vezes, respectivamente, o MRHD em mg / m²).

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Tizanidina Hcl não foi estudado em mulheres grávidas. Tizanidina Hcl deve ser administrado a mulheres grávidas apenas se o benefício exceder o risco para o feto não nascido. Estudos de reprodução realizados em ratos na dose de 3 mg / kg, igual à dose máxima recomendada em humanos em mg / m² e em coelhos a 30 mg / kg, 16 vezes a dose máxima recomendada em mg / m² , não mostrou evidência de teratogenicidade. A tizanidina em doses iguais e até 8 vezes a dose máxima humana recomendada em mg / m² aumentou a duração da gestação em ratos. A perda pré-natal e pós-natal do filhote foi aumentada e ocorreu retardo no desenvolvimento. A perda pós-implantação foi aumentada em coelhos em doses de 1 mg / kg ou mais, iguais ou superiores a 0,5 vezes a dose humana máxima recomendada em mg / m².

Mães de enfermagem

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando Tizanidina Hcl é administrada a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Sabe-se que a tizanidina Hcl é substancialmente excretada pelo rim, e o risco de reações adversas a este medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, deve-se tomar cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal. Os estudos clínicos de Tizanidina Hcl não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. A comparação entre estudos dos dados farmacocinéticos após a administração de dose única de 6 mg de Tizanidina Hcl mostrou que indivíduos mais jovens eliminaram o medicamento quatro vezes mais rápido que os idosos. Em pacientes idosos com insuficiência renal (depuração da creatinina <25 mL / min), a depuração da tizanidina é reduzida em mais de 50% em comparação com idosos saudáveis; espera-se que isso leve a uma duração mais longa do efeito clínico. Durante a titulação, as doses individuais devem ser reduzidas. Se forem necessárias doses mais altas, as doses individuais, em vez da frequência de dosagem, devem ser aumentadas. Monitore pacientes idosos porque eles podem ter um risco aumentado de reações adversas associadas ao Tizanidina Hcl.

Função renal prejudicada

Sabe-se que a tizanidina Hcl é substancialmente excretada pelo rim, e o risco de reações adversas a este medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <25 mL / min), a depuração foi reduzida em mais de 50%. Nestes pacientes, durante a titulação, as doses individuais devem ser reduzidas. Se forem necessárias doses mais altas, as doses individuais, em vez da frequência de dosagem, devem ser aumentadas. Esses pacientes devem ser monitorados de perto quanto ao início ou aumento da gravidade dos eventos adversos comuns (boca seca, sonolência, astenia e tontura) como indicadores de overdose potencial.

Função hepática prejudicada

A influência do compromisso hepático na farmacocinética da tizanidina não foi avaliada. Como a tizanidina é extensamente metabolizada no fígado, espera-se que o comprometimento hepático tenha efeitos significativos na farmacocinética da tizanidina..

As seguintes reações adversas são descritas em outras seções das informações de prescrição :

• Hipotensão
• Lesão hepática
• Sedação
• Alucinose / sintomas psicóticos
• Reações de hipersensibilidade

Experiência em ensaios clínicos

Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Três estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo foram realizados para avaliar o efeito da tizanidina no controle da espasticidade. Dois estudos foram realizados em pacientes com esclerose múltipla e um em pacientes com lesão medular. Cada estudo teve um período de tratamento ativo de 13 semanas, que incluiu uma fase de titulação de 3 semanas até a dose máxima tolerada de até 36 mg / dia em três doses divididas, uma fase de platô de 9 semanas em que a dose de tizanidina era mantida constante e uma redução da dose de 1 semana. Ao todo, 264 pacientes receberam tizanidina e 261 pacientes receberam placebo. Nos três estudos, a idade dos pacientes variou de 15 a 69 anos e 51,4% eram mulheres. A dose mediana durante a fase do platô variou de 20 a 28 mg / dia.

As reações adversas mais frequentes relatadas em doses múltiplas, estudos clínicos controlados por placebo envolvendo 264 pacientes com espasticidade foram boca seca, sonolência / sedação, astenia (fraqueza, fadiga e / ou cansaço) e tontura. Três quartos dos pacientes classificaram os eventos como leves a moderados e um quarto dos pacientes classificou os eventos como graves. Esses eventos pareciam estar relacionados à dose.

A Tabela 1 lista os sinais e sintomas relatados em mais de 2% dos pacientes em três estudos controlados por placebo de dose múltipla que receberam Tizanidina Hcl, onde a frequência no grupo Tizanidina Hcl foi maior que o grupo placebo. Para fins de comparação, também é fornecida a frequência correspondente do evento (por 100 pacientes) entre os pacientes tratados com placebo.

Tabela 1: Dose múltipla, estudos controlados por placebo - reações adversas frequentes (> 2%) relatadas para as quais a incidência de comprimidos de tizanidina Hcl é maior que o placebo

Na dose única, estudo controlado por placebo envolvendo 142 pacientes com espasticidade devido à esclerose múltipla (Estudo 1), os pacientes foram perguntados especificamente se haviam experimentado alguma das quatro reações adversas mais comuns: boca seca, sonolência (sonolência), astenia (fraqueza, fadiga e / ou cansaço) e tontura. Além disso, hipotensão e bradicardia foram observadas. A ocorrência dessas reações está resumida na Tabela 2. Outros eventos foram, em geral, relatados a uma taxa de 2% ou menos.

Tabela 2: Estudo controlado por placebo de dose única - reações adversas comuns relatadas

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Tizanidina Hcl. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Certos eventos, como sonolência, boca seca, hipotensão, diminuição da pressão arterial, bradicardia, tontura, fraqueza ou astenia, espasmos musculares, alucinações, fadiga, anormalidade nos testes de função hepática e hepatotoxicidade, foram observados em ensaios clínicos e pós-marketing e são discutidos em seções anteriores deste documento.

As seguintes reações adversas foram identificadas como ocorrendo na experiência pós-comercialização de Tizanidine Hcl. Com base nas informações fornecidas sobre essas reações, uma relação causal com Tizanidina Hcl não pode ser totalmente excluída. Os eventos são listados em ordem decrescente de significância clínica; a gravidade na configuração pós-marketing não é relatada.

• Síndrome de Stevens Johnson
• Reação anafilática
• Dermatite esfoliativa
• Taquicardia ventricular
• Hepatite
• Convulsão
• Depressão
• Artralgia
• Parestesia
• Erupção cutânea
• Tremor

Uma análise do banco de dados de vigilância de segurança revelou casos de overdose intencional e acidental de Tizanidina Hcl. Alguns dos casos resultaram em fatalidade e muitas das overdoses intencionais ocorreram com vários medicamentos, incluindo depressores do SNC. As manifestações clínicas da sobredosagem com tizanidina foram consistentes com sua farmacologia conhecida. Na maioria dos casos, foi observada uma diminuição no sensório, incluindo letargia, sonolência, confusão e coma. A função cardíaca deprimida também é observada, incluindo mais frequentemente bradicardia e hipotensão. A depressão respiratória é outra característica comum da overdose de tizanidina.

Caso ocorra overdose, devem ser tomadas medidas básicas para garantir a adequação de uma via aérea e o monitoramento dos sistemas cardiovascular e respiratório. A tizanidina é um medicamento lipossolúvel, que é apenas ligeiramente solúvel em água e metanol. Portanto, não é provável que a diálise seja um método eficiente de remover a droga do corpo. Em geral, os sintomas desaparecem dentro de um a três dias após a descontinuação da tizanidina e a administração de terapia apropriada. Devido ao mecanismo de ação semelhante, os sintomas e o tratamento da sobredosagem com tizanidina são semelhantes aos da overdose de clonidina. Para obter as informações mais recentes sobre o tratamento de sobredosagem, entre em contato com um centro de controle de intoxicações.

Absorção e distribuição

Após administração oral, a tizanidina é essencialmente completamente absorvida. A biodisponibilidade oral absoluta da tizanidina é de aproximadamente 40% (CV = 24%), devido ao extenso metabolismo hepático de primeira passagem. A tizanidina é amplamente distribuída por todo o corpo, com um volume médio de distribuição no estado estacionário de 2,4 L / kg (CV = 21%) após administração intravenosa em voluntários adultos saudáveis. A tizanidina está aproximadamente 30% ligada às proteínas plasmáticas.

Diferenças entre os comprimidos Tizanidine Hcl Capsules® e Tizanidine Hcl®

Os comprimidos de Tizanidina Hcl Capsules® e Tizanidina Hcl® são bioequivalentes entre si em condições de jejum, mas não em condições de alimentação. Uma dose única de dois comprimidos de 4 mg ou duas cápsulas de 4 mg foi administrada em condições de alimentação e jejum em um estudo cruzado randomizado de quatro períodos em 96 voluntários humanos, dos quais 81 eram elegíveis para a análise estatística. Após administração oral do comprimido ou da cápsula (em jejum), as concentrações plasmáticas máximas de tizanidina ocorreram 1,0 horas após a administração com meia-vida de aproximadamente 2 horas. Quando dois comprimidos de 4 mg foram administrados com alimentos, a concentração plasmática máxima média foi aumentada em aproximadamente 30% e o tempo médio para atingir o pico da concentração plasmática foi aumentado em 25 minutos, para 1 hora e 25 minutos. Por outro lado, quando duas cápsulas de 4 mg foram administradas com alimentos, a concentração plasmática máxima média foi reduzida em 20%, o tempo médio para atingir o pico da concentração plasmática aumentou 2 a 3 horas. Consequentemente, a Cmax média da cápsula quando administrada com alimentos é de aproximadamente 66% da Cmax do comprimido quando administrada com alimentos.

Os alimentos também aumentaram a extensão da absorção para os comprimidos e cápsulas. O aumento com o comprimido (~ 30%) foi significativamente maior do que com a cápsula (~ 10%). Consequentemente, quando cada um foi administrado com alimentos, a quantidade absorvida pela cápsula foi de cerca de 80% da quantidade absorvida pelo comprimido. A administração do conteúdo da cápsula polvilhada no molho de maçã não foi bioequivalente à administração de uma cápsula intacta em condições de jejum. A administração do conteúdo da cápsula no molho de maçã resultou em um aumento de 15% a 20% na Cmax e na AUC da tizanidina e uma diminuição de 15 minutos no tempo médio de atraso e no tempo até o pico da concentração em comparação com a administração de uma cápsula intacta durante o jejum.

Figura 1: Concentração média de tizanidina vs. Perfis de tempo para comprimidos e cápsulas de Tizanidina Hcl (2 - 4 mg) em condições de jejum e Fed

Metabolismo e excreção

A tizanidina possui farmacocinética linear sobre as doses estudadas no desenvolvimento clínico (1–20 mg). A tizanidina tem uma meia-vida de aproximadamente 2,5 horas (CV = 33%). Aproximadamente 95% de uma dose administrada é metabolizada. A isoenzima primária do citocromo P450 envolvida no metabolismo da tizanidina é o CYP1A2. Os metabólitos da tizanidina não são conhecidos por serem ativos; suas meias-vidas variam de 20 a 40 horas.

Após uma dose oral única e múltipla de ¹⁴A C-tizanidina, uma média de 60% e 20% da radioatividade total, foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente.