Tiazomet A

A terapia com agentes de mudança de lipídios deve ser apenas parte da intervenção com vários fatores de risco em pessoas com um risco significativamente aumentado de doenças vasculares ateroscleróticas devido à hipercolesterolemia. A terapia medicamentosa é indicada como um suplemento dietético se a resposta a uma dieta limitada a gordura saturada e colesterol e outras medidas não farmacológicas for inadequada.

Hiperlipidemia primária

Tiazomet A_® é indicado para a redução do aumento do colesterol total (total-C), colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicerídeos (TG) e colesterol de lipoproteína de alta densidade (não HDLipo C) e para aumentar o highl.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigota (HoFH)

O tiazomet A é indicado para a redução do aumento total de C e LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota, como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,. Aférese LDL) ou quando esses tratamentos não estiverem disponíveis.

Restrições de uso

Não foi encontrado nenhum uso incremental de Tiazomet A para morbimortalidade cardiovascular acima do nível demonstrado para atorvastatina. O tiazomet A não foi estudado na dislipidemia de Fredrickson tipo I, III, IV e V.

Dosagem recomendada

O intervalo de doses de Tiazomet A é de 10/10 mg / dia a 10/80 mg / dia. A dose inicial recomendada de Tiazomet A é de 10/10 mg / dia ou 10/20 mg / dia. O tiazomet A pode ser administrado a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos, em dose única. A dose inicial recomendada para pacientes que precisam de uma grande redução de LDL-C (mais de 55%) é de 10/40 mg / dia. Após o início e / ou após a titulação do Tiazomet A, os níveis lipídicos devem ser analisados dentro de 2 ou mais semanas e a dose ajustada em conformidade.

Os pacientes devem engolir Tiazomet One comprimido inteiro. Os comprimidos não devem ser esmagados, dissolvidos ou mastigados.

Pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota

A dose de Tiazomet A em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigota é de 10/40 mg / dia ou 10/80 mg / dia. O tiazomet A deve ser usado como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo,. Aférese LDL) nesses pacientes ou quando esses tratamentos não estão disponíveis.

Co-administração com outros medicamentos

agente de seqüestro de ácido biliar

O tiazomet A deve ser administrado maior ou igual a 2 horas antes ou maior ou 4 horas após a administração de um requerente de ácido biliar.

Ciclosporina, claritromicina, itraconazol ou certas substâncias ativas antivirais do HIV / HCV

A terapia com tiazomet A deve ser evitada em pacientes que tomam inibidores da ciclosporina ou da protease do HIV (tipranavir mais ritonavir) ou inibidor da protease da hepatite C (telaprevir). Deve-se ter cuidado ao prescrever Tiazomet A e a dose mais baixa necessária em pacientes em uso de HIV em uso de lopinavir mais ritonavir.. Nos pacientes, a claritromicina, Tome itraconazol ou HIV e uma combinação de saquinavir mais ritonavir, darunavir mais ritonavir, tomar fosamprenavir ou fosamprenavir mais ritonavir, a terapia com Tiazomet A deve ser limitada a 10/20 mg, e uma avaliação clínica apropriada é recomendada, para garantir, que a dose mais baixa necessária para o tiazômetro A é usada.. Em doentes a tomar agentes antivirais da hepatite C com elbasvir e grazoprevir, a terapêutica com Tiazomet A não deve exceder 10/20 mg. Nos doentes a tomar o inibidor da protease do VIH nelfinavir ou o inibidor da protease da hepatite C boceprevir, a terapêutica com Tiazomet A deve ser limitada a 10/40 mg e recomenda-se uma avaliação clínica adequada para garantir a utilização da dose mais baixa necessária de Tiazomet A.

Outra terapia de redução de lipídios que acompanha

A combinação de tiazômetro A e gemfibrozil não é recomendada.

Doença hepática ativa ou aumentos persistentes inexplicáveis nos níveis de transaminase hepática.

Hipersensibilidade a um componente do Tiazomet A .

Mulheres grávidas ou que podem engravidar. Tiazomet A pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal, e os derivados do colesterol ou colesterol são essenciais para o desenvolvimento do feto. A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco efeito no resultado da terapia prolongada para hipercolesterolemia primária. Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de tiazomet A durante a gravidez; no entanto, em relatos raros, foram observadas anormalidades congênitas após a exposição intra-uterina a estatinas. Em estudos reprodutivos em ratos e coelhos, a atorvastatina não mostrou evidência de teratogenicidade. O tiazomet A só deve ser administrado a mulheres com potencial para engravidar se for muito improvável que essas pacientes engravidem e tenham sido informadas dos perigos potenciais. Se o paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, o Tiazomet A deve ser interrompido imediatamente e o paciente informado do risco potencial para o feto.

Mães que amamentam. Não se sabe se a atorvastatina é excretada no leite materno; no entanto, uma pequena quantidade de outro medicamento nesta classe é excretada no leite materno. Como as estatinas podem ter efeitos colaterais graves em bebês que amamentam, as mulheres que precisam de tratamento com Tiazomet A não devem amamentar seus bebês.

AVISO

Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Miopatia / rabdomiólise

Atorvastatina

Casos raros de rabdomiólise com insuficiência renal aguda após mioglobinúria foram relatados com atorvastatina e outros medicamentos nesta classe. Um histórico de insuficiência renal pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de rabdomiólise. Esses pacientes merecem um monitoramento mais próximo dos efeitos do músculo esquelético.

Como outras estatinas, a atorvastatina ocasionalmente causa miopatia, definida como dor muscular ou fraqueza muscular em conexão com um aumento na creatina fosfoquinase (CPK) - valores> 10 vezes o limite superior do normal (LSN). Uso concomitante de doses mais altas de atorvastatina com certos medicamentos, como ciclosporina e inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,. claritromicina, itraconazol e inibidores da protease do HIV) aumenta o risco de miopatia / rabdomiólise.

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune associada à estatina. O IMNM é caracterizado por: fraqueza muscular proximal e aumento da creatinase sérica, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular com miopatia necrosante sem inflamação significativa; Melhoria com imunossupressores.

A miopatia deve ser considerada em qualquer paciente com mialgia difusa, dores musculares ou fraqueza e / ou aumento pronunciado da CPK. Os pacientes devem ser aconselhados, dor muscular inexplicável, - Relate sensibilidade ou fraqueza imediatamente, especialmente se você estiver acompanhado de mal-estar ou febre ou se após parar o Tiazomet A. os sinais e sintomas musculares persistirem no tiazomet A. A terapia com tiazomet deve ser descontinuada, se ocorrerem níveis significativamente aumentados de CPK ou se houver suspeita ou miopatia.

O risco de miopatia durante o tratamento com estatinas é quando a ciclosporina é administrada ao mesmo tempo, derivados do ácido fibrínseco, eritromicina, claritromicina, as substâncias ativas da hepatite C antiviral telaprevir, aumentou a combinação de elbasvir mais grazoprevir e combinações de inibidores da protease do HIV, incluindo saquinavir mais ritonavir, lopinavir mais ritonavir, tipranavir mais ritonavir, darunavir mais ritonavir, fosamprenavir e fosamprenavir mais ritonavir, Antifúngicos de niacina ou azol. Médicos, uma terapia combinada com tiazômetro A e derivados do ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, uma combinação de elbasvir mais grazoprevir, uma combinação de saquinavir mais ritonavir, lopinavir mais ritonavir, darunavir mais ritonavir, fosamprenavir ou fosamprenavir mais ritonavir, Considere antifúngicos azólicos ou doses modificativas de niacina, deve pesar cuidadosamente os benefícios e riscos potenciais e monitorar cuidadosamente os pacientes quanto a sinais ou sintomas de dor muscular, Ternura ou fraqueza, especialmente durante os primeiros meses de terapia e durante quaisquer períodos de titulação de ambos os medicamentos para cima. Doses mais baixas de partida e manutenção de Tiazomet A devem ser consideradas se tomadas ao mesmo tempo que os medicamentos acima. Regulamentos periódicos de CPK podem ser considerados nessas situações, mas não há certeza de que esse monitoramento impeça a ocorrência de miopatia grave.

As recomendações de prescrição para substâncias de interação estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1: Interação com medicamentos relacionados ao aumento do risco de miopatia / rabdomiólise com atorvastatina

Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com o uso concomitante de atorvastatina com colchicina, e deve-se ter cautela ao prescrever tiazomet A com colchicina.

A terapia com tiazomet deve ser usada em todos os pacientes com uma aguda, doença grave, isso indica miopatia ou tem um fator de risco, predisposto ao desenvolvimento de insuficiência renal após rabdomiólise, ser temporariamente retido ou cancelado (Por exemplo, infecção aguda grave, Hipotensão, operações pesadas, Traumas, metabolismo pesado -, desequilíbrio endócrino e eletrolítico, bem como convulsões descontroladas).

Ezetimib

Em estudos clínicos, nenhum excesso de miopatia ou rabdomiólise foi associado ao ecetimibe em comparação com o braço de controle relevante (placebo ou estatina isoladamente). No entanto, miopatia e rabdomiólise são efeitos colaterais conhecidos em estatinas e outros medicamentos hipolipemiantes. Em estudos clínicos, a incidência de creatina fosfoquinase (CPK)> 10 vezes a LSN foi de 0,2% para ecetimiba vs. 0,1% para placebo e 0,1% para co-administrador de ecetimiba com estatina vs. 0,4%, apenas para estatinas. O risco de toxicidade esquelética aumenta com doses mais altas de estatina, idade avançada (> 65), hipotireoidismo, insuficiência renal e, dependendo da estatina utilizada, o uso simultâneo de outros medicamentos.

Casos de miopatia e rabdomiólise foram relatados na experiência pós-comercialização com ezetimib. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise tomou estatina antes de iniciar o ezetimib. No entanto, foi relatada rabdomiólise com monoterapia com ecetimibe e com a adição de ezetimibe a substâncias ativas, que são conhecidas por estarem associadas a um risco aumentado de rabdomiólise, como derivados do ácido fíbrico. O tiazomet A e o fenofibrato devem ser descontinuados imediatamente quando tomados ao mesmo tempo se for diagnosticada ou suspeita de miopatia. A miopatia por LSN mostra a presença de sintomas musculares e um nível de CPK> 10 vezes.

Enzimas hepáticas

Atorvastatina

As estatinas, como algumas outras terapias hipolipemiantes, têm sido associadas a anormalidades bioquímicas na função hepática. Pesquisas persistentes (> 3 vezes a LSN (em 2 ou mais ocasiões) em transaminases séricas ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam atorvastatina em ensaios clínicos. A incidência dessas anormalidades foi de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para 10, 20, 40 e 80 mg de atorvastatina.

Um paciente desenvolveu icterícia em estudos clínicos com atorvastatina. Aumentos nos testes de função hepática (LFT) em outros pacientes não foram associados a icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Quando a dose foi reduzida, o medicamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminase retornaram aos níveis pré-tratamento ou próximos aos níveis sem consequências. Dezoito em cada 30 pacientes com LFT persistente aumentam o tratamento com uma dose reduzida de atorvastatina.

Ezetimib

Em ensaios clínicos controlados, a incidência de aumentos sucessivos (≥3 vezes a LSN) nos níveis de transaminase hepática entre ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%) foi semelhante.

Em estudos clínicos controlados combinados com ezetimib administrados concomitantemente com atorvastatina, a incidência de aumentos sucessivos (LN ≥3 vezes) nos níveis de transaminase hepática em pacientes tratados com ezetimib administrado com atorvastatina foi de 0,6%. Esses aumentos nas transaminases foram geralmente assintomáticos, não associados à colestase, e retornaram à linha de base após a descontinuação da terapia ou tratamento continuado.

Tiazomet A

Recomenda-se realizar testes de enzimas hepáticas antes de iniciar o tratamento com Tiazomet A e repeti-los clinicamente indicados. Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de estatinas, incluindo atorvastatina. Se ocorrer uma lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Tiazomet A, interrompa a terapia imediatamente. Se nenhuma etiologia alternativa for encontrada, inicie o Tiazomet A .

Tiazomet A deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de quantidades significativas de álcool e / ou doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações inexplicáveis de transaminase persistente são contra-indicações ao uso de tiazomet A .

Função endócrina

Inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo atorvastatina, relataram um aumento nos níveis séricos de glicose em HbA1c e em jejum.

As estatinas interrompem a síntese de colesterol e podem, teoricamente, atenuar a produção de esteróides adrenais e / ou gonadais. Estudos clínicos demonstraram que a atorvastatina não reduz a concentração plasmática basal de cortisol ou afeta a reserva adrenal e que o ezetimib não afeta a produção de hormônios esteróides adrenocortic. Os efeitos das estatinas na fertilidade masculina não foram estudados em um número suficiente de pacientes. Os efeitos, se houver, no eixo hipofisário-gonadal em mulheres na pré-menopausa são desconhecidos. Deve-se ter cuidado quando o tiazomet A é co-administrado com medicamentos que podem reduzir o nível ou a atividade de hormônios esteróides endógenos, como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.

Use em pacientes com acidente vascular cerebral recente ou AIT

Em uma análise post-hoc da prevenção do AVC, diminuindo agressivamente o colesterol (SPARCL), estudo em que atorvastatina 80 mg vs. placebo foi administrado a 4.731 pacientes sem KHK que tiveram um derrame ou AIT nos 6 meses anteriores, no grupo atorvastatina 80 mg foi observada uma incidência mais alta de acidente vascular cerebral hemorrágico em comparação com o placebo (55, 2,3% de atorvastatina vs. 33, placebo a 1,4%; HR: 1,68, IC 95%: 1,09, 2,59; p = 0, 0168). A incidência de acidente vascular cerebral hemorrágico fatal foi semelhante em todos os grupos de tratamento (17 vs. 18 para atorvastatina ou. grupos placebo). A incidência de acidente vascular cerebral hemorrágico não fatal foi significativamente maior no grupo atorvastatina (38, 1,6%) em comparação com o grupo placebo (16, 0,7%). Algumas características básicas, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico e lacunar ao entrar no estudo, foram associadas a uma maior incidência de acidente vascular cerebral hemorrágico no grupo atorvastatina.

Toxicidade do SNC

Atorvastatina

Sangramento cerebral foi observado em uma cadela tratada com 120 mg / kg / dia por 3 meses. Sangramento cerebral e vacuolação do nervo óptico foram observados em outra cadela que foi sacrificada no estado moribundo após 11 semanas de doses crescentes de até 280 mg / kg / dia. A dose de 120 mg / kg resultou em exposição sistêmica aproximadamente 16 vezes a área plasmática humana sob a curva (AUC, 0-24 horas) com base na dose máxima humana de 80 mg / dia. Num estudo de 2 anos, foi observado um único espasmo tônico em cada um dos 2 homens (um foi tratado com 10 mg / kg / dia e outro com 120 mg / kg / dia). Não foram observadas lesões no SNC em camundongos após tratamento crônico por até 2 anos em doses de até 400 mg / kg / dia ou em ratos com doses de até 100 mg / kg / dia. Essas doses foram de 6 a 11 vezes (camundongo) e 8 a 16 vezes (rato) a AUC humana (0-24) com base na dose humana máxima recomendada de 80 mg / dia.

Lesões vasculares do SNC caracterizadas por sangramento perivascular, edema e infiltração de células mononucleares de espaços perivasculares foram observadas em cães tratados com outros membros desta classe. Um medicamento quimicamente semelhante nessa classe resultou em cães clinicamente normais na degeneração dependente da dose do nervo óptico (degeneração walleriana de fibras retinogenuladas) em uma dose aproximadamente 30 vezes maior que o nível médio de medicamento em humanos, que tomou a dose mais alta recomendada .

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE ).

Os pacientes devem ser aconselhados a seguir a dieta recomendada pelo Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP), exercícios regulares e testes regulares em painel lipídico em jejum.

Dor muscular

Todos os pacientes que iniciam a terapia com Tiazomet A devem ser avisados do risco de miopatia e solicitados a relatar dores musculares inexplicáveis, sensações ou fraqueza imediatamente, especialmente se estiverem acompanhados de mal-estar ou febre ou se esses sinais ou sintomas musculares persistirem após a interrupção do Tiazomet a.gt; 1 litro) suco de toranja. Os pacientes devem discutir todos os medicamentos prescritos e vendidos sem receita com o médico.

Enzimas hepáticas

Recomenda-se realizar testes de enzimas hepáticas antes de iniciar o tiazomet A e se houver sinais ou sintomas de lesão hepática. Todos os pacientes tratados com Tiazomet A devem ser aconselhados a relatar imediatamente quaisquer sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia.

Gravidez

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar um método eficaz de controle de natalidade para prevenir a gravidez, enquanto a tiazomet A. discute planos futuros de gravidez com seus pacientes e discute quando parar de tomar Tiazomet a quando você tenta entender. Os pacientes devem ser avisados de que, se você engravidar, deve parar de tomar Tiazomet A e ligar para o seu médico.

amamentar

As mulheres que estão amamentando devem ser aconselhadas a não usar Tiazomet a Pacientes que sofrem de transtorno lipídico e amamentação devem ser aconselhadas a discutir as opções com seus profissionais de saúde.

Retenção importante e instruções administrativas

Os pacientes devem ser aconselhados a ver o rótulo do paciente aprovado pelo FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Não esmague, dissolva ou mastigue comprimidos.

Se faltar uma dose, o paciente não deve tomar uma dose adicional. Apenas retome a programação usual.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade ou fertilidade em animais com a combinação de ecetimib e atorvastatina. A combinação de ezetimib com atorvastatina não mostrou evidência de mutagenicidade in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem ativação metabólica. In vitro, nenhuma evidência de clastogenicidade foi observada em um teste de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano com ezetimib e atorvastatina com ou sem ativação metabólica Não houve evidência de genotoxicidade em doses de até 250 mg / kg com a combinação de ezetimib e atorvastatina (1: 1) no. in vivo - Teste de micronúcleo de rato.

Ezetimib

Um estudo de carcinogenicidade dietética de 104 semanas com ezetimib foi realizado em ratos com doses de até 1500 mg / kg / dia (homens) e 500 mg / kg / dia (mulheres) (~ 20 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base em AUC0-24 horas para o ezetimib total). Também foi realizado um estudo de carcinogenicidade dietética de 104 semanas com ezetimib em camundongos em doses de até 500 mg / kg / dia (> 150 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0-24 horas para o ezetimib total). Não houve aumentos estatisticamente significativos nas incidências tumorais em ratos ou camundongos tratados com drogas.

Não havia evidência de mutagenicidade in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) Salmonella typhimurium e Escherichia coli observado com ou sem ativação metabólica. In vitro nenhuma evidência de clastogenicidade foi observada em um teste de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano com ou sem ativação metabólica Além disso, não havia evidências de genotoxicidade no. in vivo Teste de micronúcleo do mouse.

No oral (gavage) estudos de fertilidade em ezetimib, que foram realizadas em ratos, não houve evidência de toxicidade reprodutiva em doses de até 1000 mg / kg / dia em ratos machos ou fêmeas (~ 7 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0-24 horas para o ezetimib total).

Atorvastatina

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos com doses de 10, 30 e 100 mg / kg / dia, 2 tumores raros no músculo foram encontrados em mulheres com altas doses: um tinha rabdomiossarcoma e outro tinha fibrosarcoma. Esta dose representa um valor plasmático de AUC0-24 horas aproximadamente 16 vezes a exposição média de medicamentos plasmáticos humanos após uma dose oral de 80 mg.

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos com 100, 200 ou 400 mg / kg / dia levou a um aumento significativo nos hiperadenomas em homens com altas doses e carcinomas hepáticos em mulheres com altas doses. Esses achados ocorreram nos valores plasmáticos de AUC0-24 horas, que após uma dose oral de 80 mg correspondiam a aproximadamente 6 vezes a exposição média a medicamentos plasmáticos humanos.

in vitro a atorvastatina não foi mutagênica ou clastogênica nos seguintes testes com e sem ativação metabólica: o teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli, o teste de mutação direta hgprt nas células pulmonares de hamster chinês e o teste de aberração cromossômica nas células pulmonares de hamster chinês. A atorvastatina estava no in vivo Teste de micronúcleo do mouse negativo.

Estudos em ratos em doses de até 175 mg / kg (15 vezes a exposição humana) não levaram a alterações na fertilidade. Houve aplasia e aspermia no epidídimo de 2 em 10 ratos, tratado com 100 mg / kg / dia de atorvastatina por 3 meses (16 vezes a AUC humana na dose de 80 mg) os pesos testiculares foram significativamente mais baixos em 30 e 100 mg / kg e o peso do epidídimo foi menor em 100 mg / kg. Ratos machos que receberam 100 mg / kg / dia 11 semanas antes do acasalamento tiveram diminuição da motilidade espermática, concentração da cabeça do esperma e aumento do esperma anormal. A atorvastatina não afetou adversamente os parâmetros do sêmen ou a histopatologia do órgão reprodutivo em cães que receberam doses de 10, 40 ou 120 mg / kg por dois anos.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez X .

Tiazomet A

O tiazomet A é contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar. O colesterol sérico e os triglicerídeos aumentam durante a gravidez normal. Os medicamentos hipolipemiantes não oferecem uso durante a gravidez porque são necessários derivados do colesterol e colesterol para o desenvolvimento normal do feto. A aterosclerose é um processo crônico, e a descontinuação de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto nos resultados a longo prazo da terapia primária com hipercolesterolemia.

Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de tiazomet A durante a gravidez. Houve raros relatos de anomalias congênitas após exposição intra-uterina a estatinas. Em uma revisão de cerca de 100 gestações perseguidas prospectivamente em mulheres expostas a outras estatinas, a ocorrência de anormalidades congênitas, abortos espontâneos e mortes / natimortos fetais não excedeu a taxa esperada na população em geral. No entanto, este estudo só poderia descartar um risco três a quatro vezes maior de anomalias congênitas em comparação com a incidência de fundo. Em 89% desses casos, o tratamento medicamentoso começou antes da gravidez e parou durante o primeiro trimestre quando a gravidez foi diagnosticada.

As estatinas podem causar danos fetais quando administradas a uma mulher grávida. Como o tiazomet contém atorvastatina, as mulheres com potencial para engravidar do Tiazomet A só devem ser administradas se for muito improvável que essas pacientes engravidem e tenham sido informadas dos perigos potenciais. Se a mulher engravidar enquanto estiver a tomar Tiazomet a, deve ser descontinuada imediatamente e o paciente deve ser informado novamente dos perigos potenciais para o feto e da falta de um benefício clínico conhecido se usado continuamente durante a gravidez.

Ezetimib

Nos estudos orais de desenvolvimento embrião-fetal (gavagem) do ezetimib, realizados em ratos e coelhos durante a organogênese, não houve evidência de efeitos embrião-etálicos nas doses testadas (250.500, 1000 mg / kg / dia). Em ratos, a 1000 mg / kg / dia (~ 10 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0-24 horas para o ezetimibe total), aumento da incidência de achados esqueléticos fetais mais frequentes (algumas costelas de tórax adicionais, corpos vertebrais cervicais não cervicais não cosmificados , costelas encurtadas) foram observados). Nos coelhos tratados com ezetimib, foi observada uma incidência aumentada de costelas torácicas extras a 1000 mg / kg / dia (150 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0-24 horas para o ezetimib total). O ezetimib atravessou a placenta quando ratos e coelhos prenhes receberam várias doses orais.

Estudos de doses múltiplas de ezetimib em combinação com estatinas em ratos e coelhos durante a organogênese levam a exposições mais altas de ezetimibe e estatina. Os achados reprodutivos ocorrem em doses mais baixas na terapia combinada em comparação à monoterapia.

Atorvastatina

A atorvastatina atravessa a placenta do rato e atinge um nível no fígado fetal que corresponde ao do plasma materno. A atorvastatina não era teratogênica em ratos com doses de até 300 mg / kg / dia ou em coelhos com doses de até 100 mg / kg / dia. Essas doses resultaram em uma exposição humana múltipla de aproximadamente 30 vezes (rato) ou 20 vezes (coelho) com base na superfície (mg / m₂).

Em um estudo em ratos que receberam 20, 100 ou 225 mg / kg / dia, desde o dia 7 da gravidez até o dia 21 da amamentação (desmame), os filhotes sobreviveram ao nascimento, o recém-nascido, desmame e maturidade em filhotes de mães com 225 mg / kg / dia reduzido. O peso corporal foi reduzido nos dias 4 e 21 em filhotes de mães dosadas a 100 mg / kg / dia; o peso corporal dos filhotes foi reduzido ao nascer e nos dias 4, 21 e 91 a 225 mg / kg / dia. O desenvolvimento dos filhotes foi atrasado (desempenho do rotorod a 100 mg / kg / dia e medo acústico a 225 mg / kg / dia; solução de pinnae e abertura dos olhos a 225 mg / kg / dia). Essas doses são 6 vezes (100 mg / kg) e 22 vezes (225 mg / kg) da AUC humana a 80 mg / dia. Relatos raros de anomalias congênitas foram obtidos após exposição intra-uterina a inibidores da estatina redutase.

Mães que amamentam

Em estudos com ratos, foi observada exposição ao ezetimib total em filhotes de amamentação até metade daqueles no plasma materno. Não se sabe se o ecetimib é excretado no leite materno humano.

Não se sabe se a atorvastatina é excretada no leite materno, mas uma pequena quantidade de outro medicamento nesta classe é excretada no leite materno. Filhotes de ratos que amamentam apresentaram níveis plasmáticos e de vastatina do fígado de 50% e rsquo; s leite. Devido ao potencial de efeitos colaterais em lactentes, as mulheres que tomam Tiazomet A não devem amamentar.

Uso pediátrico

Tiazomet A

Segurança e eficácia não foram demonstradas em pacientes pediátricos.

Ezetimib

Com base no ezetimib total (ezetimib + ezetimib glucuronide), não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Dados farmacocinéticos na população pediátrica <10 anos não estão disponíveis.

Atorvastatina

Dados farmacocinéticos na população pediátrica não estão disponíveis.

Aplicação geriátrica

Dos pacientes que receberam ezetimib em ensaios clínicos com atorvastatina, 1166 tinham 65 anos ou mais (incluindo 291 com 75 anos ou mais). A eficácia e segurança do Tiazomet A foram semelhantes entre esses pacientes e indivíduos mais jovens. Maior sensibilidade de algumas pessoas idosas não pode ser excluída. Como a idade avançada (≥65 anos) é um fator predisponente para a miopatia, o tiazomet A deve ser prescrito com cautela em idosos.

Não é necessário ajuste da dose de Tiazomet A em pacientes geriátricos.

Compromisso hepático

O tiazomet A está contra-indicado em pacientes com doença hepática ativa ou aumentos persistentes inexplicáveis nos níveis de transaminase hepática.

Compromisso renal

Um histórico de insuficiência renal pode ser um fator de risco para miopatia associada à estatina. Esses pacientes precisam ser monitorados mais de perto quanto a efeitos musculares esqueléticos.

Não é necessário ajuste da dose de Tiazomet A em doentes com compromisso renal.

Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Rabdomiólise e miopatia
• anormalidades das enzimas hepáticas

experiência em estudos clínicos

Tiazomet A

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Num estudo clínico controlado por placebo com Tiazomet A (Ezetimibe e atorvastatina) eram 628 pacientes (Faixa etária 18-86 anos, 59% de mulheres, 85% caucasiano, 6% preto, 5% hispânico, 3% de asiáticos) com uma duração média de tratamento de 12 semanas, 6% dos pacientes com Tiazomet A e 5% dos pacientes com placebo foram descontinuados devido a efeitos colaterais.

Os efeitos colaterais mais comuns no grupo tratado com Tiazomet A, que resultaram na descontinuação do tratamento e ocorreram a uma taxa maior que o placebo, foram:

• Mialgia (0,8%)
• Dor abdominal (0,8%)
• Enzimas hepáticas aumentadas (0,8%)

Os efeitos colaterais mais comumente relatados (incidência ≥2% e superior ao placebo) neste estudo foram: aumento da ALT (5%), aumento da AST (4%) e dor músculo-esquelética (4%).

O tiazomet A foi testado quanto à segurança em 2403 pacientes em 7 estudos clínicos (um estudo controlado por placebo e seis estudos controlados ativamente).

A Tabela 2 resume a frequência dos efeitos colaterais clínicos relatados em ≥2% dos pacientes tratados com Tiazomet A (n = 255) e com uma incidência superior ao placebo, independentemente da avaliação de causalidade do estudo controlado por placebo.
_† Todas as latas.

Após a conclusão do estudo de 12 semanas, pacientes elegíveis foram co-administrados com ezetimib e atorvastatina por mais 48 semanas, o que corresponde ao tiazomet a (10 / 10-10 / 80) ou atorvastatina (10-80 mg / dia). A administração concomitante a longo prazo de Ezetimib mais atorvastatina tinha um perfil de segurança semelhante ao da atorvastatina isoladamente.

Ezetimib

Em 10 estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, 2396 pacientes com hiperlipidemia primária (faixa etária de 9 a 86 anos, 50% de mulheres, 90% de mulheres caucasianas, 5% de negros, 3% de hispânicos, 2% de asiáticos) e aumento de LDL-C foram tratados com Ezetimib 10 mg / dia por um período médio de tratamento.

Os efeitos colaterais relatados em ≥2% dos pacientes tratados com ezetimib e com uma incidência superior ao placebo, independentemente da avaliação da causalidade, estão listados na Tabela 3.

Tabela 3: Efeitos colaterais clínicos em ≥2% dos pacientes tratados com ezetimib com uma incidência superior ao placebo, independentemente da causalidade

Atorvastatina

Em um banco de dados de estudos clínicos controlados por placebo com atorvastatina com 16.066 pacientes (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo; Faixa etária 10, 93 anos, 39% mulheres, 91% caucasiana, 3% negra, 2% asiática, 4% outra) com duração média do tratamento de 53 semanas, 9, 7% dos pacientes com atorvastatina e 9, 5% dos pacientes com placebo foram descontinuados devido a efeitos colaterais.

Os efeitos colaterais mais comumente relatados (incidência ≥2% e superior ao placebo), independentemente da causalidade em pacientes tratados com atorvastatina em estudos controlados por placebo (n = 8755), foram: nasofaringite (8,3%), artralgia (6, 9%), diarréia (6,8%), dor nas extremidades.

A Tabela 4 resume a frequência dos efeitos colaterais clínicos, independentemente da causalidade relatada em ≥2% e com uma taxa maior que o placebo dos dezessete estudos controlados por placebo em pacientes tratados com atorvastatina (n = 8755).

Tabela 4: Efeitos colaterais clínicos Em> 2% nos pacientes tratados com qualquer dose de atorvastatina e com uma incidência superior ao placebo, independentemente da causalidade (% dos pacientes).

Pós-experiência de marketing

Como as seguintes reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Os eventos adicionais descritos abaixo foram identificados ao usar ezetimib e / ou atorvastatina após a aprovação.

Doenças do sangue e do sistema linfático: Trombocitopenia

Distúrbios do sistema nervoso: Dor de cabeça; Tontura; Parestesia; neuropatia periférica

Houve raros relatórios pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo,. perda de memória, esquecimento, amnésia, distúrbios de memória, confusão) relacionados ao uso de estatina. Esses problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. Os relatórios geralmente não são graves e reversíveis após a descontinuação da estatina com tempos variáveis até que os sintomas sejam utilizados (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Distúrbios gastrointestinais: Pancreatite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Angioedema; erupções cutâneas bolhosas (incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica); Erupção cutânea; Urticária

Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo: miosite; Miopatia / rabdomiólise

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada associada ao uso de estatina.

Lesões, envenenamento e complicações processuais: Tendon rasga

Distúrbios do sistema imunológico: Anafilaxia; reações de hipersensibilidade

Distúrbios hepatobiliares: hepatite; colelitíase; Colecistite; insuficiência hepática fatal e não fatal

Distúrbios psiquiátricos : depressão Respiratória: doença pulmonar intersticial

Anomalias laboratoriais : aumento da creatina fosfoquinase

Perturbações e condições gerais no local da administração : Fadiga

Tiazomet A

Não é possível recomendar tratamento específico para sobredosagem com Tiazomet A. No caso de sobredosagem, o paciente deve ser tratado de forma sintomática e as medidas de suporte devem ser tomadas conforme necessário.

Ezetimib

Em estudos clínicos, a administração de ecetimibe 50 mg / dia a 15 voluntários saudáveis por até 14 dias, 40 mg / dia em 18 pacientes com hiperlipidemia primária por até 56 dias e 40 mg / dia em 27 pacientes com sitosterolemia homozigota geralmente bem tolerada por 26 semanas. Um paciente com sitosterolemia homoziga tomou uma overdose acidental de 120 mg / dia de ecetimibe por 28 dias sem que fossem relatados efeitos colaterais clínicos ou laboratoriais.

Atorvastatina

Devido à extensa ligação medicamentosa às proteínas plasmáticas, não se espera que a hemodiálise aumente significativamente a depuração da atorvastatina.

Estudos clínicos demonstraram que níveis elevados de C total, LDL-C e Apo B, o principal componente proteico do LDL, promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos mostraram que a morbimortalidade cardiovascular varia diretamente com o nível total de C e LDL-C e vice-versa com o nível de HDL-C. Como LDL, lipoproteínas ricas em triglicerídeos enriquecidas com colesterol, incluindo lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) lipoproteínas de densidade média (IDL) e resíduos, também pode promover aterosclerose. O efeito independente de aumentar o HDL-C ou diminuir o TG no risco de morbimortalidade coronariana e cardiovascular não foi determinado.

A atorvastatina e alguns de seus metabólitos são farmacologicamente ativos em humanos. O fígado é o local principal e o local principal da síntese de colesterol e depuração do LDL. A dose do medicamento se correlaciona melhor com a redução do LDL-C em vez da concentração sistêmica do medicamento. A individualização da dose do medicamento deve ser baseada na resposta terapêutica.

Tiazomet A

O tiazomet A demonstrou ser bioequivalente à administração simultânea de doses apropriadas de comprimidos de ezetimib e atorvastatina.

Absorção

Ezetimib

Após administração oral, o ecetimib é absorvido e conjugado em grande parte a um glucuronido fenólico farmacologicamente ativo (glucuronido de ezetimib).

Atorvastatina

As concentrações plasmáticas máximas de atorvastatina após administração oral ocorrem dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção aumenta proporcionalmente à dose de atorvastatina. A biodisponibilidade absoluta da atorvastatina (medicamentos parentais) é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistêmica da atividade inibidora da HMG-CoA redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistêmica é atribuída à depuração pré-sistêmica na membrana mucosa gastrointestinal e / ou no metabolismo hepático de primeira passagem. As concentrações plasmáticas de atorvastatina são mais baixas (cerca de 30% para Cmax e AUC) após a administração noturna do medicamento em comparação com amanhã. No entanto, a redução do LDL-C é a mesma, independentemente da hora do dia do parto.

Efeito dos alimentos na absorção oral

Tiazomet A

Quando Tiazomet, um comprimido 10/80 foi administrado com uma refeição rica em gordura, a Cmax da atorvastatina diminuiu 7% e não foi observado efeito na AUC da atorvastatina. Uma refeição rica em gordura não teve efeito na farmacocinética do ezetimib não conjugado.

O tiazomet A pode ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição

Ezetimib

O ezetimib e o ezetimib glucuronido estão altamente ligados (> 90%) às proteínas plasmáticas humanas.

Atorvastatina

O volume médio de distribuição de atorvastatina é de aproximadamente 381 litros. A atorvastatina está 98% ligada às proteínas plasmáticas. Uma proporção de sangue / plasma de aproximadamente 0,25 indica baixa penetração do medicamento nos glóbulos vermelhos. Com base em observações em ratos, é provável que a atorvastatina seja excretada no leite materno.

Metabolismo e excreção

Ezetimib

O ezetimib é metabolizado principalmente no intestino delgado e no fígado por conjugação com glucuronídeo, seguido de excreção biliar e renal. Um metabolismo oxidativo mínimo foi observado em todas as espécies examinadas.

Nos seres humanos, o ecetimib é rapidamente metabolizado em glucuronido de ecetimibe. O ezetimib e a ezetimibeglucuronida são os derivados mais importantes do medicamento detectados no plasma, que são aproximadamente 10 a 20% e. O ezetimib e o ezetimib glucuronido são eliminados do plasma com uma meia-vida de aproximadamente 22 horas para o ezetimib e o ezetimibeglucuronídeo. Os perfis de tempo de concentração plasmática têm vários picos, o que indica a reciclagem entero-hepática.

Após administração oral de ₁₄O C-etimib (20 mg) em seres humanos representou um total de cerca de 93% da radioatividade total no plasma do ezetimib (etimibe + ezetimibe glucuronido). Após 48 horas, não houve radioatividade detectável no plasma.

Cerca de 78% e 11% da radioatividade administrada foram recuperados nas fezes e na urina durante um período de coleta de 10 dias. O ezetimib foi o principal ingrediente nas fezes e representou 69% da dose administrada, enquanto o ezetimib glucuronido foi o principal ingrediente na urina e representou 9% da dose administrada.

Atorvastatina

A atorvastatina é amplamente metabolizada em derivados orto e para-hidroxilados e em vários produtos de beta-oxidação. in vitro a inibição da HMG-CoA redutase por metabólitos orto e para-hidroxilados corresponde à da atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade inibitória circulante da HMG-CoA redutase é atribuída aos metabólitos ativos. in vitro Estudos sugerem a importância do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo P450 3A4, que é consistente com o aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina em humanos após administração concomitante com eritromicina, um inibidor conhecido dessa isozima. Nos animais, o orto-hidroximetabolito sofre mais glucuronidação.

A atorvastatina e seus metabólitos são eliminados principalmente na bílis após o metabolismo hepático e / ou extra do fígado; no entanto, o medicamento não parece ter recirculação entero-hepática. A meia-vida média de eliminação plasmática da atorvastatina em humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitória da HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas devido à contribuição dos metabólitos ativos. Menos de 2% de uma dose de atorvastatina é recuperada após administração oral na urina.