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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 08.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
O gel TAZORAC® (tazaroteno) está disponível em concentrações de 0,05% e 0,1%. Está disponível em um tubo de alumínio dobrável com um inviolável membrana de alumínio sobre a abertura e uma tampa de rosca de propileno branca, em 30 g e tamanhos de 100 g.
Gel TAZORAC® 0,05% | Gel TAZORAC® 0,1% | |
30 g | NDC 0023-8335-03 | NDC 0023-0042-03 |
100 g | NDC 0023-8335-10 | NDC 0023-0042-10 |
NOTA: Armazenar a 25 ° C (77 ° F): excursões permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F).
Revisado: 02/2011. Allergan, Inc. Irvine, CA 92612, EUA
Geral
A aplicação pode causar irritação excessiva na pele de certos sensíveis indivíduos. Nos casos em que foi necessário interromper temporariamente terapia ou a dosagem foi reduzida para uma concentração mais baixa (em pacientes com psoríase) ou a um intervalo que o paciente possa tolerar, a terapia pode ser retomada ou a concentração ou frequência de aplicação do medicamento pode ser aumentada como o paciente se torna capaz de tolerar o tratamento. A frequência de aplicação deve ser monitorado de perto por uma observação cuidadosa da resposta terapêutica clínica e tolerância da pele. A eficácia não foi estabelecida há menos de uma vez por dia frequências de dosagem.
Para psoríase: Recomenda-se que o tratamento comece com TAZORAC® (gel de tazaroteno) a 0,05% de gel, com força aumentada para 0,1% se tolerada e medicamente indicada. Aplique TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel uma vez ao dia, à noite, nas lesões psoriáticas usando o suficiente (2 mg / cm²) para cobrir apenas a lesão com uma película fina a não mais de 20% da área da superfície corporal. Se uma banheira ou chuveiro for tomado antes da aplicação, a pele deve estar seca antes de aplicar o gel. Se emolientes são usados, eles deve ser aplicado pelo menos uma hora antes da aplicação do TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel. Como a pele não afetada pode ser mais suscetível à irritação, aplicação de o tazaroteno nessas áreas deve ser cuidadosamente evitado. TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel foi investigado por até 12 meses durante ensaios clínicos de psoríase.
Para acne: Limpe o rosto suavemente. Depois que a pele estiver seca, aplique uma fina filme de TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel 0,1% (2 mg / cm²) uma vez ao dia, à noite para a pele onde aparecem lesões de acne. Use o suficiente para cobrir todo o afetado área. TAZORAC® (gel de tazaroteno) O gel foi investigado por até 12 semanas durante a clínica ensaios para acne.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
Nos estudos de segurança dérmica humana, o tazaroteno 0,05% e 0,1% géis não induziram sensibilização alérgica ao contato, fototoxicidade ou fotoalergia.
Psoríase
Os eventos adversos mais frequentes relatados com TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel 0,05% e 0,1% foram limitados à pele. Aqueles que ocorrem em 10 a 30% dos pacientes em ordem decrescente, incluindo prurido, queima / picada, eritema, piorando de psoríase, irritação e dor de pele. Eventos ocorrendo em 1 a 10% dos pacientes erupção cutânea, descamação, dermatite por contato com irritantes, inflamação da pele pele com fissuras, sangramentos e seca. Aumentos no "desperdício da psoríase" e "eritema induzido pelo sol" foram observados em alguns pacientes durante o período 4o a 12o meses em comparação com os três primeiros meses de um estudo de 1 ano. Em geral, a incidência de eventos adversos com TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel 0,05% foi 2 a 5% menor do que o observado com TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel 0,1%.
Acne
Os eventos adversos mais frequentes relatados com TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel 0,1% no tratamento da acne ocorrendo em 10 a 30% dos pacientes, em ordem decrescente incluindo descamação, queimação / picada, pele seca, eritema e prurido. Eventos ocorrendo em 1 a 10% dos pacientes incluiu irritação, dor na pele, fissuração edema localizado e descoloração da pele.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização de TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel 0,05% e 0,1% na prática clínica. Porque eles são relatados voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal para TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel. As reações incluem: bolhas, erupção cutânea, descoloração da pele (incluindo hiperpigmentação da pele ou hipopigmentação da pele) e dor.
INTERAÇÕES DE DROGAS
Medicamentos dermatológicos concomitantes e cosméticos que têm uma forte secagem efeito deve ser evitado. Também é aconselhável "descansar" o paciente pele até os efeitos dessas preparações diminuírem antes do uso de TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel é iniciado.
Em um estudo de 27 mulheres saudáveis entre as idades de 20 a 55 anos recebendo um comprimido contraceptivo oral combinado contendo 1 mg de noretindrona e 35 μg de etinilestradiol, o uso concomitante de tazaroteno não afetou a farmacocinética da noretindrona e etinilestradiol ao longo de um completo ciclo.
O impacto do tazaroteno na farmacocinética da progestina apenas contraceptivos orais (ou seja,., minipílulas) não foi avaliado.
O uso tópico excessivo de TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel pode levar a uma vermelhidão acentuada descamação ou desconforto (ver PRECAUÇÕES: Geral).
TAZORAC® (gel de tazaroteno) Géis 0,05% e 0,1% não são para uso oral. Ingestão oral do medicamento pode levar aos mesmos efeitos adversos que os associados ao excesso ingestão oral de vitamina A (hipervitaminose A) ou outros retinóides. Se ingestão oral ocorre, o paciente deve ser monitorado e medidas de suporte apropriadas deve ser administrado conforme necessário.
Mães de enfermagem
Após doses tópicas únicas de 14C-tazaroteno na pele da lactação ratos, a radioatividade foi detectada no leite, sugerindo que haveria transferência de material relacionado a drogas para a prole via leite. Não se sabe se esta droga é excretada no leite humano. Deve-se ter cuidado quando o tazaroteno é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do tazaroteno não foram estabelecidas em pediatria pacientes com menos de 12 anos.
Uso geriátrico
Do número total de indivíduos em estudos clínicos de géis de tazaroteno, 0,05% e 0,1% para psoríase em placas, 163 tinham mais de 65 anos. Temas acima de 65 anos anos de idade experimentaram mais eventos adversos e menores taxas de sucesso no tratamento após 12 semanas de uso do TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel em comparação com os 65 anos maior de idade e mais jovem. Atualmente, não há outra experiência clínica confiável sobre as diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, mas não é possível excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos. Tazaroteno o gel para o tratamento da acne não foi clinicamente avaliado em pessoas acima 65 anos.
Sobredosagem e contra-indicaçõesOverdose
O uso tópico excessivo de TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel pode levar a uma vermelhidão acentuada descamação ou desconforto (ver PRECAUÇÕES: Geral).
TAZORAC® (gel de tazaroteno) Géis 0,05% e 0,1% não são para uso oral. Ingestão oral do medicamento pode levar aos mesmos efeitos adversos que os associados ao excesso ingestão oral de vitamina A (hipervitaminose A) ou outros retinóides. Se ingestão oral ocorre, o paciente deve ser monitorado e medidas de suporte apropriadas deve ser administrado conforme necessário.
CONTRA-INDICAÇÕES
Retinóides podem causar danos fetais quando administrados a uma mulher grávida.
Em ratos, tazaroteno 0,05% gel, administrado topicamente durante a gestação os dias 6 a 17 a 0,25 mg / kg / dia (1,5 mg / m² / dia) resultaram em redução pesos corporais fetais e ossificação esquelética reduzida. Coelhos dosados topicamente com 0,25 mg / kg / dia (2,75 mg / m² de superfície corporal total / dia) tazaroteno gel durante os dias de gestação, 6 a 18 foram observados com incidências únicas de malformações retinóides conhecidas, incluindo espinha bífida, hidrocefalia e coração anomalias. Exposição diária sistêmica (AUCde) ao ácido tazarotênico em doses tópicas de 0,25 mg / kg / dia de tazaroteno em uma formulação em gel em ratos e coelhos representados 0,62 e 6,7 vezes, respectivamente, a AUC0-24h observada em pacientes psoriáticos tratado com 2 mg / cm² de gel de tazaroteno a 0,1% (extrapolado para tópico aplicação em 20% da superfície corporal) e 0,78 e 8,4 vezes, respectivamente a AUC0-24h máxima em pacientes com acne tratados com 2 mg / cm² de tazaroteno gel 0,1% acima de 15% (direcionado) da superfície corporal.
Tal como acontece com outros retinóides, quando o tazaroteno foi administrado por via oral a animais experimentais, atrasos no desenvolvimento foram observados em ratos e efeitos teratogênicos e pós-implantação foram observadas perdas em ratos e coelhos com valores de AUCde que foram de 0,55 e 13,2 vezes, respectivamente, a AUC0-24h observada em pacientes psoriáticos tratados 2 mg / cm² de gel de tazaroteno a 0,1% (extrapolado para aplicação tópica acima) 20% da superfície corporal) e 0,68 e 16,4 vezes, respectivamente, o máximo de AUC0-24h em doentes com acne tratados com 2 mg / cm² de gel de tazaroteno a 0,1% acima de 15% (direcionado) área da superfície corporal.
Num estudo do efeito do tazaroteno oral na fertilidade e embrionário precoce desenvolvimento em ratos, número reduzido de locais de implantação, lixo diminuído tamanho, número reduzido de fetos vivos e peso corporal fetal diminuído, todos efeitos clássicos do desenvolvimento de retinóides foram observados quando ratos fêmeas foram administrado 2 mg / kg / dia a partir de 15 dias antes do acasalamento até o dia 7 da gestação. Foi relatada uma baixa incidência de malformações relacionadas ao retinóide nessa dose estar relacionado ao tratamento. Esta dose produziu um AUCde que foi 1,7 vezes o AUC0-24h observada em pacientes psoriáticos tratados com 2 mg / cm² de tazaroteno gel 0,1% (extrapolado para aplicação tópica em mais de 20% da superfície corporal) e 2,1 vezes a AUC0-24h máxima em pacientes com acne tratados com 2 mg / cm² de gel de tazaroteno 0,1% acima de 15% da superfície corporal (direcionada).
A EXPOSIÇÃO SISTÊMICA AO ÁCIDO TAZAROTÊNICO É DEPENDENTE À EXTÊNCIA DO CORPO ÁREA DE SUPERFÍCIE TRATADA. EM PACIENTES TRATADOS TOPICAMENTE SOBRE SUPERFÍCIE DE CORPO SUFICIENTE ÁREA, EXPOSIÇÃO PODERIA ESTAR NA MESMA ORDEM DE MAGNITUDE COMO NESTAS TRATADAS ORALMENTE ANIMAIS. Embora possa haver menos exposição sistêmica no tratamento da ACNE DO ROSTO SOZINHO DEVIDO A MENOS ÁREA DE SUPERFÍCIE PARA APLICAÇÃO, TAZAROTENE É A SUBSTÂNCIA TERATOGÊNICA, E NÃO SEI QUE NÍVEL DE EXPOSIÇÃO É NECESSÁRIO PARA TERATOGENICIDADE EM HUMANOS (SEE FARMACOLOGIA CLÍNICA: Farmacocinética).
Foram relatadas treze gestações em pacientes que participaram da clínica ensaios para tazaroteno tópico. Nove dos pacientes foram encontrados tratados com tazaroteno tópico e os outros quatro foram tratados com veículo. Um dos pacientes que foi tratado com creme de tazaroteno optou por terminar a gravidez por razões não médicas não relacionadas ao tratamento. Os outros oito mulheres grávidas que foram inadvertidamente expostas ao tazaroteno tópico durante a clínica ensaios subsequentemente deram à luz bebês aparentemente saudáveis. Como o momento exato e a extensão da exposição em relação aos tempos de gestação não é certa, a o significado desses achados é desconhecido.
TAZORAC® (gel de tazaroteno) O gel é contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver grávida tomando este medicamento, o tratamento deve ser interrompido e o paciente informado do risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar devem esteja avisado do risco potencial e use medidas adequadas de controle de natalidade quando É utilizado gel TAZORAC® (gel de tazaroteno). A possibilidade de uma mulher de ter filhos potencial está grávida no momento da instituição da terapia deve ser considerado. Um resultado negativo para o teste de gravidez com sensibilidade até pelo menos 50 mIU / mL para gonadotrofina coriônica humana (hCG) deve ser obtido dentro de 2 semanas antes da terapia com gel TAZORAC® (gel de tazaroteno), que deve começar durante o normal período menstrual (ver também PRECAUÇÕES: Gravidez: Teratogênico Efeitos).
TAZORAC® (gel de tazaroteno) O gel é contra-indicado em indivíduos que demonstraram hipersensibilidade para qualquer um de seus componentes.
Farmacologia ClínicaFARMACOLOGIA CLÍNICA
O tazaroteno é um pró-fármaco retinóide que é convertido em sua forma ativa, a ácido carboxílico cognato do tazaroteno (AGN 190299), por deesterificação rápida em animais e homem. AGN 190299 (“ácido tazarotênico”) se liga a todos três membros da família do receptor de ácido retinóico (RAR): RARα, RARβ, e RARγ, mas mostra seletividade relativa para RARβ e RARγ e pode modificar a expressão gênica. O significado clínico desses achados é desconhecido.
Psoríase
O mecanismo de ação do tazaroteno na psoríase não está definido. Tazaroteno tópico bloqueia a indução da atividade da ornitina descarboxilase epidérmica do rato (ODC) que está associado à proliferação celular e hiperplasia. Na cultura celular e in vitro modelos de pele, o tazaroteno suprime a expressão de MRP8 um marcador de inflamação presente na epiderme de pacientes com psoríase em alta níveis. Nas culturas de queratinócitos humanos, inibe a formação de envelopes cornificados cuja formação é um elemento da escala psoriática. O tazaroteno também induz a expressão de um gene que pode ser um supressor de crescimento em queratinócitos humanos e que pode inibir a hiperproliferação epidérmica em placas tratadas. Contudo, o significado clínico desses achados é desconhecido.
Acne
O mecanismo de ação do tazaroteno na acne vulgaris não está definido. Contudo, a base do efeito terapêutico do tazaroteno na acne pode ser devida ao seu anti-hiperproliferativo normalização da diferenciação e efeitos anti-inflamatórios. Tazaroteno inibido acúmulo de corneócitos na pele de camundongo rinoceronte e formação de envelope reticulado em queratinócitos humanos cultivados. O significado clínico desses achados é desconhecido.
Farmacocinética
Após aplicação tópica, o tazaroteno sofre hidrólise esterase formar seu metabolito ativo, ácido tazarotênico. Pouco composto parental poderia ser detectado no plasma. O ácido tazarotênico estava altamente ligado às proteínas plasmáticas (≥ superior a 99%). O tazaroteno e o ácido tazarotênico foram metabolizados sulfóxidos, sulfonas e outros metabólitos polares que foram eliminados vias urinárias e fecais. A meia-vida do ácido tazarotênico foi de aproximadamente 18 horas, após aplicação tópica de tazaroteno ao normal, acne ou psoriático pele.
Os estudos humanos in vivo descritos abaixo foram conduzidos com gel de tazaroteno aplicado topicamente a aproximadamente 2 mg / cm² e deixado na pele por 10 a 12 horas. Tanto o pico da concentração plasmática (Cmax) quanto a área sob o plasma a curva do tempo de concentração (AUC) refere-se apenas ao metabolito ativo.
Dois estudos de dose única e tópica foram realizados usando 14C-tazaroteno gel. A absorção sistêmica, determinada pela radioatividade nos excrementos, foi menos de 1% da dose aplicada (sem oclusão) em seis pacientes psoriáticos e aproximadamente 5% da dose aplicada (sob oclusão) em seis indivíduos saudáveis. Um estudo de dose única não radiomarcado comparando o gel a 0,05% com o gel a 0,1% em indivíduos saudáveis indicou que a Cmax e a AUC eram 40% maiores para o 0,1% gel.
Após 7 dias de dosagem tópica com doses medidas de tazaroteno a 0,1% de gel 20% da superfície total do corpo sem oclusão em 24 indivíduos saudáveis, o A Cmax para o ácido tazarotênico foi de 0,72 RMG 0,58 ng / mL (Média RMG SD) ocorrendo 9 horas após a última dose, e a AUC0-24hr para ácido tazarotênico foi de 10,1 RMG 7,2 ng · h / mL. A absorção sistêmica foi de 0,91 RMG 0,67% da dose aplicada.
Em um estudo de 14 dias em cinco pacientes psoriáticos, mediu doses de tazaroteno 0,1% de gel foram aplicados diariamente pela equipe de enfermagem para envolver a pele sem oclusão (8 a 18% da área total da superfície corporal; RMG SD médio: 13 RMG 5%). A Cmax para o ácido tazarotênico foi de 12,0 RMG 7,6 ng / mL, ocorrendo 6 horas após a dose final e a AUC0-24hr para ácido tazarotênico foi de 105 RMG 55 ng · h / mL. Absorção sistêmica foi de 14,8 RMG 7,6% da dose aplicada. Extrapolação desses resultados para representar a dosagem de 20% da superfície corporal total produziu estimativas para o ácido tazarotênico Cmax de 18,9 RMG 10,6 ng / mL e AUC0-24hr de 172 RMG 88 ng · h / mL .
Um in vitro estudo de absorção percutânea, utilizando medicamento radiomarcado e pele humana ou pele de cadáver humana recém-excisada, indicou isso aproximadamente 4 a 5% da dose aplicada estava no estrato córneo (tazaroteno: tazarotênico ácido = 5: 1) e 2 a 4% estavam na camada viável de epiderme-derme (tazaroteno: tazarotênico acid = 2: 1) 24 horas após a aplicação tópica do gel.
Estudos clínicos
Psoríase
Em dois grandes estudos clínicos controlados por veículo, o tazaroteno 0,05% e 0,1% os géis aplicados uma vez ao dia por 12 semanas foram significativamente mais eficazes do que veículo para reduzir a gravidade dos sinais clínicos de psoríase em placas estáveis cobrindo até 20% da área da superfície corporal. Em um dos estudos, os pacientes estavam seguiu por mais 12 semanas após a interrupção da terapia TAZORAC® (gel de tazaroteno) Gel. Escores médios da linha de base e alterações da linha de base (reduções) após o tratamento nestes dois estudos são mostrados na tabela a seguir :
Elevação da placa, escala e eritema em dois controlados
Ensaios clínicos para psoríase
TAZORAC® 0,05% Gel | TAZORAC® 0,1% Gel | Veículo | Gel | ||||||||||
Lesão de tronco / braço / perna | Lesões de joelho / cotovelo | Lesão de tronco / braço / perna | Lesões de joelho / cotovelo | Lesão de tronco / braço / perna | Lesões de joelho / cotovelo | ||||||||
N = 108 | N = 111 | N = 108 | N = 111 | N = 108 | N = 112 | N = 108 | N = 112 | N = 108 | N = 113 | N = 108 | N = 113 | ||
Placa | B* | 2.5 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.5 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.4 | 2.6 | 2.6 | 2.6 |
Elevação | C-12 * | -1,4 | -1,3 | -1,3 | -1.1 | -1,4 | -1,4 | -1,5 | -1,3 | -0,8 | -0,7 | -0,7 | -0,6 |
C-24 * | -1,2 | -1.1 | -1.1 | -1,0 | -0,9 | -0,7 | |||||||
Escala | B* | 2.4 | 2.5 | 2.5 | 2.6 | 2.4 | 2.6 | 2.5 | 2.7 | 2.4 | 2.6 | 2.5 | 2.7 |
C-12 * | -1.1 | -1.1 | -1.1 | -0,9 | -1,3 | -1,3 | -1,2 | -1,2 | -0,7 | -0,7 | -0,6 | -0,6 | |
C-24 * | -0,9 | -0,8 | -1,0 | -0,8 | -0,8 | -0,7 | |||||||
Eritema | B* | 2.4 | 2.7 | 2.2 | 2.5 | 2.4 | 2.8 | 2.3 | 2.5 | 2.3 | 2.7 | 2.2 | 2.5 |
C-12 * | -1,0 | -0,8 | -0,9 | -0,8 | -1,0 | -1.1 | -1,0 | -0,8 | -0,6 | -0,5 | -0,5 | -0,5 | |
C-24 * | -1.1 | -0,7 | -0,9 | -0,8 | -0,7 | -0,6 | |||||||
Elevação da placa, escala e eritema pontuados
em uma escala de 0-4 com 0 = nenhum, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave e 4 = muito grave.
B * = Gravidade média da linha de base: C-12 * = Alteração média da linha de base no final de 12 semanas de terapia: C-24 * = Alteração média da linha de base na semana 24 (12 semanas) após o final da terapia). |
Melhoria global em relação à linha de base no final de 12 semanas de tratamento nelas dois estudos são mostrados na tabela a seguir :
TAZORAC® 0,05% Gel | TAZORAC® 0,1% Gel | Gel de veículo | ||||
N = 81 | N-93 | N = 79 | N = 69 | N = 84 | N = 91 | |
Melhoria de 100% | 2 (2%) | 1 (1%) | 0 | 0 | 1 (1%) | 0 |
≥ 75% de melhoria | 23 (28%) | 17 (18%) | 30 (38%) | 17 (25%) | 10 (12%) | 9 (10%) |
≥ 50% de melhoria | 42 (52%) | 39 (42%) | 51 (65%) | 36 (52%) | 28 (33%) | 21 (23%) |
Melhoria de 1-49% | 21 (26%) | 32 (34%) | 18 (23%) | 23 (33%) | 27 (32%) | 32 (35%) |
Nenhuma mudança ou pior | 18 (22%) | 22 (24%) | 10 (13%) | 10 (14%) | 29 (35%) | 38 (42%) |
O gel de 0,1% foi mais eficaz que o gel de 0,05%, mas o gel de 0,05% foi associado com menos irritação local que o gel a 0,1% (ver Seção REAÇÕES ADVERSAS).
Acne
Em dois grandes estudos controlados por veículo, o tazaroteno 0,1% gel é aplicado uma vez ao dia foi significativamente mais eficaz que o veículo no tratamento da acne facial vulgar de gravidade leve a moderada. Reduções percentuais na contagem de lesões depois o tratamento por 12 semanas nestes dois estudos é mostrado na tabela a seguir :
Redução na contagem de lesões após doze semanas de tratamento
em dois ensaios clínicos controlados para acne
TAZORAC® 0,1% Gel | Gel de veículo | |||
N = 150 | N = 149 | N = 148 | N = 149 | |
Lesões não inflamatórias | 55% | 43% | 35% | 27% |
Lesões inflamatórias | 42% | 47% | 30% | 28% |
Total de lesões | 52% | 45% | 33% | 27% |
Melhoria global em relação à linha de base no final de 12 semanas de tratamento nelas dois estudos são mostrados na tabela a seguir :
TAZORAC® 0,1% Gel | Gel de veículo | |||
N = 105 | N = 117 | N = 117 | N = 110 | |
Melhoria de 100% | 1 (1%) | 0 | 0 | 0 |
≥ 75% de melhoria | 40 (38%) | 21 (18%) | 23 (20%) | 11 (10%) |
≥ 50% de melhoria | 71 (68%) | 56 (48%) | 47 (40%) | 32 (29%) |
Melhoria de 1-49% | 23 (22%) | 49 (42%) | 48 (41%) | 46 (42%) |
Nenhuma mudança ou pior | 11 (10%) | 12 (10%) | 22 (19%) | 32 (29%) |