Targinact

O TarginactIQ ER é indicado para o tratamento da dor intensa o suficiente para exigir tratamento diário, 24 horas por dia, a longo prazo, com opióides e para o qual opções alternativas de tratamento são inadequadas.

Limitações de uso

• Devido aos riscos de dependência, abuso e uso indevido de opioides, mesmo nas doses recomendadas, e devido aos maiores riscos de overdose e morte com formulações de opióides de liberação prolongada.

O TARGINIQ ER é indicado para o tratamento da dor intensa o suficiente para exigir tratamento diário, 24 horas por dia, a longo prazo e para o qual opções alternativas de tratamento são inadequadas.

Limitações de uso

• Devido aos riscos de dependência, abuso e uso indevido de opioides, mesmo nas doses recomendadas, e devido aos maiores riscos de overdose e morte com formulações de opióides de liberação prolongada.

TarginactIQ ER está contra-indicado em pacientes com:

• Depressão respiratória significativa
• Asma brônquica aguda ou grave em um ambiente não monitorado ou na ausência de equipamento ressuscitativo
• Obstrução gastrointestinal conhecida ou suspeita, incluindo íleo paralítico
• Hipersensibilidade (por exemplo,.anafilaxia) a oxicodona ou naloxona
• Compromisso hepático moderado a grave

TARGINIQ ER está contra-indicado em pacientes com:

• Depressão respiratória significativa
• Asma brônquica aguda ou grave em um ambiente não monitorado ou na ausência de equipamento ressuscitativo
• Obstrução gastrointestinal conhecida ou suspeita, incluindo íleo paralítico
• Hipersensibilidade (por exemplo,.anafilaxia) a oxicodona ou naloxona
• Compromisso hepático moderado a grave

As seguintes reações adversas graves são descritas em outras partes da rotulagem :

• Dependência, Abuso e Uso Indevido
• Depressão Respiratória com Ameaça de Vida
• Síndrome de Retirada Neonatal de Opioides
• Interações com benzodiazepina ou outros depressores do SNC
• Insuficiência adrenal
• Hipotensão severa
• Reações adversas gastrointestinais
• Convulsões
• Retirada

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Um total de 2.396 pacientes foram tratados em estudos clínicos controlados e abertos com TarginactIQ ER. Setecentos e noventa e quatro desses pacientes (33%) foram tratados por aproximadamente seis meses e 621 (26%) foram tratados por aproximadamente um ano.

O TarginactIQ ER pode aumentar o risco de reações adversas graves, como as observadas com outros analgésicos opióides, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória, depressão circulatória, hipotensão ou choque.

Reações adversas emergentes ao tratamento comumente observadas em um estudo clínico com TarginactIQ ER em pacientes com experiência em opióides com dor lombar crônica moderada a grave não controlada

Os dados de segurança descritos na Tabela 4 abaixo são baseados em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de 12 semanas em pacientes com experiência em opióides com dor lombar crônica moderada a grave. Este estudo incluiu 1.095 pacientes tratados com TarginactIQ ER em um período de titulação de rótulo aberto e 298 pacientes tratados com TarginactIQ ER e 302 pacientes tratados com placebo em um período de tratamento duplo-cego. A idade média era de 52 anos; 55% eram do sexo feminino e 45% eram do sexo masculino; 74% eram caucasianos, 22% eram negros e 11% eram hispânicos.

As reações adversas emergentes ao tratamento mais comuns (relatadas por ≥ 5% dos indivíduos com TarginactIQ ER) durante os períodos de rótulo aberto ou duplo-cego foram náusea e vômito.

O motivo mais comum de descontinuação durante o período de rótulo aberto devido a reações adversas emergentes ao tratamento (relatadas por ≥ 1% dos indivíduos) foi náusea (2%).

O motivo mais comum de descontinuação durante o período duplo-cego devido a reações adversas emergentes ao tratamento (relatadas por ≥ 1% dos indivíduos com TarginactIQ ER ou placebo) foi a síndrome de abstinência do medicamento (<1% vs. 1%), respectivamente.

A incidência de reações adversas emergentes ao tratamento relatadas por ≥ 2% dos indivíduos em um ensaio clínico comparando TarginactIQ ER com placebo é mostrada na Tabela 4 abaixo :

Tabela 4: Incidência de reações adversas emergentes ao tratamento relatadas em ≥ 2% dos indivíduos que tomam TarginactIQ ER: população de segurança (período de titulação de rótulo aberto) e população de segurança aleatória (período duplo-cego)

Num ensaio clínico, foram notificadas as seguintes reações adversas em doentes tratados com TarginactIQ ER com uma incidência entre ≥ 1% e <2% :

Afecções oculares: lacrimação aumentada

Perturbações gerais e alterações no local de administração : fadiga

Infecções e infestações : gripe

Lesões, envenenamentos e complicações processuais : cair

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : artralgia

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, dor de cabeça sinusal, sonolência

Distúrbios psiquiátricos : abuso de drogas

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : prurido, erupção cutânea, suor frio

Distúrbios vasculares : rubor quente, hipertensão

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas mais frequentemente relatadas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de comprimidos de liberação prolongada de oxicodona / naloxona. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Distúrbios gastrointestinais : dor abdominal, constipação, diarréia, náusea e vômito

Distúrbios gerais e condições do local de administração: síndrome de abstinência de drogas, fadiga, dor, mal-estar e medicamento ineficaz

Lesões, envenenamentos e complicações processuais : analgesia inadequada

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) : progressão maligna do neoplasia

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, dor de cabeça, tremor e sonolência

Distúrbios psiquiátricos : inquietação, estado confuso e ansiedade

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : dispnéia

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : hiperidrose e prurido

Síndrome da serotonina: Casos de síndrome da serotonina, uma condição potencialmente fatal, foram relatados durante o uso concomitante de opioides com medicamentos serotoninérgicos.

Insuficiência adrenal : Casos de insuficiência adrenal foram relatados com o uso de opióides, mais frequentemente após mais de um mês de uso.

Anafilaxia: Anafilaxia foi relatada com ingredientes contidos no TarginactIQ ER .

Deficiência de andrógenos : Ocorreram casos de deficiência de andrógenos com o uso crônico de opioides.

As seguintes reações adversas graves são descritas em outras partes da rotulagem :

• Dependência, Abuso e Uso Indevido
• Depressão Respiratória com Ameaça de Vida
• Síndrome de Retirada Neonatal de Opioides
• Interações com benzodiazepina ou outros depressores do SNC
• Insuficiência adrenal
• Hipotensão severa
• Reações adversas gastrointestinais
• Convulsões
• Retirada

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Um total de 2.396 pacientes foram tratados em estudos clínicos controlados e abertos com TARGINIQ ER. Setecentos e noventa e quatro desses pacientes (33%) foram tratados por aproximadamente seis meses e 621 (26%) foram tratados por aproximadamente um ano.

TARGINIQ ER pode aumentar o risco de reações adversas graves, como as observadas com outros analgésicos opióides, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória, depressão circulatória, hipotensão ou choque.

Reações adversas emergentes ao tratamento comumente observadas em um estudo clínico com TARGINIQ ER em pacientes com experiência em opióides com dor lombar crônica moderada a grave descontrolada

Os dados de segurança descritos na Tabela 4 abaixo são baseados em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de 12 semanas em pacientes com experiência em opióides com dor lombar crônica moderada a grave. Este estudo incluiu 1.095 pacientes tratados com TARGINIQ ER em um período de titulação de rótulo aberto e 298 pacientes tratados com TARGINIQ ER e 302 pacientes tratados com placebo em um período de tratamento duplo-cego. A idade média era de 52 anos; 55% eram do sexo feminino e 45% eram do sexo masculino; 74% eram caucasianos, 22% eram negros e 11% eram hispânicos.

As reações adversas emergentes ao tratamento mais comuns (relatadas por ≥ 5% dos indivíduos com TARGINIQ ER) durante os períodos de rótulo aberto ou duplo-cego foram náusea e vômito.

O motivo mais comum de descontinuação durante o período de rótulo aberto devido a reações adversas emergentes ao tratamento (relatadas por ≥ 1% dos indivíduos) foi náusea (2%).

O motivo mais comum de descontinuação durante o período duplo-cego devido a reações adversas emergentes ao tratamento (relatadas por ≥ 1% dos indivíduos com TARGINIQ ER ou placebo) foi a síndrome de abstinência do medicamento (<1% vs. 1%), respectivamente.

A incidência de reações adversas emergentes ao tratamento relatadas por ≥ 2% dos indivíduos em um ensaio clínico comparando TARGINIQ ER com placebo é mostrada na Tabela 4 abaixo :

Tabela 4: Incidência de reações adversas emergentes ao tratamento relatadas em ≥ 2% dos indivíduos que tomam TARGINIQ ER: população de segurança (período de titulação de rótulo aberto) e população de segurança aleatória (período duplo-cego)

Num ensaio clínico, foram notificadas as seguintes reações adversas em doentes tratados com TARGINIQ ER com uma incidência entre ≥ 1% e <2% :

Afecções oculares: lacrimação aumentada

Perturbações gerais e alterações no local de administração : fadiga

Infecções e infestações : gripe

Lesões, envenenamentos e complicações processuais : cair

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : artralgia

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, dor de cabeça sinusal, sonolência

Distúrbios psiquiátricos : abuso de drogas

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : prurido, erupção cutânea, suor frio

Distúrbios vasculares : rubor quente, hipertensão

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas mais frequentemente relatadas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de comprimidos de liberação prolongada de oxicodona / naloxona. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Distúrbios gastrointestinais : dor abdominal, constipação, diarréia, náusea e vômito

Distúrbios gerais e condições do local de administração: síndrome de abstinência de drogas, fadiga, dor, mal-estar e medicamento ineficaz

Lesões, envenenamentos e complicações processuais : analgesia inadequada

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) : progressão maligna do neoplasia

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, dor de cabeça, tremor e sonolência

Distúrbios psiquiátricos : inquietação, estado confuso e ansiedade

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : dispnéia

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : hiperidrose e prurido

Síndrome da serotonina: Casos de síndrome da serotonina, uma condição potencialmente fatal, foram relatados durante o uso concomitante de opioides com medicamentos serotoninérgicos.

Insuficiência adrenal : Casos de insuficiência adrenal foram relatados com o uso de opióides, mais frequentemente após mais de um mês de uso.

Anafilaxia: Anafilaxia foi relatada com ingredientes contidos no TARGINIQ ER .

Deficiência de andrógenos : Ocorreram casos de deficiência de andrógenos com o uso crônico de opioides.

Apresentação Clínica

A sobredosagem aguda com TarginactIQ ER pode ser manifestada por depressão respiratória, sonolência progredindo para estupor ou coma, flacidez muscular esquelética, pele fria e úmida, pupilas com restrições e, em alguns casos, edema pulmonar, bradicardia, hipotensão, obstrução parcial ou completa das vias aéreas , ronco atípico e morte. A midríase marcada em vez de miose pode ser observada com hipóxia em situações de overdose.

Tratamento de overdose

Em caso de sobredosagem, as prioridades são o restabelecimento de uma patente e vias aéreas protegidas e a instituição de ventilação assistida ou controlada, se necessário. Empregue outras medidas de suporte (incluindo oxigênio, vasopressores) no tratamento de choque circulatório e edema pulmonar, conforme indicado. Parada cardíaca ou arritmias exigirão técnicas avançadas de suporte à vida.

Os antagonistas dos opióides, naloxona ou nalmefeno, são antídotos específicos para depressão respiratória resultantes de overdose de opióides. Para depressão respiratória ou circulatória clinicamente significativa secundária à overdose de oxicodona, administre um antagonista opióide. Embora o TarginactIQ ER contenha naloxona, em situações de sobredosagem, a administração de naloxona deve ser repetida como clinicamente necessário. Doses acima do normal e administração repetida podem ser necessárias. Antagonistas opióides não devem ser administrados na ausência de depressão respiratória ou circulatória clinicamente significativa secundária à overdose de oxicodona. Como se espera que a duração da reversão seja menor que a duração da ação do oxicodona no TarginactIQ ER, monitore cuidadosamente o paciente até que a respiração espontânea seja restabelecida com segurança. O TarginactIQ ER continuará liberando oxicodona e aumentará a carga de oxicodona por 24 a 48 horas ou mais após a ingestão, necessitando de monitoramento prolongado. Se a resposta a um antagonista opióide for subótima ou apenas breve por natureza, administre antagonista adicional, conforme indicado pelas informações de prescrição do produto.

Em um indivíduo fisicamente dependente de opioides, a administração da dose usual recomendada do antagonista precipitará uma síndrome de abstinência aguda. A gravidade dos sintomas de abstinência experimentados dependerá do grau de dependência física e da dose do antagonista administrado. Se for tomada uma decisão para tratar a depressão respiratória grave no paciente fisicamente dependente, a administração do antagonista deve ser iniciada com cuidado e por titulação com doses menores que o normal do antagonista.

Apresentação Clínica

A sobredosagem aguda com TARGINIQ ER pode ser manifestada por depressão respiratória, sonolência progredindo para estupor ou coma, flacidez muscular esquelética, pele fria e úmida, pupilas restritas e, em alguns casos, edema pulmonar, bradicardia, hipotensão, obstrução parcial ou completa das vias aéreas, ronco atípico e morte. A midríase marcada em vez de miose pode ser observada com hipóxia em situações de overdose.

Tratamento de overdose

Em caso de sobredosagem, as prioridades são o restabelecimento de uma patente e vias aéreas protegidas e a instituição de ventilação assistida ou controlada, se necessário. Empregue outras medidas de suporte (incluindo oxigênio, vasopressores) no tratamento de choque circulatório e edema pulmonar, conforme indicado. Parada cardíaca ou arritmias exigirão técnicas avançadas de suporte à vida.

Os antagonistas dos opióides, naloxona ou nalmefeno, são antídotos específicos para depressão respiratória resultantes de overdose de opióides. Para depressão respiratória ou circulatória clinicamente significativa secundária à overdose de oxicodona, administre um antagonista opióide. Embora o TARGINIQ ER contenha naloxona, em situações de sobredosagem, a administração de naloxona deve ser repetida conforme clinicamente necessário. Doses acima do normal e administração repetida podem ser necessárias. Antagonistas opióides não devem ser administrados na ausência de depressão respiratória ou circulatória clinicamente significativa secundária à overdose de oxicodona. Como se espera que a duração da reversão seja menor que a duração da ação do oxicodona no TARGINIQ ER, monitore cuidadosamente o paciente até que a respiração espontânea seja restabelecida com segurança. O TARGINIQ ER continuará liberando oxicodona e aumentará a carga de oxicodona por 24 a 48 horas ou mais após a ingestão, necessitando de monitoramento prolongado. Se a resposta a um antagonista opióide for subótima ou apenas breve por natureza, administre antagonista adicional, conforme indicado pelas informações de prescrição do produto.

Em um indivíduo fisicamente dependente de opioides, a administração da dose usual recomendada do antagonista precipitará uma síndrome de abstinência aguda. A gravidade dos sintomas de abstinência experimentados dependerá do grau de dependência física e da dose do antagonista administrado. Se for tomada uma decisão para tratar a depressão respiratória grave no paciente fisicamente dependente, a administração do antagonista deve ser iniciada com cuidado e por titulação com doses menores que o normal do antagonista.

Efeitos no sistema nervoso central

A oxicodona produz depressão respiratória por ação direta em centros respiratórios do tronco cerebral. A depressão respiratória envolve uma redução na capacidade de resposta dos centros respiratórios do tronco cerebral a aumentos na tensão de CO2 e na estimulação elétrica.

Oxicodona causa miose, mesmo na escuridão total. Alunos pontuais são um sinal de overdose de opióides, mas não são patognomônicos (por exemplo,., lesões pontinas de origem hemorrágica ou isquêmica podem produzir achados semelhantes). A midríase marcada em vez de miose pode ser observada com hipóxia em situações de overdose.

A naloxona previne ou reverte os efeitos dos opioides, incluindo depressão respiratória e sedação, quando administrados por via intravenosa. Quando a naloxona é administrada por via oral, nas mesmas doses que no TarginactIQ ER, esses efeitos não seriam esperados devido às baixas concentrações plasmáticas circulantes.

Efeitos no trato gastrointestinal e outros músculos lisos

Oxicodona causa uma redução na motilidade associada a um aumento no tônus muscular liso no antro do estômago e do duodeno. A digestão dos alimentos no intestino delgado é atrasada e as contrações propulsivas são diminuídas. As ondas peristálticas propulsivas no cólon são diminuídas, enquanto o tom pode ser aumentado até o ponto do espasmo, resultando em constipação. Outros efeitos induzidos por opióides podem incluir uma redução nas secreções biliares e pancreáticas, espasmo do esfíncter de Oddi e elevações transitórias na amilase sérica.

Efeitos no sistema cardiovascular

A oxicodona produz vasodilatação periférica, o que pode resultar em hipotensão ou síncope ortostática. Manifestações de liberação de histamina e / ou vasodilatação periférica podem incluir prurido, rubor, olhos vermelhos, sudorese e / ou hipotensão ortostática.

Efeitos no sistema endócrino

Os opióides inibem a secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), cortisol e hormônio luteinizante (LH) em humanos. Eles também estimulam prolactina, secreção de hormônio do crescimento (GH) e secreção pancreática de insulina e glucagon.

O uso crônico de opioides pode influenciar o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, levando à deficiência de andrógenos que pode se manifestar como baixa libido, impotência, disfunção erétil, amenorréia ou infertilidade. O papel causal dos opioides na síndrome clínica do hipogonadismo é desconhecido porque os vários estressores médicos, físicos, de estilo de vida e psicológicos que podem influenciar os níveis de hormônios gonadais não foram adequadamente controlados nos estudos realizados até o momento.

Efeitos no sistema imunológico

Foi demonstrado que os opióides têm uma variedade de efeitos nos componentes do sistema imunológico in vitro e modelos animais. O significado clínico desses achados é desconhecido. No geral, os efeitos dos opioides parecem ser modestamente imunossupressores.

Concentração - Relações de eficácia

Estudos com oxicodona em voluntários e pacientes normais revelam relações previsíveis entre a dosagem de oxicodona e as concentrações plasmáticas de oxicodona, bem como entre a concentração e certos efeitos opióides esperados, como constrição pupilar, sedação, “efeito medicamentoso” subjetivo geral e analgesia.

A concentração analgésica efetiva mínima variará amplamente entre os pacientes, especialmente entre os pacientes que foram tratados anteriormente com potentes opióides agonistas. A concentração analgésica efetiva mínima de oxicodona para qualquer paciente individual pode aumentar ao longo do tempo devido ao aumento da dor, ao desenvolvimento de uma nova síndrome da dor e / ou ao desenvolvimento de tolerância analgésica.

Concentração - Relações com reações adversas

Existe uma relação entre o aumento da concentração plasmática de oxicodona e a frequência crescente de reações adversas opióides relacionadas à dose, como náusea, vômito, efeitos do SNC e depressão respiratória. Em pacientes tolerantes a opióides, a situação pode ser alterada pelo desenvolvimento de tolerância a reações adversas relacionadas a opióides.

Efeitos no sistema nervoso central

A oxicodona produz depressão respiratória por ação direta em centros respiratórios do tronco cerebral. A depressão respiratória envolve uma redução na capacidade de resposta dos centros respiratórios do tronco cerebral a aumentos na tensão de CO2 e na estimulação elétrica.

Oxicodona causa miose, mesmo na escuridão total. Alunos pontuais são um sinal de overdose de opióides, mas não são patognomônicos (por exemplo,., lesões pontinas de origem hemorrágica ou isquêmica podem produzir achados semelhantes). A midríase marcada em vez de miose pode ser observada com hipóxia em situações de overdose.

A naloxona previne ou reverte os efeitos dos opioides, incluindo depressão respiratória e sedação, quando administrados por via intravenosa. Quando a naloxona é administrada por via oral, nas mesmas doses que no TARGINIQ ER, esses efeitos não seriam esperados devido às baixas concentrações plasmáticas circulantes.

Efeitos no trato gastrointestinal e outros músculos lisos

Oxicodona causa uma redução na motilidade associada a um aumento no tônus muscular liso no antro do estômago e do duodeno. A digestão dos alimentos no intestino delgado é atrasada e as contrações propulsivas são diminuídas. As ondas peristálticas propulsivas no cólon são diminuídas, enquanto o tom pode ser aumentado até o ponto do espasmo, resultando em constipação. Outros efeitos induzidos por opióides podem incluir uma redução nas secreções biliares e pancreáticas, espasmo do esfíncter de Oddi e elevações transitórias na amilase sérica.

Efeitos no sistema cardiovascular

A oxicodona produz vasodilatação periférica, o que pode resultar em hipotensão ou síncope ortostática. Manifestações de liberação de histamina e / ou vasodilatação periférica podem incluir prurido, rubor, olhos vermelhos, sudorese e / ou hipotensão ortostática.

Efeitos no sistema endócrino

Os opióides inibem a secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), cortisol e hormônio luteinizante (LH) em humanos. Eles também estimulam prolactina, secreção de hormônio do crescimento (GH) e secreção pancreática de insulina e glucagon.

O uso crônico de opioides pode influenciar o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, levando à deficiência de andrógenos que pode se manifestar como baixa libido, impotência, disfunção erétil, amenorréia ou infertilidade. O papel causal dos opioides na síndrome clínica do hipogonadismo é desconhecido porque os vários estressores médicos, físicos, de estilo de vida e psicológicos que podem influenciar os níveis de hormônios gonadais não foram adequadamente controlados nos estudos realizados até o momento.

Efeitos no sistema imunológico

Foi demonstrado que os opióides têm uma variedade de efeitos nos componentes do sistema imunológico in vitro e modelos animais. O significado clínico desses achados é desconhecido. No geral, os efeitos dos opioides parecem ser modestamente imunossupressores.

Concentração - Relações de eficácia

Estudos com oxicodona em voluntários e pacientes normais revelam relações previsíveis entre a dosagem de oxicodona e as concentrações plasmáticas de oxicodona, bem como entre a concentração e certos efeitos opióides esperados, como constrição pupilar, sedação, “efeito medicamentoso” subjetivo geral e analgesia.

A concentração analgésica efetiva mínima variará amplamente entre os pacientes, especialmente entre os pacientes que foram tratados anteriormente com potentes opióides agonistas. A concentração analgésica efetiva mínima de oxicodona para qualquer paciente individual pode aumentar ao longo do tempo devido ao aumento da dor, ao desenvolvimento de uma nova síndrome da dor e / ou ao desenvolvimento de tolerância analgésica.

Concentração - Relações com reações adversas

Existe uma relação entre o aumento da concentração plasmática de oxicodona e a frequência crescente de reações adversas opióides relacionadas à dose, como náusea, vômito, efeitos do SNC e depressão respiratória. Em pacientes tolerantes a opióides, a situação pode ser alterada pelo desenvolvimento de tolerância a reações adversas relacionadas a opióides.

A atividade analgésica do TarginactIQ ER deve-se principalmente ao medicamento original oxicodona. O TarginactIQ ER foi projetado para fornecer oxicodona por mais de 12 horas.

Cortar, quebrar, mastigar, esmagar ou dissolver o TarginactIQ ER prejudica o mecanismo de entrega de liberação prolongada e resulta na liberação e absorção rápidas de uma dose potencialmente fatal de oxicodona.

Absorção

Oxicodona

O oxicodona dos comprimidos de TarginactIQ ER foi rapidamente absorvido com a média de Tmax de 3 a 4 horas após uma única administração oral em uma variedade de doses de 10 mg / 5 mg a 80 mg / 40 mg. Cerca de 60% a 87% de uma dose oral de oxicodona atinge o compartimento central em comparação com uma dose parenteral. Essa alta biodisponibilidade oral é devida ao baixo metabolismo pré-sistêmico e / ou de primeira passagem. A proporcionalidade da dose para oxicodona foi estabelecida para os 10 mg / 5 mg, 20 mg / 10 mg, e 40 mg / 20 mg de dose do comprimido de TarginactIQ ER para ambas as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) e extensão da absorção (AUC) (veja a Tabela 8 e a Tabela 9, abaixo) após dose oral única ou múltipla com administração de q12h. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas em aproximadamente 2 dias para oxicodona e naloxona e para seus metabólitos.

Naloxona

A biodisponibilidade absoluta da naloxona dos comprimidos de TarginactIQ ER foi muito baixa (≥ 2%) após administração oral. No entanto, em um estudo de potencial de abuso realizado em usuários de drogas não dependentes, a biodisponibilidade de naloxona foi muito maior (aproximadamente 31%) após a administração intranasal de comprimidos de TarginactIQ ER 40 mg / 20 mg esmagados, devido à evasão do GI e do metabolismo hepático de naloxona de primeira passagem. Os valores médios de AUC e Cmax da naloxona foram de 29,9 ng • h / mL e 20,2 ng / mL após administração intranasal de comprimidos triturados de TarginactIQ ER 40 mg / 20 mg, enquanto os valores médios de AUC e Cmax foram de 0,833 ng • h / mL sob condição normal de uso.

Tabela 9: Parâmetros farmacocinéticos para oxicodona (média [DP])

Tabela 10: Parâmetros farmacocinéticos para Naloxona (Média [DP])

Efeito alimentar:

A administração de TarginactIQ ER com uma refeição padronizada com alto teor de gordura não afetou significativamente a extensão da absorção de oxicodona, naloxona ou naloxona-3β-glucuronida. No programa de ensaios clínicos, o TarginactIQ ER foi administrado a pacientes com dor crônica, sem levar em consideração as refeições. Portanto, o TarginactIQ ER pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Oxicodona

A ligação às proteínas plasmáticas para oxicodona medida em indivíduos saudáveis foi <24%. Após administração IV, o volume médio de distribuição de oxicodona (0,07 mg / kg) foi de 245 L. Depois de absorvido, a oxicodona é distribuída para o músculo esquelético, fígado, trato intestinal, pulmões, baço e cérebro. Oxicodona é encontrado no leite materno. Oxicodona atravessou a barreira hematoencefálica em espécies pré-clínicas.

Naloxona

A ligação às proteínas plasmáticas para a naloxona medida em indivíduos saudáveis foi <60%. Após administração IV, o volume médio de distribuição de naloxona (0,035 mg / kg) foi de 378 L. Não se sabe se a naloxona passa para o leite materno. A naloxona atravessou a barreira hematoencefálica em espécies pré-clínicas.

Eliminação

Metabolismo

Oxicodona: O metabolismo da oxicodona é mediado principalmente pelo CYP3A4 / 5 e CYP2D6. A oxicodona é metabolizada principalmente nos metabólitos da Fase 1, incluindo noraxicodona, oximorfona e noroximorfona. Os metabólitos de oxicodona estão presentes no plasma em concentrações mais baixas que o medicamento original. Noroxicodona e noroximorfona são os principais metabólitos na circulação sanguínea. A razão molar média de metabolito em relação ao progenitor (oxicodona), avaliada pela AUC em doses terapêuticas propostas de TarginactIQ ER, foi de 0,928 para noroxicodona, 0,379 para noroximorfona e 0,0251 para oxímorfona, respectivamente.

Naloxona: O metabolismo da naloxona é mediado principalmente pelo UGT1A8 e UGT2B7. A naloxona é metabolizada principalmente em 6β-naloxol, naloxona-3β-glucuronido e 6β-naloxol-3β-glucuronido. A razão molar média de metabolito em relação ao progenitor (naloxona), avaliada pela AUC nas doses terapêuticas propostas TarginactIQ ER foi de 31,5 para 6β-naloxol, 1459 para naloxona-3βglucuronida e 1301 para 6β-naloxol-3β-glucuronídeo, respectivamente. Os metabólitos da naloxona estavam presentes no plasma em concentrações mais altas que o medicamento original, especialmente para naloxona3β-glucuronida e 6β-naloxol-3β-glucuronida devido às concentrações plasmáticas extremamente baixas de naloxona após a administração oral de TarginactIQ ER .

Excreção

Oxicodona: O oxicodona é rapidamente eliminado do corpo com um t½ médio de aproximadamente 3,9-5,3 horas após uma administração de dose oral única de TarginactIQ ER em indivíduos saudáveis. A oxicodona e seus metabólitos são excretados na urina e nas fezes. Após uma dose IV (0,07 mg / kg), a depuração plasmática total média foi de 47,8 L / hora em indivíduos saudáveis. Após a administração de TarginactIQ ER 10/5 mg, a depuração renal média foi de aproximadamente 3,66-4,37 L / hora. Após uma dose oral de liberação imediata de oxicodona (15 mg), a recuperação total média da urina (recuperação cumulativa de 48 horas) da oxicodona e seus metabólitos de 16 indivíduos saudáveis foi de 72%. Esses achados sugerem que o metabolismo é a principal via de eliminação.

Naloxona: A naloxona é eliminada do corpo com t½ médio variando de 4,1 a 17,2 horas após uma administração de dose oral única de TarginactIQ ER em indivíduos saudáveis. A depuração plasmática total média foi de 217 L / hora após uma dose IV (0,035 mg / kg) e a depuração renal média foi de 7,85-31,9 L / hora após uma dose oral de TarginactIQ ER 10 mg / 5 mg. Esses achados sugerem que o metabolismo é a principal via de eliminação.

A atividade analgésica do TARGINIQ ER deve-se principalmente ao medicamento original oxicodona. O TARGINIQ ER foi projetado para fornecer oxicodona por mais de 12 horas.

Cortar, quebrar, mastigar, esmagar ou dissolver o TARGINIQ ER prejudica o mecanismo de entrega de liberação prolongada e resulta na liberação e absorção rápidas de uma dose potencialmente fatal de oxicodona.

Absorção

Oxicodona

O oxicodona dos comprimidos de TARGINIQ ER foi rapidamente absorvido com a mediana Tmax de 3 a 4 horas após uma única administração oral em uma variedade de doses de 10 mg / 5 mg a 80 mg / 40 mg. Cerca de 60% a 87% de uma dose oral de oxicodona atinge o compartimento central em comparação com uma dose parenteral. Essa alta biodisponibilidade oral é devida ao baixo metabolismo pré-sistêmico e / ou de primeira passagem. A proporcionalidade da dose para oxicodona foi estabelecida para os 10 mg / 5 mg, 20 mg / 10 mg, e 40 mg / 20 mg de TARGINIQ ER potências dos comprimidos para ambas as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) e extensão da absorção (AUC) (veja a Tabela 8 e a Tabela 9, abaixo) após dose oral única ou múltipla com administração de q12h. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas em aproximadamente 2 dias para oxicodona e naloxona e para seus metabólitos.

Naloxona

A biodisponibilidade absoluta da naloxona dos comprimidos de TARGINIQ ER foi muito baixa (≥ 2%) após administração oral. No entanto, em um estudo de potencial de abuso realizado em usuários de drogas não dependentes, a biodisponibilidade de naloxona foi muito maior (aproximadamente 31%) após a administração intranasal de comprimidos de TARGINIQ ER 40 mg / 20 mg esmagados, devido à evasão do GI e do metabolismo hepático de naloxona de primeira passagem. Os valores médios de AUC e Cmax da naloxona foram de 29,9 ng • h / mL e 20,2 ng / mL após administração intranasal de comprimidos de TARGINIQ ER 40 mg / 20 mg esmagados, enquanto os valores médios de AUC e Cmax foram de 0,833 ng • h / mL e 0,0,0,0,0,000000000000000000000 ng / mL,0000000000000000000 ng / mL,0000000 ng / mL,0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000.

Tabela 9: Parâmetros farmacocinéticos para oxicodona (média [DP])

Tabela 10: Parâmetros farmacocinéticos para Naloxona (Média [DP])

Efeito alimentar:

A administração de TARGINIQ ER com uma refeição padronizada com alto teor de gordura não afetou significativamente a extensão da absorção de oxicodona, naloxona ou naloxona-3β-glucuronida. No programa de ensaios clínicos, o TARGINIQ ER foi administrado a pacientes com dor crônica, sem levar em consideração as refeições. Portanto, o TARGINIQ ER pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Oxicodona

A ligação às proteínas plasmáticas para oxicodona medida em indivíduos saudáveis foi <24%. Após administração IV, o volume médio de distribuição de oxicodona (0,07 mg / kg) foi de 245 L. Depois de absorvido, a oxicodona é distribuída para o músculo esquelético, fígado, trato intestinal, pulmões, baço e cérebro. Oxicodona é encontrado no leite materno. Oxicodona atravessou a barreira hematoencefálica em espécies pré-clínicas.

Naloxona

A ligação às proteínas plasmáticas para a naloxona medida em indivíduos saudáveis foi <60%. Após administração IV, o volume médio de distribuição de naloxona (0,035 mg / kg) foi de 378 L. Não se sabe se a naloxona passa para o leite materno. A naloxona atravessou a barreira hematoencefálica em espécies pré-clínicas.

Eliminação

Metabolismo

Oxicodona: O metabolismo da oxicodona é mediado principalmente pelo CYP3A4 / 5 e CYP2D6. A oxicodona é metabolizada principalmente nos metabólitos da Fase 1, incluindo noraxicodona, oximorfona e noroximorfona. Os metabólitos de oxicodona estão presentes no plasma em concentrações mais baixas que o medicamento original. Noroxicodona e noroximorfona são os principais metabólitos na circulação sanguínea. A razão molar média de metabolito em relação ao progenitor (oxicodona), avaliada pela AUC em doses terapêuticas propostas de TARGINIQ ER, foi de 0,928 para noroxicodona, 0,379 para noroximorfona e 0,0251 para oxímorfona, respectivamente.

Naloxona: O metabolismo da naloxona é mediado principalmente pelo UGT1A8 e UGT2B7. A naloxona é metabolizada principalmente em 6β-naloxol, naloxona-3β-glucuronido e 6β-naloxol-3β-glucuronido. A razão molar média de metabolito em relação ao progenitor (naloxona), avaliada pela AUC nas doses terapêuticas propostas TARGINIQ ER foi de 31,5 para 6β-naloxol, 1459 para naloxona-3βglucuronida e 1301 para 6β-naloxol-3β-glucuronídeo, respectivamente. Os metabólitos da naloxona estavam presentes no plasma em concentrações mais altas que o medicamento original, especialmente para naloxona3β-glucuronida e 6β-naloxol-3β-glucuronida devido às concentrações plasmáticas extremamente baixas de naloxona após a administração oral de TARGINIQ ER .

Excreção

Oxicodona: A oxicodona é rapidamente eliminada do corpo com uma média de t½ de aproximadamente 3,9-5,3 horas após uma administração de dose oral única de TARGINIQ ER em indivíduos saudáveis. A oxicodona e seus metabólitos são excretados na urina e nas fezes. Após uma dose IV (0,07 mg / kg), a depuração plasmática total média foi de 47,8 L / hora em indivíduos saudáveis. Após a administração de TARGINIQ ER 10/5 mg, a depuração renal média foi de aproximadamente 3,66-4,37 L / hora. Após uma dose oral de liberação imediata de oxicodona (15 mg), a recuperação total média da urina (recuperação cumulativa de 48 horas) da oxicodona e seus metabólitos de 16 indivíduos saudáveis foi de 72%. Esses achados sugerem que o metabolismo é a principal via de eliminação.

Naloxona: A naloxona é eliminada do corpo com t½ médio variando de 4,1 a 17,2 horas após uma administração de dose oral única de TARGINIQ ER em indivíduos saudáveis. A depuração plasmática total média foi de 217 L / hora após uma dose IV (0,035 mg / kg) e a depuração renal média foi de 7,85-31,9 L / hora após uma dose oral de TARGINIQ ER 10 mg / 5 mg. Esses achados sugerem que o metabolismo é a principal via de eliminação.