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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 22.03.2022
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Câncer de mama metastático
O tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é eficaz no tratamento do câncer de mama metastático em mulheres e homens. Em mulheres na pré-menopausa com câncer de mama metastático, o tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é uma alternativa à ooforectomia ou irradiação ovariana. As evidências disponíveis indicam que pacientes cujos tumores são positivos para receptores de estrogênio têm maior probabilidade de se beneficiar da terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Tratamento adjuvante do câncer de mama
O tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é indicado para o tratamento do câncer de mama positivo para nós em mulheres após mastectomia total ou mastectomia segmentar, dissecção axilar e irradiação mamária. Em alguns estudos adjuvantes de tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), a maior parte do benefício até o momento ocorreu no subgrupo com quatro ou mais nós axilares positivos.
O tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é indicado para o tratamento do câncer de mama negativo para nós axilares em mulheres após mastectomia total ou mastectomia segmentar, dissecção axilar e irradiação da mama.
Os valores dos receptores de estrogênio e progesterona podem ajudar a prever se é provável que a terapia adjuvante com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) seja benéfica.
O tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) reduz a ocorrência de câncer de mama contralateral em pacientes que recebem terapia adjuvante com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para câncer de mama.
Carcinoma Ductal no Situ (DCIS)
Em mulheres com DCIS, após cirurgia da mama e radiação, o Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é indicado para reduzir o risco de câncer de mama invasivo (ver AVISO CAIXADO no início do rótulo). A decisão relativa à terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para a redução da incidência de câncer de mama deve ser baseada em uma avaliação individual dos benefícios e riscos da terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Os dados atuais de ensaios clínicos suportam cinco anos de terapia adjuvante com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para pacientes com câncer de mama.
Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco
O tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é indicado para reduzir a incidência de câncer de mama em mulheres com alto risco de câncer de mama. Esse efeito foi demonstrado em um estudo de 5 anos de duração planejada, com um acompanhamento médio de 4,2 anos. Vinte e cinco por cento dos participantes receberam drogas por 5 anos. Os efeitos a longo prazo não são conhecidos. Neste estudo, não houve impacto do tamoxifeno na mortalidade geral ou relacionada ao câncer de mama (ver AVISO CAIXADO no início do rótulo).
O tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é indicado apenas para mulheres de alto risco. “Alto risco” é definido como mulheres com pelo menos 35 anos de idade e um risco previsto de 5 anos de câncer de mama ≥ 1,67%, conforme calculado pelo Modelo Gail.
Exemplos de combinações de fatores que prevêem um risco de 5 anos ≥ 1,67% são :
Idade 35 ou mais e qualquer uma das seguintes combinações de fatores:
- Um parente de primeiro grau com histórico de câncer de mama, 2 ou mais biópsias benignas e histórico de biópsia mamária mostrando hiperplasia atípica; ou
- Pelo menos 2 parentes de primeiro grau com histórico de câncer de mama e histórico pessoal de pelo menos uma biópsia da mama; ou
- LCIS
Idade 40 ou mais e qualquer uma das seguintes combinações de fatores:
- Um parente de primeiro grau com histórico de câncer de mama, 2 ou mais biópsias benignas, idade no primeiro nascimento vivo com 25 anos ou mais e idade na menarca 11 ou menos; ou
- Pelo menos 2 parentes de primeiro grau com histórico de câncer de mama e idade no primeiro nascimento vivo 19 ou menos; ou
- Um parente de primeiro grau com histórico de câncer de mama e um histórico pessoal de uma biópsia da mama mostrando hiperplasia atípica.
Idade 45 ou mais e qualquer uma das seguintes combinações de fatores:
- Pelo menos 2 parentes de primeiro grau com histórico de câncer de mama e idade no primeiro nascimento vivo 24 ou menos; ou
- Um parente de primeiro grau com histórico de câncer de mama com histórico pessoal de biópsia benigna da mama, idade na menarca 11 ou menos e idade no primeiro nascimento vivo 20 ou mais.
Idade 50 ou mais e qualquer uma das seguintes combinações de fatores:
- Pelo menos 2 parentes de primeiro grau com histórico de câncer de mama; ou
- História de uma biópsia mamária mostrando hiperplasia atípica e idade ao nascer ao vivo com 30 anos ou mais e idade à menarca 11 ou menos; ou
- História de pelo menos duas biópsias mamárias com histórico de hiperplasia atípica e idade no primeiro nascimento vivo 30 ou mais.
Idade 55 ou mais e qualquer uma das seguintes combinações de fatores:
- Um parente de primeiro grau com histórico de câncer de mama com histórico pessoal de biópsia benigna da mama e idade na menarca 11 ou menos; ou
- História de pelo menos 2 biópsias mamárias com histórico de hiperplasia atípica e idade no primeiro nascimento vivo com 20 anos ou mais.
60 anos ou mais e:
- Risco previsto de 5 anos de câncer de mama ≥ 1,67%, conforme calculado pelo Modelo Gail.
Para mulheres cujos fatores de risco não são descritos nos exemplos acima, o Modelo Gail é necessário para estimar o risco absoluto de câncer de mama. Os profissionais de saúde podem obter uma Ferramenta de Avaliação de Risco do Modelo Gail discando 1-800-544-2007.
Não há dados suficientes disponíveis sobre o efeito do Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) na incidência de câncer de mama em mulheres com mutações herdadas (BRCA1, BRCA2) para poder fazer recomendações específicas sobre a eficácia do Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) nesses pacientes .
Após uma avaliação do risco de desenvolver câncer de mama, a decisão relativa à terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para a redução da incidência de câncer de mama deve ser baseada em uma avaliação individual dos benefícios e riscos da terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). No estudo NSABP P-1, o tratamento com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) reduziu o risco de desenvolver câncer de mama durante o período de acompanhamento do estudo, mas não eliminou o risco de câncer de mama (consulte a Tabela 3 em FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Para pacientes com câncer de mama, a dose diária recomendada é de 20 a 40 mg. Dosagens superiores a 20 mg por dia devem ser administradas em doses divididas (manhã e noite).
Em três estudos adjuvantes de agente único em mulheres, um comprimido de 10 mg de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) foi administrado duas (ECOG e OTAN) ou três (Toronto) vezes ao dia por dois anos. No estudo adjuvante NSABP B-14 em mulheres com câncer de mama negativo para nós, um comprimido de 10 mg de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) foi administrado duas vezes ao dia por pelo menos 5 anos. Os resultados do estudo B-14 sugerem que a continuação da terapia além de cinco anos não fornece benefícios adicionais (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA). Na visão geral do EBCTCG 1995, a redução na recorrência e mortalidade foi maior nos estudos que usaram tamoxifeno por cerca de 5 anos do que naqueles que usaram tamoxifeno por um período mais curto de terapia. Não havia indicação de que doses superiores a 20 mg por dia fossem mais eficazes. Os dados atuais de ensaios clínicos suportam 5 anos de terapia adjuvante com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para pacientes com câncer de mama.
Carcinoma Ductal no Situ (DCIS)
A dose recomendada é de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) 20 mg por dia durante 5 anos.
Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco
A dose recomendada é de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) 20 mg por dia durante 5 anos. Não há dados para apoiar o uso de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) que não seja por 5 anos (consulte Estudos clínicos de farmacOLOGIA CLÍNICA - Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco).
O tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento ou a qualquer um de seus ingredientes.
Redução da incidência de câncer de mama em mulheres e mulheres de alto risco com DCIS
O tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é contra-indicado em mulheres que necessitam de terapia anticoagulante concomitante do tipo cumarina ou em mulheres com histórico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
AVISO
Efeitos em pacientes com câncer de mama metastático
Tal como acontece com outras terapias hormonais aditivas (estrogênios e andrógenos), foi relatada hipercalcemia em alguns pacientes com câncer de mama com metástases ósseas dentro de algumas semanas após o início do tratamento com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). Se ocorrer hipercalcemia, devem ser tomadas as medidas apropriadas e, se for grave, o Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) deve ser descontinuado.
Efeitos no câncer de útero-endometrial e sarcoma uterino
Foi relatada uma incidência aumentada de neoplasias uterinas em associação com o tratamento com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). O mecanismo subjacente é desconhecido, mas pode estar relacionado ao efeito do estrogênio do Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). A maioria das neoplasias uterinas observadas em associação com o tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é classificada como adenocarcinoma do endométrio. No entanto, sarcomas uterinos raros, incluindo tumores malignos de mulleriano misto (MMMT), também foram relatados. O sarcoma uterino é geralmente associado a um estágio mais alto do FIGO (III / IV) no diagnóstico, prognóstico mais pobre e menor sobrevida. Foi relatado que o sarcoma uterino ocorre com mais frequência entre usuários de longo prazo (≥ 2 anos) de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) do que não usuários. Algumas das neoplasias uterinas (carcinoma endometrial ou sarcoma uterino) foram fatais.
No estudo NSABP P-1, entre os participantes randomizados para Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de câncer endometrial (33 casos de câncer endometrial invasivo, em comparação com 14 casos entre os participantes randomizados para placebo (RR = 2,48, IC 95%: 1,27-4,92). Os 33 casos em participantes que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) foram FIGO Estágio I, incluindo 20 IA, 12 IB e 1 adenocarcinomas endometriais IC. Nos participantes randomizados para placebo, 13 eram o estágio I do FIGO (8 IA e 5 IB) e 1 era o estágio IV do FIGO. Cinco mulheres em Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) e 1 em placebo receberam terapia de radiação pós-operatória além da cirurgia. Esse aumento foi observado principalmente entre mulheres com pelo menos 50 anos de idade no momento da randomização (26 casos de câncer endometrial invasivo, em comparação com 6 casos entre participantes randomizados para placebo (RR = 4,50, IC 95%: 1,78-13,16). Entre as mulheres com idade ≤ 49 anos no momento da randomização, houve 7 casos de câncer endometrial invasivo, em comparação com 8 casos entre os participantes randomizados para placebo (RR = 0,94, IC 95%: 0,28-2,89). Se a idade no momento do diagnóstico for considerada, houve 4 casos de câncer endometrial entre participantes ≤ 49 randomizados para Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) em comparação com 2 entre os participantes randomizados para placebo (RR = 2,21, IC 95%: 0,4-12,0) . Para mulheres ≥ 50 no momento do diagnóstico, houve 29 casos entre participantes randomizados para Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) em comparação com 12 entre mulheres que receberam placebo (RR = 2,5, IC 95%: 1,3-4,9). As taxas de risco foram semelhantes nos dois grupos, embora menos eventos tenham ocorrido em mulheres mais jovens. A maioria (29 dos 33 casos no grupo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno)) foi diagnosticada em mulheres sintomáticas, embora 5 dos 33 casos no grupo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) tenham ocorrido em mulheres assintomáticas. Entre as mulheres que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), os eventos apareceram entre 1 e 61 meses (média = 32 meses) desde o início do tratamento.
Em uma revisão atualizada dos dados de longo prazo (o comprimento médio do acompanhamento total é de 6,9 anos, incluindo acompanhamento cego) em 8.306 mulheres com útero intacto em aleatorização no estudo de redução de risco NSABP P-1, a incidência de adenocarcinomas e sarcomas uterinos raros aumentou em mulheres que tomam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). Durante o acompanhamento cego, houve 36 casos de adenocarcinoma endometrial FIGO Estágio I (22 eram o estágio IA da FIGO, 13 IB, e 1 IC) em mulheres que recebem tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) e 15 casos em mulheres recebendo placebo [14 foram o estágio I. do FIGO (9 IA e 5 IB) e 1 caso foi o estágio IV do FIGO]. Dos pacientes que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) que desenvolveram câncer endometrial, um com câncer de estágio IA e 4 com estágio IB recebeu terapia de radiação. No grupo placebo, um paciente com câncer de estágio 1B do FIGO recebeu terapia de radiação e o paciente com câncer de estágio IVB do FIGO recebeu quimioterapia e terapia hormonal. Durante o acompanhamento total, o adenocarcinoma endometrial foi relatado em 53 mulheres randomizadas para Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) (30 casos do FIGO Stage IA, 20 foram o estágio IB, 1 foi o estágio IC, e 2 foram estágio IIIC) e 17 mulheres randomizadas para placebo (9 casos foram o FIGO Stage IA, 6 foram o estágio IB, 1 foi o estágio IIIC, e 1 foi o estágio IVB) (incidência por 1.000 mulheres-ano de 2,20 e 0,71, respectivamente). Alguns pacientes receberam radioterapia pós-operatória além da cirurgia. Sarcomas uterinos foram relatados em 4 mulheres randomizadas para Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) (1 era FIGO IA, 1 era FIGO IB, 1 era FIGO IIA e 1 era FIGO IIIC) e um paciente randomizado para placebo (FIGO 1A); incidência por 1.000 mulheres-ano de 0. Dos pacientes randomizados para Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) , os casos FIGO IA e IB foram um MMMT e sarcoma, respectivamente; o FIGO II era um MMMT; e o FIGO III era um sarcoma; e o paciente randomizado para placebo teve um MMMT. Foi observada uma incidência aumentada semelhante no adenocarcinoma endometrial e sarcoma uterino entre as mulheres que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) em cinco outros ensaios clínicos da NSABP.
Qualquer paciente que receba ou tenha recebido anteriormente Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) que relatar sangramento vaginal anormal deve ser avaliado imediatamente. Os pacientes que receberam ou que receberam anteriormente Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) devem fazer exames ginecológicos anuais e devem informar imediatamente seus médicos se apresentarem sintomas ginecológicos anormais, por exemplo, irregularidades menstruais, sangramento vaginal anormal, alterações no corrimento vaginal ou dor pélvica ou pressão.
No estudo P-1, a amostragem endometrial não alterou a taxa de detecção do câncer endometrial em comparação com as mulheres que não foram submetidas a amostragem endometrial (0,6% com amostragem, 0,5% sem amostragem) para mulheres com útero intacto. Não há dados que sugiram que a amostragem endometrial de rotina em mulheres assintomáticas que tomem Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para reduzir a incidência de câncer de mama seria benéfica.
Efeitos não malignos no útero
Foi relatada uma incidência aumentada de alterações endometriais, incluindo hiperplasia e pólipos, em associação com o tratamento com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). A incidência e o padrão desse aumento sugerem que o mecanismo subjacente está relacionado às propriedades estrogênicas do Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Houve alguns relatos de endometriose e miomas uterinos em mulheres recebendo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). O mecanismo subjacente pode ser devido ao efeito estrogênico parcial do tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). Cistos ovarianos também foram observados em um pequeno número de pacientes na pré-menopausa com câncer de mama avançado que foram tratados com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Foi relatado que o tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) causa irregularidade menstrual ou amenorréia.
Efeitos tromboembólicos do tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno)
Há evidências de um aumento da incidência de eventos tromboembólicos, incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar, durante a terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). Quando o tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é coadministrado com quimioterapia, pode haver um aumento adicional na incidência de efeitos tromboembólicos. Para o tratamento do câncer de mama, os riscos e benefícios do Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) devem ser cuidadosamente considerados em mulheres com histórico de eventos tromboembólicos. Em um pequeno sub-estudo (N = 81) do estudo NSABP P-1, parecia não haver benefício em rastrear mulheres quanto às mutações no fator V Leiden e na protrombina G20210A como um meio de identificar aqueles que podem não ser candidatos apropriados ao Tamoxifeno HEXAL ( tamoxifeno citrato) terapia.
Dados do estudo NSABP P-1 mostram que os participantes que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) sem histórico de emboli pulmonar (PE) tiveram um aumento estatisticamente significativo de emboli pulmonar (18-Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), 6-placebo, RR = 3,01, 95%. Três dos emboli pulmonar, todos no braço Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), foram fatais. Oitenta e sete por cento dos casos de embolia pulmonar ocorreram em mulheres com pelo menos 50 anos de idade em aleatorização. Entre as mulheres que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), os eventos apareceram entre 2 e 60 meses (média = 27 meses) desde o início do tratamento.
Nesta mesma população, foi observado um aumento não estatisticamente significativo na trombose venosa profunda (TVP) no grupo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) (30-Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), 19-placebo; RR = 1,59, IC 95%: 0,86-2. O mesmo aumento no risco relativo foi observado em mulheres ≤ 49 e em mulheres ≥ 50, embora menos eventos tenham ocorrido em mulheres mais jovens. Mulheres com eventos tromboembólicos estavam em risco de um segundo evento relacionado (7 em cada 25 mulheres que receberam placebo, 5 de 48 mulheres em Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) ) e estavam em risco de complicações do evento e de seu tratamento (25/0 no placebo, 4/48 em Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) ). Entre as mulheres que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), ocorreram eventos de trombose venosa profunda entre 2 e 57 meses (média = 19 meses) desde o início do tratamento.
Houve um aumento não estatisticamente significativo no AVC entre pacientes randomizados para Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) (24-Placebo; 34-Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno); RR = 1,42; IC 95% 0,82-2,51). Seis dos 24 golpes no grupo placebo foram considerados de origem hemorrágica e 10 dos 34 golpes no grupo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) foram classificados como hemorrágicos. Dezessete dos 34 golpes no grupo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) foram considerados oclusivos e 7 foram considerados de etiologia desconhecida. Quatorze dos 24 golpes no braço placebo foram relatados como oclusivos e 4 de etiologia desconhecida. Entre esses golpes, 3 golpes no grupo placebo e 4 golpes no grupo Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) foram fatais. Oitenta e oito por cento dos golpes ocorreram em mulheres com pelo menos 50 anos de idade no momento da randomização. Entre as mulheres que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), os eventos ocorreram entre 1 e 63 meses (média = 30 meses) desde o início do tratamento.
Efeitos no fígado: câncer de fígado
No estudo sueco usando adjuvante Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) 40 mg / dia por 2-5 anos, foram relatados 3 casos de câncer de fígado no grupo tratado com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 1 caso no grupo de observação (ver PRECAUÇÕES - Carcinogênese). Em outros ensaios clínicos que avaliaram o Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), nenhum caso de câncer de fígado foi relatado até o momento.
Um caso de câncer de fígado foi relatado no NSABP P-1 em um participante randomizado para Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Efeitos no fígado: efeitos não malignos
O tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) tem sido associado a alterações nos níveis de enzimas hepáticas e, em raras ocasiões, um espectro de anormalidades hepáticas mais graves, incluindo fígado gorduroso, colestase, hepatite e necrose hepática. Alguns desses casos graves incluíram mortes. Na maioria dos casos relatados, a relação com o Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) é incerta. No entanto, algumas recafações e desestalfios positivos foram relatados.
No estudo NSABP P-1, foram observadas poucas alterações de grau 3-4 na função hepática (SGOT, SGPT, bilirrubina, fosfatase alcalina) (10 no placebo e 6 no Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno)). Os lipídios séricos não foram coletados sistematicamente.
Outros cânceres
Vários segundos tumores primários, ocorrendo em outros locais que não o endométrio, foram relatados após o tratamento do câncer de mama com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) em ensaios clínicos. Dados dos estudos NSABP B-14 e P-1 não mostram aumento de outros cânceres (não uterinos) entre pacientes que recebem Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). Se um risco aumentado para outros cânceres (não uterinos) está associado ao Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) ainda é incerto e continua a ser avaliado.
Efeitos no olho
Foram relatados distúrbios oculares, incluindo alterações na córnea, decréscimo na percepção da visão de cores, trombose da veia retiniana e retinopatia em pacientes recebendo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). Foi relatada uma incidência aumentada de catarata e a necessidade de cirurgia de catarata em pacientes recebendo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno).
No estudo NSABP P-1, um risco aumentado de significância limítrofe do desenvolvimento de catarata entre as mulheres sem catarata no início do estudo (540-Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno); 483-placebo; RR = 1,13, IC 95%: 1,00-1,28) foi observado. Entre essas mesmas mulheres, o Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) foi associado a um risco aumentado de cirurgia de catarata (101-Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno); 63-placebo; RR = 1,62, IC 95% 1,18-2,22) (consulte a Tabela 3 em FARMACOLOGIA CLÍNICA). Entre todas as mulheres no estudo (com ou sem catarata no início do estudo), o tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) foi associado a um risco aumentado de cirurgia de catarata (201-Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno); 129-placebo; RR = 1,58, IC 95% 1,26-1. Exames oculares não foram necessários durante o estudo. Nenhuma outra conclusão sobre eventos oftálmicos não cataratos pode ser feita.
Categoria de gravidez D
O tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. As mulheres devem ser aconselhadas a não engravidar enquanto estiver a tomar Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) ou dentro de 2 meses após a interrupção do Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) e devem usar medidas contraceptivas de barreira ou não hormonais se forem sexualmente ativas. O tamoxifeno não causa infertilidade, mesmo na presença de irregularidade menstrual. Os efeitos nas funções reprodutivas são esperados a partir das propriedades antiestrogênicas da droga. Em estudos reprodutivos em ratos com doses iguais ou inferiores à dose humana, foram observadas alterações esqueléticas não teratogênicas no desenvolvimento e foram consideradas reversíveis. Além disso, em estudos de fertilidade em ratos e em estudos teratológicos em coelhos usando doses iguais ou inferiores às utilizadas em humanos, foi observada uma menor incidência de implante embrionário e uma maior incidência de morte fetal ou retardada no crescimento utero, com um comportamento de aprendizado mais lento em alguns filhotes de ratos quando comparado aos controles históricos. Vários saguis prenhes foram administrados com 10 mg / kg / dia (cerca de duas vezes a dose máxima diária recomendada em humanos em mg / m²) durante a organogênese ou na última metade da gravidez. Não foram observadas deformações e, embora a dose tenha sido alta o suficiente para interromper a gravidez em alguns animais, aqueles que mantiveram a gravidez não mostraram evidências de malformações teratogênicas.
Nos modelos de roedores de desenvolvimento do trato reprodutivo fetal, o tamoxifeno (nas doses de 0,002 a 2,4 vezes a dose máxima diária recomendada em mg / m²) causou alterações em ambos os sexos semelhantes às causadas por estradiol, etinilestradiol e dietilestilbestrol. Embora a relevância clínica dessas alterações seja desconhecida, algumas dessas alterações, especialmente a adenose vaginal, são semelhantes às observadas em mulheres jovens expostas ao dietilestilbestrol no útero e que têm um risco de 1 em 1000 de desenvolver adenocarcinoma de células claras da vagina ou colo do útero. Até o momento, no útero, a exposição ao tamoxifeno não demonstrou causar adenose vaginal ou adenocarcinoma de células claras da vagina ou do colo do útero em mulheres jovens. No entanto, apenas um pequeno número de mulheres jovens foi exposto ao tamoxifeno no útero, e um número menor foi seguido por tempo suficiente (até os 15 e 20 anos) para determinar se a neoplasia vaginal ou cervical poderia ocorrer como resultado dessa exposição.
Não há ensaios adequados e bem controlados de tamoxifeno em mulheres grávidas. Houve um pequeno número de relatos de sangramento vaginal, abortos espontâneos, defeitos congênitos e mortes fetais em mulheres grávidas. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, ou dentro de aproximadamente dois meses após a interrupção do tratamento, a paciente deve ser informada dos riscos potenciais para o feto, incluindo o risco potencial a longo prazo de um DES. síndrome semelhante.
Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco - categoria de gravidez D
Para mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar, a terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) deve ser iniciada durante a menstruação. Em mulheres com irregularidade menstrual, um B-HCG negativo imediatamente antes do início da terapia é suficiente (ver PRECAUÇÕES-INFORMAÇÃO PARA PACIENTES - Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco).
PRECAUÇÕES
Geral
Diminuições na contagem de plaquetas, geralmente para 50.000-100.000 / mm³, raramente mais baixas, foram ocasionalmente relatadas em pacientes que tomam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para câncer de mama. Em pacientes com trombocitopenia significativa, ocorreram episódios hemorrágicos raros, mas é incerto se esses episódios são devidos à terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). Foi observada leucopenia, às vezes em associação com anemia e / ou trombocitopenia. Houve raros relatos de neutropenia e pancitopenia em pacientes recebendo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno); às vezes isso pode ser grave.
No estudo NSABP P-1, 6 mulheres em Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) e 2 em placebo apresentaram quedas de grau 3-4 na contagem de plaquetas (≤ 50.000 / mm³).
Informações para pacientes
Os pacientes devem ser instruídos a ler o Guia de Medicamentos fornecido conforme exigido por lei quando o Tamoxifen HEXAL é dispensado. O texto completo do Guia de Medicamentos é reimpresso no final deste documento.
Redução do câncer de mama invasivo e DCIS em mulheres com DCIS
Mulheres com DCIS tratadas com mastectomia e radioterapia que estão considerando o Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) reduzir a incidência de um segundo evento de câncer de mama deve avaliar os riscos e benefícios da terapia, desde o tratamento com Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) diminuiu a incidência de câncer de mama invasivo, mas não demonstrou afetar a sobrevivência (Veja a Tabela 1 em FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco
Mulheres com alto risco de câncer de mama podem considerar a terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para reduzir a incidência de câncer de mama. Se os benefícios do tratamento superam os riscos depende do histórico de saúde pessoal de uma mulher e de como ela pesa os benefícios e riscos. A terapia com tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para reduzir a incidência de câncer de mama pode, portanto, não ser apropriada para todas as mulheres com alto risco de câncer de mama. As mulheres que estão considerando a terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) devem consultar seu profissional de saúde para uma avaliação dos benefícios e riscos potenciais antes de iniciar a terapia para reduzir a incidência de câncer de mama (consulte a Tabela 3 em FARMACOLOGIA CLÍNICA). As mulheres devem entender que o tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) reduz a incidência de câncer de mama, mas pode não eliminar o risco. O tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) diminuiu a incidência de pequenos tumores positivos para receptores de estrogênio, mas não alterou a incidência de tumores negativos para receptores de estrogênio ou tumores maiores. Em mulheres com câncer de mama com alto risco de desenvolver um segundo câncer de mama, o tratamento com cerca de 5 anos de tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) reduziu a taxa de incidência anual de um segundo câncer de mama em aproximadamente 50%.
As mulheres que estão grávidas ou que planejam engravidar não devem tomar Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para reduzir o risco de câncer de mama. A contracepção não hormonal eficaz deve ser usada por todas as mulheres na pré-menopausa que tomam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) e por aproximadamente dois meses após a interrupção da terapia, se forem sexualmente ativas. O tamoxifeno não causa infertilidade, mesmo na presença de irregularidade menstrual. Para mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar, a terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) deve ser iniciada durante a menstruação. Em mulheres com irregularidade menstrual, um B-HCG negativo imediatamente antes do início da terapia é suficiente (ver AVISO - Gravidez Categoria D).
Dois ensaios europeus de tamoxifeno para reduzir o risco de câncer de mama foram conduzidos e não mostraram diferença no número de casos de câncer de mama entre os braços do tamoxifeno e do placebo. Esses estudos tiveram projetos de teste diferentes dos da NSABP P-1, eram menores que a NSABP P-1 e inscreveram mulheres com menor risco de câncer de mama do que as de P-1.
Monitoramento durante o tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) Terapia
Mulheres que tomam ou já tomaram Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) deve ser instruído a procurar atendimento médico imediato para novos nódulos mamários, sangramento vaginal, sintomas ginecológicos (irregularidades menstruais, alterações no corrimento vaginal, ou dor ou pressão pélvica) sintomas de inchaço ou sensibilidade nas pernas, falta de ar inexplicável, ou mudanças na visão. As mulheres devem informar todos os prestadores de cuidados, independentemente do motivo da avaliação, que tomam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno).
As mulheres que tomam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para reduzir a incidência de câncer de mama devem fazer um exame de mama, uma mamografia e um exame ginecológico antes do início da terapia. Esses estudos devem ser repetidos em intervalos regulares durante a terapia, de acordo com as boas práticas médicas. As mulheres que tomam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) como terapia adjuvante do câncer de mama devem seguir os mesmos procedimentos de monitoramento que as mulheres que tomam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para a redução na incidência de câncer de mama. As mulheres que tomam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) como tratamento para câncer de mama metastático devem revisar este plano de monitoramento com seu médico e selecionar as modalidades e o cronograma de avaliação apropriados.
Testes de laboratório
Contagens sanguíneas completas periódicas, incluindo contagens plaquetárias, e testes periódicos da função hepática devem ser obtidos.
Durante o estudo ATAC, mais pacientes recebendo anastrozol apresentaram colesterol sérico elevado em comparação com pacientes que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) (9% versus 3,5%, respectivamente).
Carcinogênese
Um estudo convencional de carcinogênese em ratos com doses de 5, 20 e 35 mg / kg / dia (cerca de uma, três e sete vezes a dose máxima diária recomendada em humanos em mg / m²) administrada por gavagem oral por até 2 anos ) revelou um aumento significativo no carcinoma hepatocelular em todas as doses. A incidência desses tumores foi significativamente maior entre os ratos administrados 20 ou 35 mg / kg / dia (69%) em comparação com os administrados 5 mg / kg / dia (14%). Em um estudo separado, os ratos receberam tamoxifeno a 45 mg / kg / dia (cerca de nove vezes a dose máxima diária recomendada em mg / m²); neoplasia hepatocelular foi exibida em 3 a 6 meses.
Tumores ovarianos de células granulosa e tumores testiculares de células intersticiais foram observados em dois estudos separados de camundongos. Os camundongos receberam as formas trans e racêmicas de tamoxifeno por 13 a 15 meses em doses de 5, 20 e 50 mg / kg / dia (cerca de metade, duas e cinco vezes a dose diária recomendada em mg / m²). base).
Mutagênese
Nenhum potencial genotóxico foi encontrado em uma bateria convencional de in vivo e in vitro testes com sistemas de teste pró e eucarióticos com sistemas de metabolização de medicamentos. No entanto, níveis aumentados de adutos de DNA foram observados por 32P pós-rotulagem no DNA do fígado de rato e linfócitos humanos cultivados. Verificou-se também que o tamoxifeno aumenta os níveis de formação de micronúcleos in vitro na linha celular linfoblastoide humana (MCL-5). Com base nesses achados, o tamoxifeno é genotóxico em células MCL-5 de roedores e humanos.
Compromisso de fertilidade
O tamoxifeno produziu comprometimento da fertilidade e concepção em ratos fêmeas em doses de 0,04 mg / kg / dia (cerca de 0,01 vezes a dose máxima diária recomendada em humanos em mg / m²) quando administrado por duas semanas antes do acasalamento até o dia 7 da gravidez. Nesta dose, a fertilidade e os índices reprodutivos foram acentuadamente reduzidos com a mortalidade fetal total. A mortalidade fetal também aumentou em doses de 0,16 mg / kg / dia (cerca de 0,03 vezes a dose máxima diária recomendada em mg / m²) quando ratos fêmeas foram dosadas dos dias 7 a 17 da gravidez. O tamoxifeno produziu aborto, parto prematuro e morte fetal em coelhos que administraram doses iguais ou superiores a 0,125 mg / kg / dia (cerca de 0,05 vezes a dose máxima diária recomendada em humanos em mg / m²). Não houve alterações teratogênicas em ratos ou coelhos.
Categoria de gravidez D
Vejo AVISO.
Mães de enfermagem
Foi relatado que o tamoxifeno inibe a lactação. Dois estudos controlados por placebo em mais de 150 mulheres mostraram que o tamoxifeno inibe significativamente a produção inicial de leite pós-parto. Nos dois estudos, o tamoxifeno foi administrado dentro de 24 horas após o parto por 5 a 18 dias. O efeito do tamoxifeno na produção estabelecida de leite não é conhecido.
Não há dados que abordem se o tamoxifeno é excretado no leite humano. Se excretado, não há dados sobre os efeitos do tamoxifeno no leite materno no bebê amamentado ou nos animais amamentados. Contudo, exposição neonatal direta de tamoxifeno a camundongos e ratos (não via leite materno) produzido 1) lesões do trato reprodutivo em roedores fêmeas (semelhante aos observados em humanos após exposição intra-uterina ao dietilestilbestrol) e 2) defeitos funcionais do trato reprodutivo em roedores masculinos, como atrofia testicular e parada da espermatogênese.
Não se sabe se o tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é excretado no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), as mulheres que tomam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) não devem amamentar.
Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco com DCIS
Não se sabe se o tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é excretado no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), as mulheres que tomam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) não devem amamentar.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para meninas de dois a 10 anos com Síndrome de McCune-Albright e puberdade precoce não foram estudadas além de um ano de tratamento. Os efeitos a longo prazo da terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para meninas não foram estabelecidos. Nos adultos tratados com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), foi observado um aumento na incidência de malignidades uterinas, acidente vascular cerebral e embolia pulmonar (ver AVISO CAIXADO, e Estudos clínicos de farmacologia clínica de farmacologia clínica - síndrome de McCune-Albright subseção).
Uso geriátrico
No estudo NSABP P-1, a porcentagem de mulheres com pelo menos 65 anos de idade foi de 16%. Mulheres com pelo menos 70 anos representavam 6% dos participantes. Foi observada uma redução na incidência de câncer de mama entre os participantes de cada um dos subconjuntos: Um total de 28 e 10 cânceres de mama invasivos foram observados entre os participantes com 65 anos ou mais nos grupos placebo e Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), respectivamente. Em todos os outros resultados, os resultados neste subconjunto refletem os resultados observados no subconjunto de mulheres com pelo menos 50 anos de idade. Não foram observadas diferenças gerais na tolerabilidade entre pacientes mais velhos e mais jovens (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA - Estudos Clínicos - Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco seção).
No estudo NSABP B-24, a porcentagem de mulheres com pelo menos 65 anos de idade foi de 23%. Mulheres com pelo menos 70 anos representavam 10% dos participantes. Um total de 14 e 12 cânceres de mama invasivos foram observados entre os participantes com 65 anos ou mais nos grupos placebo e Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), respectivamente. Este subconjunto é muito pequeno para chegar a conclusões sobre eficácia. Em todos os outros pontos finais, os resultados nesse subconjunto foram comparáveis aos das mulheres mais jovens inscritas neste estudo. Não foram observadas diferenças gerais na tolerabilidade entre pacientes mais velhos e mais jovens.
As reações adversas ao tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) são relativamente leves e raramente graves o suficiente para exigir a descontinuação do tratamento em pacientes com câncer de mama.
Estudos clínicos contínuos resultaram em mais informações que indicam melhor a incidência de reações adversas com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) em comparação ao placebo.
Câncer de mama metastático
Ocorreu um aumento da dor óssea e tumoral e, também, surto de doença local, que às vezes está associado a uma boa resposta tumoral. Pacientes com dor óssea aumentada podem exigir analgésicos adicionais. Pacientes com doença dos tecidos moles podem ter aumentos repentinos no tamanho de lesões preexistentes, às vezes associadas a eritema marcado dentro e ao redor das lesões e / ou ao desenvolvimento de novas lesões. Quando ocorrem, a dor óssea ou o surto de doença são observados logo após o início do Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) e geralmente diminuem rapidamente.
Nos pacientes tratados com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para câncer de mama metastático, a reação adversa mais frequente ao Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) são ondas de calor.
Outras reações adversas que são observadas com pouca frequência são hipercalcemia, edema periférico, aversão a alimentos, prurido vulvae, depressão, tontura, tontura, tontura, dor de cabeça, queda de cabelo e / ou perda parcial de cabelo e secura vaginal.
Mulheres na pré-menopausa
A tabela a seguir resume a incidência de reações adversas relatadas com uma frequência de 2% ou mais de ensaios clínicos (Ingle, Pritchard, Buchanan) que compararam a terapia com Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) à ablação ovariana em pacientes na pré-menopausa com câncer de mama metastático.
Reações adversas * | Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) Todos os efeitos% de Mulheres n = 104 | ABLAÇÃO OVARIANA Todos os efeitos % De mulheres n = 100 |
Flush | 33 | 46 |
Amenorréia | 16 | 69 |
Menstruação alterada | 13 | 5 |
Oligomenorréia | 9 | 1 |
Dor óssea | 6 | 6 |
Transtorno Menstrual | 6 | 4 |
Náusea | 5 | 4 |
Tosse / tosse | 4 | 1 |
Edema | 4 | 1 |
Fadiga | 4 | 1 |
Dor musculoesquelética | 3 | 0 |
Dor | 3 | 4 |
Cisto (s) ovariano (s) | 3 | 2 |
Depressão | 2 | 2 |
Cãibras abdominais | 1 | 2 |
Anorexia | 1 | 2 |
* Algumas mulheres tiveram mais de uma reação adversa. |
Câncer de mama masculino
O tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) é bem tolerado em homens com câncer de mama. Relatórios da literatura e relatos de casos sugerem que o perfil de segurança do Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) em homens é semelhante ao observado em mulheres. A perda de libido e impotência resultou na descontinuação da terapia com tamoxifeno em pacientes do sexo masculino. Além disso, em homens oligospermicos tratados com tamoxifeno, LH, FSH, testosterona e níveis de estrogênio foram elevados. Não foram relatadas alterações clínicas significativas.
Câncer de mama adjuvante
No estudo NSABP B-14, mulheres com câncer de mama negativo para nós axilares foram randomizadas para 5 anos de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) 20 mg / dia ou placebo após cirurgia primária. Os efeitos adversos relatados são tabulados abaixo (acompanhamento médio de aproximadamente 6,8 anos), mostrando eventos adversos mais comuns no Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) do que no placebo. A incidência de ondas de calor (64% vs. 48%), corrimento vaginal (30% vs. 15%) e menstruação irregular (25% vs. 19%) foram maiores com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) em comparação com o placebo. Todos os outros efeitos adversos ocorreram com frequência semelhante nos 2 grupos de tratamento, com exceção dos eventos trombóticos; uma incidência mais alta foi observada em pacientes tratados com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) (até 5 anos, 1,7% vs. 0,4%). Dois dos pacientes tratados com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) que tiveram eventos trombóticos morreram.
Estudo NSABP B-14 | ||
Efeito adverso | % De mulheres | |
Tamoxifeno HEXAL (n = 1422) | Placebo (n = 1437) | |
Flashes quentes | 64 | 48 |
Retenção de Fluidos | 32 | 30 |
Descarga vaginal | 30 | 15 |
Náusea | 26 | 24 |
Menstruação Irregular | 25 | 19 |
Perda de peso (> 5%) | 23 | 18 |
Alterações de pele | 19 | 15 |
SGOT aumentado | 5 | 3 |
Bilirrubina aumentada | 2 | 1 |
Aumento da creatinina | 2 | 1 |
Trombocitopenia * | 2 | 1 |
Eventos trombóticos | ||
Trombose venosa profunda | 0,8 | 0.2 |
Embolia Pulmonar | 0,5 | 0.2 |
Flebite superficial | 0.4 | 0.0 |
* Definido como uma contagem de plaquetas <100.000 / mm3 |
No estudo adjuvante do câncer de mama do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG), o Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) ou placebo foi administrado por 2 anos a mulheres após a mastectomia. Quando comparado ao placebo, o Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) mostrou uma incidência significativamente maior de ondas de calor (19% vs. 8% para placebo). A incidência de todas as outras reações adversas foi semelhante nos 2 grupos de tratamento, com exceção da trombocitopenia, onde a incidência de tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) foi de 10% vs. 3% para o placebo, uma observação da significância estatística limítrofe.
Em outros estudos adjuvantes, Toronto e Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) Organização de Ensaio Adjuvante (OTAN), as mulheres receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) ou nenhuma terapia. No estudo de Toronto, foram observados ondas de calor em 29% dos pacientes para Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 1% no grupo não tratado. No estudo da OTAN, ondas de calor e sangramento vaginal foram relatadas em 2,8% e 2,0% das mulheres, respectivamente, para o tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 0,2% para cada um no grupo não tratado.
Ensaio adjuvante de anastrozol - Estudo de anastrozol em comparação com o tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para tratamento adjuvante do câncer de mama precoce (Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA - Estudos clínicos).
Com um acompanhamento médio de 33 meses, a combinação de anastrozol e tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) não demonstrou nenhum benefício de eficácia quando comparada à terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) administrada isoladamente em todos os pacientes e no receptor hormonal subpopulação positiva. Este braço de tratamento foi descontinuado do estudo. A duração média do tratamento adjuvante para avaliação de segurança foi de 59,8 meses e 59,6 meses para pacientes que receberam anastrozol 1 mg e Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) 20 mg, respectivamente.
Eventos adversos que ocorrem com uma incidência de pelo menos 5% em qualquer grupo de tratamento durante o tratamento ou dentro de 14 dias após o final do tratamento são apresentados na tabela a seguir.
Eventos adversos que ocorrem com uma incidência de pelo menos 5% em qualquer grupo de tratamento durante o tratamento ou dentro de 14 dias após o final do tratamento
Sistema corporal e evento adverso por termo preferido pelo COSTART * | Anastrozol 1 mg (N = 3092) | Tamoxifeno HEXAL 20 mg (N = 3094) |
Corpo como um todo | ||
Astenia | 575 (19) | 544 (18) |
Dor | 533 (17) | 485 (16) |
Dor nas costas | 321 (10) | 309 (10) |
Dor de cabeça | 314 (10) | 249 (8) |
Dor abdominal | 271 (9) | 276 (9) |
Infecção | 285 (9) | 276 (9) |
Lesão acidental | 311 (10) | 303 (10) |
Síndrome da gripe | 175 (6) | 195 (6) |
Dor no peito | 200 (7) | 150 (5) |
Neoplasia | 162 (5) | 144 (5) |
Cisto | 138 (5) | 162 (5) |
Cardiovascular | ||
Vasodilatação | 1104 (36) | 1264 (41) |
Hipertensão | 402 (13) | 349 (11) |
Digestivo | ||
Náusea | 343 (11) | 335 (11) |
Constipação | 249 (8) | 252 (8) |
Diarréia | 265 (9) | 216 (7) |
Dispepsia | 206 (7) | 169 (6) |
Distúrbio gastrointestinal | 210 (7) | 158 (5) |
Hêmico e linfático | ||
Linfedema | 304 (10) | 341 (11) |
Anemia | 113 (4) | 159 (5) |
Metabólico e nutricional | ||
Edema periférico | 311 (10) | 343 (11) |
Ganho de peso | 285 (9) | 274 (9) |
Hipercolesterolemia | 278 (9) | 108 (3,5) |
Musculoesquelético | ||
Artrite | 512 (17) | 445 (14) |
Artralgia | 467 (15) | 344 (11) |
Osteoporose | 325 (11) | 226 (7) |
Fratura | 315 (10) | 209 (7) |
Dor óssea | 201 (7) | 185 (6) |
Artrose | 207 (7) | 156 (5) |
Transtorno Conjunto | 184 (6) | 160 (5) |
Mialgia | 179 (6) | 160 (5) |
Sistema nervoso | ||
Depressão | 413 (13) | 382 (12) |
Insônia | 309 (10) | 281 (9) |
Tontura | 236 (8) | 234 (8) |
Ansiedade | 195 (6) | 180 (6) |
Parestesia | 215 (7) | 145 (5) |
Respiratório | ||
Faringite | 443 (14) | 422 (14) |
Tosse aumentada | 261 (8) | 287 (9) |
Dispnéia | 234 (8) | 237 (8) |
Sinusite | 184 (6) | 159 (5) |
Bronquite | 167 (5) | 153 (5) |
Pele e anexos | ||
Erupção cutânea | 333 (11) | 387 (13) |
Suando | 145 (5) | 177 (6) |
Sentidos especiais | ||
Catarata especificada | 182 (6) | 213 (7) |
Urogenital | ||
Leukorrhea | 86 (3) | 286 (9) |
Infecção do trato urinário | 244 (8) | 313 (10) |
Dor no peito | 251 (8) | 169 (6) |
Neoplasia da mama | 164 (5) | 139 (5) |
Vulvovaginite | 194 (6) | 150 (5) |
Hemorragia vaginal † | 122 (4) | 180 (6) |
Vaginite | 125 (4) | 158 (5) |
Símbolos de codificação COSTART para Thesaurus de termos de reação adversa. N = Número de pacientes que recebem o tratamento. * Um paciente pode ter tido mais de 1 evento adverso, incluindo mais de 1 evento adverso no mesmo sistema corporal. † Hemorragia vaginal sem diagnóstico adicional. ** O braço combinado foi descontinuado devido à falta de benefício de eficácia aos 33 meses de acompanhamento. |
Certos eventos adversos e combinações de eventos adversos foram especificados prospectivamente para análise, com base nas propriedades farmacológicas conhecidas e nos perfis de efeitos colaterais dos dois medicamentos (consulte a tabela a seguir).
Número (%) de pacientes com evento adverso pré-especificado no estudo adjuvante com anastrozol1
Anastrozol N = 3092 (%) | Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) N = 3094 (%) | Odds-ratio4 | IC 95%4 | |
Flashes quentes | 1104 (36) | 1264 (41) | 0,80 | 0,73 - 0,89 |
Eventos músculo-esqueléticos2 | 1100 (36) | 911 (29) | 1.32 | 1,19 - 1,47 |
Fadiga / Astenia | 575 (19) | 544 (18) | 1.07 | 0,94 - 1,22 |
Distúrbios do humor | 597 (19) | 554 (18) | 1.10 | 0,97 - 1,25 |
Náusea e vômito | 393 (13) | 384 (12) | 1.03 | 0,88 - 1,19 |
Todas as fraturas | 315 (10) | 209 (7) | 1,57 | 1,30 - 1,88 |
Fraturas de coluna, quadril ou pulso | 133 (4) | 91 (3) | 1,48 | 1,13 - 1,95 |
Fraturas de pulso / colarinho | 67 (2) | 50 (2) | ||
Fraturas da coluna | 43 (1) | 22 (1) | ||
Fraturas de quadril | 28 (1) | 26 (1) | ||
Cataratas | 182 (6) | 213 (7) | 0,85 | 0,69 - 1,04 |
Sangramento vaginal | 167 (5) | 317 (10) | 0,50 | 0,41 - 0,61 |
Doença Cardiovascular Isquêmica | 127 (4) | 104 (3) | 1.23 | 0,95 - 1,60 |
Descarga vaginal | 109 (4) | 408 (13) | 0,24 | 0,19 - 0,30 |
Eventos tromboembólicos venosos | 87 (3) | 140 (5) | 0,61 | 0,47 - 0,80 |
Tromboembólico venoso profundo | 48 (2) | 74 (2) | 0,64 | 0,45 - 0,93 |
Eventos | ||||
Evento Cerebrovascular Isquêmico | 62 (2) | 88 (3) | 0,70 | 0,50 - 0,97 |
Câncer Endometrial3 | 4 (0,2) | 13 (0,6) | 0,31 | 0,10 - 0,94 |
1Pacientes com vários eventos na mesma categoria são contados apenas uma vez nessa categoria. 2Refere-se a sintomas articulares, incluindo distúrbio articular, artrite, artrose e artralgia. 3Porcentagens calculadas com base no número de pacientes com útero intacto no início do estudo. 4As taxas de chances <1,00 favorecem o anastrozol e as> 1,00 favorecem o tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) |
Os pacientes que receberam anastrozol tiveram um aumento nos distúrbios articulares (incluindo artrite, artrose e artralgia) em comparação com os pacientes que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). Os pacientes que receberam anastrozol tiveram um aumento na incidência de todas as fraturas (especificamente fraturas da coluna, quadril e punho) [315 (10%)] em comparação com os pacientes que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) [209 (7%)]. Os pacientes que receberam anastrozol tiveram uma diminuição nas ondas de calor, sangramento vaginal, corrimento vaginal, câncer endometrial, eventos tromboembólicos venosos e eventos cerebrovasculares isquêmicos em comparação com pacientes que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Os pacientes que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) tiveram uma diminuição na hipercolesterolemia (108 [3,5%]) em comparação aos pacientes que receberam anastrozol (278 [9%]). Angina de peito foi relatada em 71 [2,3%] pacientes no braço do anastrozol e 51 [1,6%] pacientes no braço Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno); infarto do miocárdio foi relatado em 37 [1,2%] pacientes no braço do anastrozol e em 34 [1,1%.
Os resultados do sub-estudo ósseo do estudo adjuvante, aos 12 e 24 meses, demonstraram que os pacientes que receberam anastrozol tiveram uma diminuição média na coluna lombar e na densidade mineral total do osso do quadril (DMO) em comparação com a linha de base. Os pacientes que receberam Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) tiveram um aumento médio na coluna lombar e na DMO total do quadril em comparação com a linha de base.
Carcinoma Ductal no Situ (DCIS)
O tipo e a frequência de eventos adversos no estudo NSABP B-24 foram consistentes com os observados nos outros ensaios adjuvantes realizados com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno).
Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco
No estudo NSABP P-1, houve um aumento de cinco efeitos adversos graves no grupo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno): câncer endometrial (33 casos no grupo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 14 no grupo placebo); embolia pulmonar (18 casos no grupo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 6 no grupo placebo); trombose venosa profunda (30 casos no grupo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 19 no grupo placebo); acidente vascular cerebral (34 casos no grupo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 24 no grupo placebo); formação de catarata (540 casos no grupo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 483 no grupo placebo) e cirurgia de catarata (101 casos no grupo Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) vs. 63 no grupo placebo) (Veja AVISO e Tabela 3 em FARMACOLOGIA CLÍNICA).
A tabela a seguir apresenta os eventos adversos observados no NSABP P-1 pelo braço de tratamento. Apenas eventos adversos mais comuns no Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) que o placebo são mostrados.
Ensaio NSABP P-1: Todos os eventos adversos% das mulheres | ||
Tamoxifeno HEXAL N = 6681 | PLACEBO N = 6707 | |
Sintomas auto-relatados | N = 64411 | N = 64691 |
Flashes quentes | 80 | 68 |
Descargas vaginais | 55 | 35 |
Sangramento vaginal | 23 | 22 |
Anormalidades laboratoriais | N = 65202 | N = 65352 |
As plaquetas diminuíram | 0,7 | 0.3 |
Efeitos adversos | N = 64923 | N = 64843 |
Outras toxicidades | ||
Humor | 11.6 | 10,8 |
Infecção / Sepse | 6.0 | 5.1 |
Constipação | 4.4 | 3.2 |
Alopecia | 5.2 | 4.4 |
Pele | 5.6 | 4.7 |
Alergia | 2.5 | 2.1 |
1Número com questionários de qualidade de vida 2Número com formulários de acompanhamento do tratamento 3Número com formulários adversos de reação a medicamentos |
No estudo NSABP P-1, 15,0% e 9,7% dos participantes que receberam Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) e terapia com placebo, respectivamente, se retiraram do estudo por razões médicas. A seguir, estão as razões médicas para a retirada do Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) e da terapia com placebo, respectivamente: Ondas de calor (3,1% vs. 1,5%) e descarga vaginal (0,5% vs. 0,1%).
No estudo NSABP P-1, 8,7% e 9,6% dos participantes que receberam Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) e terapia com placebo, retiraram-se respectivamente por razões não médicas.
No estudo NSABP P-1, ocorreram ondas de calor de qualquer gravidade em 68% das mulheres que receberam placebo e em 80% das mulheres que usaram Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). Acidentes graves ocorreram em 28% das mulheres que receberam placebo e 45% das mulheres em Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). A secreção vaginal ocorreu em 35% e 55% das mulheres que receberam placebo e Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno), respectivamente; e foi grave em 4,5% e 12,3%, respectivamente. Não houve diferença na incidência de sangramento vaginal entre os braços de tratamento.
Pacientes pediátricos - Síndrome de McCune-Albright
O volume uterino médio aumentou após 6 meses de tratamento e dobrou no final do estudo de um ano. Uma relação causal não foi estabelecida; no entanto, como foi observado um aumento na incidência de adenocarcinoma endometrial e sarcoma uterino em adultos tratados com Tamoxifeno HEXAL (ver AVISO CAIXADO), recomenda-se o monitoramento contínuo de pacientes com McCune-Albright tratados com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para efeitos a longo prazo. A segurança e eficácia do Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) para meninas de dois a 10 anos com Síndrome de McCune-Albright e puberdade precoce não foram estudadas além de um ano de tratamento. Os efeitos a longo prazo da terapia com Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) em meninas não foram estabelecidos.
Experiência de pós-comercialização
As reações adversas relatadas com menos frequência são sangramento vaginal, corrimento vaginal, irregularidades menstruais, erupção cutânea e dores de cabeça. Geralmente, estes não têm gravidade suficiente para exigir redução da dose ou descontinuação do tratamento. Relatos muito raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, pemphigóide bolhoso, pneumonite intersticial e raros relatos de reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema, foram relatados com a terapia com tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno). Em alguns desses casos, o tempo para o início foi superior a um ano. Raramente, a elevação dos níveis séricos de triglicerídeos, em alguns casos com pancreatite, pode estar associada ao uso de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) (ver PRECAUÇÕES - Interações de testes de drogas / laboratório seção).
Sinais observados nas doses mais altas após estudos para determinar LD50 em animais foram dificuldades respiratórias e convulsões.
A superdosagem aguda em humanos não foi relatada. Em um estudo com pacientes avançados com câncer metastático que determinaram especificamente a dose máxima tolerada de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) na avaliação do uso de doses muito altas para reverter a resistência a multidrogas, neurotoxicidade aguda manifestada por tremor, hiperreflexia, marcha instável e tontura foram observadas. Esses sintomas ocorreram dentro de 3-5 dias após o início do Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) e desapareceram dentro de 2-5 dias após a interrupção do tratamento. Nenhuma toxicidade neurológica permanente foi observada. Um paciente sofreu uma convulsão vários dias após o término do Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) e os sintomas neurotóxicos foram resolvidos. A relação causal da convulsão com a terapia com Tamoxifen HEXAL (citrato de tamoxifeno) é desconhecida. As doses administradas nesses pacientes foram superiores a 400 mg / m² de dose de carga, seguidas de doses de manutenção de 150 mg / m² de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) administradas duas vezes ao dia.
No mesmo estudo, observou-se prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma quando os pacientes receberam doses superiores a 250 mg / m² de dose de carga, seguidas de doses de manutenção de 80 mg / m² de Tamoxifeno HEXAL (citrato de tamoxifeno) administradas duas vezes ao dia. Para uma mulher com uma superfície corporal de 1,5 m², as doses mínimas de carga e manutenção administradas nas quais ocorreram sintomas neurológicos e alterações no intervalo QT foram pelo menos 6 vezes maiores em relação à dose máxima recomendada.
Nenhum tratamento específico para superdosagem é conhecido; o tratamento deve ser sintomático.
However, we will provide data for each active ingredient