Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 01.04.2022
Atenção! As informações na página são apenas para profissionais de saúde! As informações são coletadas em fontes abertas e podem conter erros significativos! Tenha cuidado e verifique novamente todas as informações desta página!
20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
prevenção de complicações aterotrombóticas em pacientes adultos com infarto do miocárdio (de alguns dias a 35 dias), acidente vascular cerebral isquêmico (de 7 dias a 6 meses) ou diagnosticado com doença de oclusão da artéria periférica;
prevenção de complicações aterotrombóticas em pacientes adultos com síndrome coronariana aguda :
- sem levantar o segmento ST (angina peito instável ou infarto do miocárdio sem dente Q), incluindo pacientes que foram submetidos a stent com intervenção coronária transdérmica, em combinação com ácido acetilsalicílico;
- com o aumento do segmento ST (infarto agudo do miocárdio) no tratamento medicamentoso e a possibilidade de terapia trombolítica, em combinação com ácido acetilsalicílico;
prevenção de complicações atrotrombóticas e tromboembólicas, incluindo acidente vascular cerebral, durante fibrilação atrial (arritmia cintilante). Pacientes adultos com fibrilação atrial (arritmias tremeluzentes), que têm pelo menos um fator de risco para o desenvolvimento de complicações vasculares, não podem tomar anticoagulantes indiretos e têm baixo risco de sangramento (em combinação com ácido acetilsalicílico).
Prevenção secundária de complicações aterotrombóticas (em combinação com ASK) em pacientes com síndrome coronariana aguda:
- síndrome coronariana aguda sem levantar o segmento ST (angina peito instável / infarto do miocárdio sem dente Q), incluindo pacientes que devem receber medicação e pacientes que demonstraram ter intervenção coronária transdérmica (com ou sem estênio) ou desvio aorocoronário (AKSH) . Tomar clopidograll reduziu a frequência do ponto final combinado, incluindo morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, bem como a frequência do ponto final combinado, incluindo morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, isquemia refratária;
- infarto agudo do miocárdio com o aumento do segmento ST. Tomar clopidogréia reduziu a mortalidade por qualquer causa, bem como a frequência do ponto final combinado, incluindo morte, infarto repetido do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19
Инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий. Препарат Talcom® принимается в дозе 75 мг (1 табл.) 1 раз в сутки.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение препаратом Talcom® должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы (300 мг), а затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75–325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-му мес лечения. Оптимальная продолжительность лечения при этом показании официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема клопидогрела до 12 мес после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Препарат Talcom® следует принять в дозе 75 мг (1 табл.) 1 раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов старше 75 лет лечение препаратом Talcom® должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере 4 нед. Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой длительностью более 4 нед у таких пациентов не изучалась.
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Препарат Talcom® назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать терапию и затем продолжить прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75–100 мг/сут.
Пропуск приема очередной дозы
Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата Talcom®, а затем следующую дозу принять в обычное время.
Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует принять следующую дозу в обычное время; при этом не следует удваивать дозу.
Взрослые и пациенты пожилого возраста с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19
Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Применение препарата Talcom® в более высоких дозах (нагрузочная доза 600 мг, затем 150 мг 1 раз в сутки) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приводит к усилению антиагрегантного действия клопидогрела (см. «Фармакокинетика»). Однако в клинических исследованиях по изучению клинических исходов не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела у пациентов со сниженным метаболизмом вследствие генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Нарушение функции почек. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 5–15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Переносимость препарата у всех пациентов была хорошей.
Нарушение функции печени. После применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.
Этнические особенности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/этнических групп (см. Фармакогенетика). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение влияния генотипирования изофермента CYP2C19 на клинические исходы для пациентов монголоидной расы.
Гендерные эффекты. При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. При сравнении клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.
Внутрь, независимо от приема пищи.
Таблетка, содержащая 300 мг клопидогрела, предназначена для применения в качестве нагрузочной дозы больными с острым коронарным синдромом (см. «Показания»).
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, ИМ без зубца Q). Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг 1 раз в сутки.
Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно и принимается вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19). Низкая активность изофермента CYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг — нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика»). У пациентов низкой активностью изофермента CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.
Особые группы пациентов
Детский возраст до 18 лет. Безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.
Пациенты старше 75 лет. Коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина — от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг/сут.
Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.
Пол. В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.
повышенная чувствительность к клопидогрелу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
тяжелое нарушение функции печени;
острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
беременность;
период грудного вскармливания;
дети до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).
С осторожностью: умеренные нарушения функции печени с предрасположенностью к кровотечению (ограниченный опыт применения); нарушение функции почек (ограниченный опыт применения); патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в т.ч. травма, хирургические вмешательства) (см. «Особые указания»); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных); одновременное применение с НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2; одновременное применение варфарина, гепарина или ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa; пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; поэтому при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах при остром коронарном синдроме или чрескожном вмешательстве на коронарных артериях частота сердечно-сосудистых осложнений может быть выше, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19); гиперчувствительность к другим тиенопиридинам (например тиклопидин, прасугрел) (см. «Особые указания»).
повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
тяжелая печеночная недостаточность;
острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
беременность;
период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных) и у пациентов, одновременно принимающих ЛС, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как АСК и НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2); пациенты, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также получающие лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, а также другими ЛС, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, СИОЗС (см. «Взаимодействие», «Особые указания»); одновременное применение с ЛС, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. «Взаимодействие»); пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», «Способ применения и дозы», «Особые указания»); указания анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. «Особые указания»); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (при сочетании с АСК, см. «Особые указания»).
A segurança do clopidograll foi investigada em pacientes que receberam terapia com clopidogl por 1 ano ou mais. A segurança do uso de clopidogrl na dose de 75 mg / dia foi comparável à do uso de ácido acetilsalicílico na dose de 325 mg / dia, independentemente da idade, sexo e raça. A seguir, são observadas reações indesejadas em ensaios clínicos. Além disso, são indicados relatos espontâneos de reações indesejadas. Em ensaios clínicos e observações pós-comercialização de clopidogréia, o mais frequentemente relatado foi o desenvolvimento de sangramento, principalmente durante o 1o mês de terapia.
Classificação da frequência de desenvolvimento de efeitos colaterais (OMS): muitas vezes - ≥1 / 10; frequentemente - de ≥1 / 100 a <1/10; com pouca frequência - de ≥1 / 1000 a <1/100; raramente - de ≥1 / 10000 a <1/1000; muito raramente disponível - 00 frequentemente disponível em 1/1.
Do sangue e sistema linfático: raramente - trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raramente - neutropenia, incluindo casos de neutropenia grave; muito raramente - púrpura trombocitopênica trombótica (ver. “Instruções especiais”), anemia aplástica, terapia com casca, agranulocitose, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia adquirida pela hemofilia A
Do lado do sistema imunológico : muito raramente - doença sérica, reações anafilactóides; frequência desconhecida - hipersensibilidade reativa cruzada às tireopiridinas (por exemplo,. tiklopidina, prasugrel).
Distúrbios do movimento: muito raramente - confusão, alucinação.
Do lado do sistema nervoso : com pouca frequência - hemorragia intracraniana (vários casos de resultado fatal foram relatados), dor de cabeça, tontura e parestesia; muito raramente - uma violação da percepção do paladar.
Do lado do corpo de vista : raramente - hemorragia no globo ocular (em conjuntiva, em tecido e retina).
No lado do órgão auditivo e distúrbios do labirinto: raramente - vertigem.
Do lado dos navios: frequentemente hematoma; muito raramente - sangramento grave, sangramento de uma ferida em operação, vasculite, redução da pressão arterial.
Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: frequentemente - hemorragias nasais; muito raramente - sangramento do trato respiratório (laço sanguíneo, sangramento pulmonar), broncoespasmo, pneumonite intersticial, pneumonia eosinofílica.
Do trato digestivo: frequentemente - sangramento gastrointestinal, diarréia, dor abdominal, dispepsia; com pouca frequência - úlceras estomacais e intestinos duodenais, gastrite, vômito, náusea, constipação, inchaço; raramente - hemorragia machucada; muito raramente - hemorragia gastrointestinal e machucada.h. colite ulcerosa ou linfócito), estomatite.
Do fígado e trato biliar: muito raramente - hepatite, insuficiência hepática aguda, desvio da norma dos indicadores de função hepática.
Da pele e tecido subcutâneo: frequentemente — contusões subcutâneas; com pouca frequência — erupção cutânea, coceira na pele, roxo (hemorragias subcutâneas) muito raramente — dermatite em alvo (necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme) agudo generalizado exontematous vazio, inchaço angioneurótico, erupção cutânea eritematóstica ou erupção esfoliativa, urticária, eczema e líquen plano; frequência desconhecida — síndrome de hipersensibilidade induzida por drogas, erupção cutânea medicinal com eosinofilia e sintomas sistêmicos (VESTIDO-Sindrom).
Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: muito raramente - hemorragias nos músculos e articulações (hemartrose), artralgia, artrite, mialgia.
Dos rins e trato urinário: raramente - hematúria; muito raramente - glomerulonefrite, um aumento na concentração de creatinina no soro sanguíneo.
Dos órgãos genitais e glândula mamária: raramente - ginecomastia.
Perturbações e perturbações gerais no local de administração : frequentemente - sangramento do local de punção dos vasos; muito raramente - febre.
Dados de laboratório e ferramenta: frequentemente - alongamento do tempo de sangramento, redução no número de neutrófilos, redução no número de plaquetas.
Dados obtidos em ensaios clínicos
A segurança do clopidogrel foi estudada em mais de 44.000 pacientes, incluindo. em mais de 12.000 pacientes que receberam tratamento durante o ano ou mais. Em geral, tolerância à clopidogréia na dose de 75 mg / dia no estudo CAPRIE correspondeu à tolerância de ASK na dose de 325 mg / dia, independentemente da idade, sexo e raça dos pacientes. A seguir, são observados efeitos indesejados clinicamente significativos em cinco grandes ensaios clínicos : CAPRIE, CURA, CLARIDADE, COMIT e ATIVO A.
Sangramento e hemorragia
Comparação de monoterapia com clopidogrl e ASK . Em um estudo clínico CAPRIE a frequência total de todos os sangramentos em doentes a tomar clopidograll e em doentes a tomar ASK foi de 9,3%.
A frequência de sangramento grave ao usar clopidogrel e ASK foi comparável: 1,4 e 1,6%, respectivamente.
Em geral, a frequência de desenvolvimento de sangramento gastrointestinal em pacientes em uso de clopidogrels e pacientes em uso de ASK foi de 2% e 2,7%, respectivamente, incluindo.h. a frequência de sangramento gastrointestinal que requer hospitalização foi de 0,7% e 1,1%, respectivamente.
A taxa total de sangramento de outra localização ao tomar clopidogr em comparação com o ASK foi maior (7,3% versus 6,5%, respectivamente). No entanto, a frequência de sangramento grave ao usar clopidogrel e ASK foi comparável (0,6% ou 0,4%, respectivamente). O desenvolvimento mais frequentemente relatado do seguinte sangramento: roxo / fluxo sanguíneo, hemorragias nasais. Menos comumente relatado no desenvolvimento de hematomas, hematúria e hemorragias oculares (principalmente conjuntival). A frequência de hemorragias intracranianas ao usar clopidogrules e ASK foi comparável (0,4% ou 0,5%, respectivamente).
Comparação da terapia combinada de clopidogrel + ASC e placebo + ASC Em um estudo clínico CURA em pacientes em uso de clopidogrel + ASC, em comparação com pacientes em uso de placebo + ASC, houve um aumento na frequência de desenvolvimento de sangramento grande (3,7 versus 2,7%) e sangramento pequeno (5,1 versus 2,4%). Basicamente, as fontes de sangramento grande foram o trato gastrointestinal e os locais de punção articular. A frequência de sangramento com risco de vida em pacientes em uso de clopidogrel + ASC, em comparação com pacientes em uso de placebo + ASC, não diferiu de maneira confiável (2,2% e 1,8%, respectivamente), a frequência de sangramento fatal foi a mesma (0,2% para os dois tipos de terapia).
A incidência de sangramento grande com risco de vida foi comprovadamente maior em pacientes em uso de clopidogrel + ASC, em comparação com pacientes em uso de placebo + ASC (1,6% e 1%, respectivamente), mas a frequência de desenvolvimento de hemorragias intracranianas foi a mesma (0,1% para ambos tipos de terapia). A frequência de desenvolvimento de sangramento grande no grupo de clopidogrled + ASC dependia da dose de ASC (<100 mg: 2,6%; 100–200 mg: 3,5%;> 200 mg: 4,9%), bem como a frequência de desenvolvimento de grande sangramento no grupo placebo + ASC (<100 mg: 2%;.
Em pacientes que interromperam a terapia antitrombócitos mais de 5 dias antes da cirurgia do miocárdio, não houve aumento nos casos de desenvolvimento de sangramento grande dentro de 7 dias após a intervenção (4,4% no grupo de clopidogrules + ASK e 5,3% no grupo placebo + ASK).
Nos pacientes que continuaram a terapia antitrombócitos nos últimos cinco dias antes da cirurgia de bypass aorotocoronário, a frequência desses eventos após a intervenção foi de 9,6% (clopidogrel + ASC) e 6,3% (platsebo + ASC).
Em um estudo clínico CLARIDADE a frequência de sangramento grande (definido como sangramento intracraniano ou sangramento com uma diminuição na hemoglobina> 5 g / dl) foi comparável nos dois grupos de tratamento (1,3 versus 1,1% no grupo de clopidogrel + ASC e no grupo placebo + ASC, respectivamente). Foi o mesmo nos subgrupos de pacientes, divididos pelas características iniciais e pelo tipo de terapia fibrinolítica ou heparinoterapia.
A incidência de sangramento fatal (0,8% versus 0,6%) e hemorragias intracranianas (0,5% versus 0,7%) no tratamento de clopidogrel + ASC e placebo + ASC foi consequentemente baixa e comparável nos dois grupos de tratamento.
Em um estudo clínico COMITIR a frequência total de sangramento grande não cerebral ou sangramento cerebral foi baixa e a mesma nos dois grupos de tratamento (0,6% no grupo de clopidogrel + ASC e 0,5% no grupo placebo + ASC).
Em um estudo clínico ATIVO-A a incidência de sangramento grande no grupo de clopidogrel + ASC foi maior que no grupo placebo + ASC (6,7% versus 4,3%, respectivamente). Sangramentos grandes foram principalmente não triplos nos dois grupos (5,3% versus 3,5%), principalmente do LCD (3,5% versus 1,8%). No grupo de clopidogrel + ASC, as hemorragias intracranianas foram maiores em comparação com o grupo placebo + ASC (1,4 versus 0,8%, respectivamente).
Não houve diferenças estatisticamente significativas entre esses grupos de tratamento na incidência de sangramento fatal (1,1 versus 0,7%) e acidente vascular cerebral hemorrágico (0,8% versus 0,6%).
Distúrbios do sangue
No estudo CAPRIE neutropenia pesada (<0,45 · 109/ l) foi observado em 4 pacientes (0,04%) que tomaram clopidograls e em 2 pacientes (0,02%) que tomaram ASK
Dois dos 9599 pacientes que tomaram clopidogrels apresentaram uma completa falta de neutrófilos no sangue periférico, que não foi observado em nenhum dos 9586 pacientes que receberam ASK. Apesar de o risco de efeitos mielotóxicos ao tomar clopidogrel ser bastante baixo, se o paciente que estiver tomando clopidogrel tiver um aumento de temperatura ou outros sinais de infecção aparecerem, o paciente deve ser examinado quanto a possíveis neutropenia. No tratamento da clopidogrul, em um caso, foi observado o desenvolvimento de anemia aplástica.
A frequência de trombocitopo grave (<80 · 109/ l) representaram 0,2% dos pacientes que tomaram clopidogrules e 0,1% dos pacientes que tomaram ASK relataram casos muito raros de diminuição no número de plaquetas ≤30 · 109/ eu.
Em pesquisa CURA e CLARIDADE foi observado um número comparável de pacientes com trombocitopenia ou neutropenia nos dois grupos de tratamento.
Outras reações indesejadas clinicamente significativas observadas em ensaios clínicos de CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT e ACTIVE-A
A frequência de reações indesejadas observadas durante os ensaios clínicos acima é apresentada de acordo com a classificação da OMS: muitas vezes ≥10%; frequentemente ≥1% e <10%; raramente ≥0,1% e <1%; raramente ≥0,01% e <0,1%; muito raramente <0,01%; a frequência é desconhecida - para determinar o valor disponível da reação indesejada.
Do lado do sistema nervoso : raramente - dor de cabeça, tontura, parestesia; raramente - vertigem.
Do lado do LCD: frequentemente - dispepsia, dor abdominal, diarréia; raramente - náusea, gastrite, inchaço, constipação, vômito, úlcera no estômago, úlcera duodenal.
Da pele e tecido subcutâneo: raramente - uma erupção cutânea, comichão.
Do sangue e sistema linfático: raramente - um aumento no tempo de sangramento, uma diminuição no número de plaquetas no sangue periférico; leucopenia, uma diminuição no número de neutrófilos no sangue periférico, eosinofilia.
Experiência pós-comercialização com o medicamento
Do sangue e sistema linfático: frequência desconhecida — casos de sangramento grave, principalmente subcutâneo, músculo-esquelético, hemorragias oculares (conjuntival, em tecido e retina) sangramento do trato respiratório (hemoptise, sangramento pulmonar) sangramentos nasais, hematúria e sangramento de feridas no pós-operatório; casos de sangramento com resultado fatal (hemorragias especialmente intracranianas, hemorragias gastrointestinais e hemorragias hematomas) agranulocitose, granulocitopenia, anemia aplástica / pancipitação, púrpura trombocitopena trombótica (TTP) hemofilia A adquirida .
Do coração : frequência desconhecida - Síndrome de Counis (angina de peito alérgica vasospástica / infarto do miocárdio alérgico) devido à reação de hipersensibilidade ao clopidogrel.
Do lado do sistema imunológico : frequência desconhecida - reações anafilactóides, doença sérica; reações alérgicas e hematológicas com outras tienopiridinas (como tiklopidina, prasugrel) (ver. "Instruções especiais").
Distúrbios do movimento: frequência desconhecida - confusão, alucinação.
Do lado do sistema nervoso : frequência desconhecida - distúrbios da perda de paladar, agevsia.
Do lado dos navios: frequência desconhecida - vasculite, diminuição da pressão arterial.
Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: frequência desconhecida - broncoespasmo, pneumonia interestercial, pneumonia eosinofílica.
Do lado do LCD: frequência desconhecida - colite (incluindo.h. ulcerativo ou linfócito), pancreatite, estomatite.
Do fígado e trato biliar: frequência desconhecida - hepatite (não infecciosa), insuficiência hepática aguda.
Da pele e tecido subcutâneo: frequência desconhecida - pápula macular eritatose ou erupção cutânea esfoliativa, urticária, coceira, inchaço angioneurótico, dermatite por buzina (eritema multificial, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica), exonitomia generalizada aguda nestuzinose, sistema de medicaçãoVESTIDO- síndrome), eczema, líquen plano.
Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: frequência desconhecida - artralgia (dor nos pilares), artrite, mialgia.
Dos rins e trato urinário: frequência desconhecida - glomerulonefrite.
Perturbações e perturbações gerais no local de administração : frequência desconhecida - febre.
Dos órgãos genitais e glândula mamária: frequência desconhecida - ginecomastia.
Dados de laboratório e ferramenta: frequência desconhecida - desvio da norma dos indicadores laboratoriais do estado funcional do fígado, aumento da concentração de creatinina no sangue.
Sintomas : a overdose de clopidogrel pode levar ao alongamento do tempo de sangramento e ao desenvolvimento de complicações hemorrágicas. Na presença de sangramento, é necessária terapia adequada.
Tratamento: ao sangrar, são necessárias medidas médicas apropriadas. Se for necessária uma correção rápida do tempo de sangramento alongado, recomenda-se um excesso de massa plaquetária. O antídoto do clopidogrel não está instalado.
Sintomas : a overdose de clopidogrel pode levar a um aumento no tempo de sangramento com complicações subsequentes na forma de sangramento.
Tratamento: ao sangrar, são necessárias medidas médicas apropriadas. O antídoto do clopidogrel não está instalado. Se for necessária uma rápida recuperação do tempo de sangramento alongado, recomenda-se um excesso de massa plaquetária.
O clopidogrel é um protlecarismo, um dos metabólitos ativos do qual é o inibidor da agregação plaquetária. O clopid ativo de sucata aquece seletivamente a ligação do ADF com o P2Y12 receptores plaquetários e subsequente ativação mediada por ADF do complexo glicoproteína GPIIb / IIIa, o que leva à inibição da agregação plaquetária.
A supressão da agregação plaquetária é irreversível e continua ao longo do ciclo de vida celular (aproximadamente 7 a 10 dias), de modo que a taxa de restauração da função plaquetária normal corresponde à velocidade de sua renovação. A agregação de trombócitos, induzida por outros agonistas, além do ADF, também é inibida pelo bloqueio do aumento da ativação de plaquetas sob a influência do ADF
O metabolito ativo é formado sob a influência das isopérias do CYP450, algumas das quais podem ser caracterizadas por polimorfismo ou podem ser inibidas sob a influência de outras drogas, portanto, não é observada inibição adequada da agregação plaquetária em todos os pacientes.
Ao tratar o clopidogr com uma dose de 75 mg / dia desde o primeiro dia de terapia, há uma supressão significativa da agregação plaquetária induzida por ADF, que aumenta gradualmente dentro de 3-7 dias e atinge um nível constante (ao atingir o estado de equilíbrio) . No estado de equilíbrio, o grau de inibição da agregação plaquetária ao usar clopidogrel na dose de 75 mg / dia variou em média de 40 a 60%. Após interromper a ingestão de clopidogr, a agregação de plaquetas e o tempo de sangramento retornaram gradualmente aos valores iniciais, em média, dentro de 5 dias.
O clopidogrel ajuda a impedir o desenvolvimento de complicações aterotrombóticas em pacientes com lesões ateroscleróticas de vasos de qualquer localização, especialmente com os danos das artérias cerebrais, coronárias ou periféricas.
O clopidogrel é um protlecarismo, um dos metabólitos ativos do qual é o inibidor da agregação plaquetária. Para formar um metabólito ativo que suprime a agregação de plaquetas, o clopidogrel deve ser metabolizado usando isoperias do sistema do citocromo P450 (CYP450). O clopid ativo de sucata aquece seletivamente a ligação do ADF com o P2Y12- o receptor de plaquetas e a subsequente ativação mediada por ADF do complexo de glicoproteína IIb / IIIa, levando à supressão da agregação plaquetária. Devido à ligação irreversível, as plaquetas permanecem imunes à estimulação do ADF durante o ciclo de vida restante (aproximadamente 7 a 10 dias), e a função normal das plaquetas é restaurada a uma velocidade correspondente à taxa de renovação plaquetária. A agregação de trombócitos causada por agonistas que não sejam ADF também é inibida pelo bloqueio do aumento da ativação de plaquetas pelo ADF liberado
Como a formação de metabolito ativo ocorre usando os isóperos do sistema P450, alguns dos quais podem ser caracterizados por polimorfismo ou inibidos por outros medicamentos, nem todos os pacientes podem inibir adequadamente a agregação de plaquetas.
Com a ingestão diária de clopidogrl em uma dose de 75 mg desde o primeiro dia de admissão, observa-se uma supressão significativa da agregação plaquetária induzida por ADF, que aumenta gradualmente dentro de 3-7 dias e atinge um nível constante (ao atingir o estado de equilíbrio) . No estado de equilíbrio, a agregação plaquetária é suprimida em média de 40 a 60%. Depois de interromper a ingestão de clopidogr, a agregação de plaquetas e o tempo de sangramento retornam gradualmente ao seu nível original, em média, dentro de 5 dias.
Pesquisa clínica ATIVO-A mostrou, isso em pacientes com fibrilação atrial, que apresentavam pelo menos um fator de risco para o desenvolvimento de complicações vasculares, mas não foram capazes de aceitar anticoagulantes indiretos, clopidogrilled em combinação com ácido acetilsalicílico (PERGUNTE) (comparado a tomar apenas um ASK) reduziu a frequência de um derrame combinado, infarto do miocárdio, tromboembolismo do sistema fora dos vasos do sistema nervoso central ou morte vascular, em maior medida, reduzindo o risco de acidente vascular cerebral.
A eficácia do uso de clopidogrules em combinação com ácido acetilsalicílico foi detectada precocemente e durou até 5 anos. A diminuição do risco de grandes complicações vasculares no grupo de pacientes que tomam clopidograll em combinação com ácido acetilsalicílico deveu-se principalmente a uma maior diminuição na frequência de derrames. O risco de desenvolver um derrame de qualquer gravidade ao tomar clopidogr em combinação com ASK diminuiu, e também houve uma tendência a reduzir a incidência de infarto do miocárdio no grupo que recebeu tratamento com clopidogrul em combinação com ASK, mas não houve diferenças na frequência de tromboembolium fora dos vasos do SNC ou na morte vascular. Além disso, tomar clopidograll em combinação com ASK reduziu o número total de dias de hospitalização por razões cardiovasculares.
Всасывание
После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние значения Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг, Tmax — примерно 45 мин. По данным изучения экскреции почками метаболитов клопидогрела, степень всасывания составляет примерно 50%.
Распределение
Клопидогрел и его основной циркулирующий в плазме крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека в условиях in vitro (98 и 94% соответственно). Данная связь ненасыщаемая в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм
Клопидогрел активно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а другой — катализируется различными изоферментами системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел превращается до промежуточного продукта — 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиолового производного клопидогрела. В условиях in vitro этот путь опосредуется изоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2С19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиоловый метаболит клопидогрела, выделенный в условиях in vitro, быстро и необратимо взаимодействует с рецепторами тромбоцитов, блокируя их агрегацию. Cmax активного метаболита в плазме крови после приема нагрузочной дозы (300 мг) клопидогрела в два раза превышает Cmax после 4-дневного применения клопидогрела в поддерживающей дозе (75 мг/сут). Cmax в плазме крови достигается примерно 30–60 мин после приема препарата.
Выведение
После приема внутрь 14C-меченного клопидогрела примерно 50% общей радиоактивности выводится почками и примерно 46% — кишечником в течение 120 ч после дозирования. После однократного приема внутрь клопидогрела в дозе 75 мг T1/2 составляет примерно 6 ч. T1/2 основного циркулирующего в плазме крови неактивного метаболита после однократного и повторного применения составляет 8 ч.
Фармакогенетика
Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, а также результаты оценки агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.
Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. По данным опубликованных исследований, частота генотипов с низкой активностью изофермента CYP2C19, сопровождающихся снижением метаболизма, составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% — у лиц негроидной расы и 14% — у лиц монголоидной расы. Существуют тесты, позволяющие определить генотип изофермента CYP2C19. По данным исследования и мета-анализа, в которые включали людей с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, достоверная разница экспозиции активного метаболита и средней степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 отсутствовала. У добровольцев с низкой активностью этого изофермента экспозиция активного метаболита снизилась по сравнению с таковой у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19.
При применении клопидогрела в дозах 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг) у пациентов с низким метаболизмом экспозиция активного метаболита была выше, чем при применении схемы лечения 300/75 мг. Кроме того, степень ингибирования агрегации тромбоцитов была сходной с таковой в группах пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших клопидогрел по схеме 300/75 мг. Однако схема дозирования клопидогрела в группе пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 не определена в исследованиях, предполагавших изучение клинических исходов. Проведенные до настоящего времени клинические исследования имели недостаточный объем выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.
Особые группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) не изучена.
Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Нарушение функции почек. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 5–15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
Нарушение функции печени. После применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.
Этнические особенности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/этнических групп (см. Фармакогенетика). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для клинических исходов у пациентов монголоидной расы.
Всасывание
При однократном повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.
Средние Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела через почки, его абсорбция составляет примерно 50%.
Распределение
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй — через систему цитохрома P450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя, таким образом, их агрегацию.
Cmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы препарата Talcom® (300 мг) в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы препарата Talcom® (75 мг). Cmax активного метаболита достигается через 30–60 мин.
Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выводится через почки с мочой и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз T1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.
Фармакогенетика
С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы — 2%, у лиц негроидной расы — 4% и у монголоидной расы — 14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19.
По данным перекрестного исследования, (40 добровольцев) с участием лиц с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63–71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5-й день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью СУР2С19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 — на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 и 21,4% соответственно.
Оценка влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях, не проводилась. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.
В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).
В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности СУР2С19-метаболизма.
Отдельные группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.
Пациенты старше 75 лет. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы.
Детский возраст до 18 лет. Клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже на 25% по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75мг/сут.
Пациенты с нарушением функции печени. Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами..
Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.
- Droga anti-agregada [Anti-agregantes]
Anticoagulantes para admissão dentro de : a ingestão simultânea de clopidograis e anticoagulantes para ingestão pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrl em uma dose de 75 mg / dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato do isopurmento CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea. Portanto, deve-se ter cautela ao usar varfarina e clopidogréia ao mesmo tempo.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIIa: o uso simultâneo de clopidogrels e inibidores da glicoproteína IIb / IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (com lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (ver. "Instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária causada pela clopidogrul, induzida pelo ADF, mas a clopidogrul potencializa o ácido potencium acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a ingestão simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não estende significativamente o tempo de sangramento causado pelo uso de clopidogrul. A interação farmacodinâmica entre clopidogrul e ácido acetilsalicílico pode levar a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se tomar cuidado ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em ensaios clínicos os pacientes tenham feito terapia combinada com clopidograll e ácido acetilsalicílico por um ano.
Heparina : de acordo com um estudo clínico, indivíduos saudáveis não precisaram alterar a dose de heparina ao tomar clopidogryl, e o efeito anticoagulante da heparina não mudou. O uso simultâneo de heparina não afetou a supressão da agregação plaquetária plaquetária. Talvez a interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento no risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso simultâneo de clopidogrel, trombolítico fibrinospotífico ou fibrinospotífico e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência de desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de plaquetas, heparina com ácido acetilsalicílico.
NPVS : de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso simultâneo de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de pesquisas sobre interação com outras ANE no momento, não se sabe se o risco de desenvolver sangramento gastrointestinal quando usado com outras ANE aumenta. Portanto, a terapia simultânea do NSAF, incluindo os inibidores do TSOG-2, e a clopidogrul devem ser realizadas com cautela (ver. "Instruções especiais").
SSRIs: afetar a ativação das plaquetas e aumentar o risco de sangramento; portanto, deve-se ter cuidado ao usar ISRSs e aquecimentos clopídeos.
Inibidores de ferimento CYP2C19 : o clopidograll é metabolizado antes da formação do seu metabolito ativo, parcialmente sob a influência do isopurma do CYP2C19. Portanto, medicamentos que inibem esse isopurmento podem causar uma diminuição na concentração do metabolismo ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores poderosos ou moderados do isopurma do CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores do isoporso do CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, variconazol, flukonazol, tiklopidina, carbamazepina, epavireção.
Inibidores da bomba de prótons: o uso de omeprazol na dose de 80 mg 1 vez ao dia simultaneamente com o clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre o uso de dois medicamentos reduziu o valor da exposição do sistema (AUC) do metabolito ativo da cospodoereta em 45% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogréia) e em 40% (depois de receber uma dose de suporte. A diminuição do metabolito ativo do calor da sucata da AUC está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% após receber uma dose de apoio de clopidogrel). Uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol é assumida.
Em estudos observacionais e clínicos, são registrados dados conflitantes sobre manifestações clínicas pelo CCC em relação a essa interação farmacocinética / farmacodinâmica. O uso simultâneo com omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo no isoderamento do CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol em uma dose de 80 mg 1 vezes ao dia, foi observada uma diminuição na concentração de metabolito ativo do calor raspado no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar a dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, é possível o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol. Evidências dos efeitos de outros medicamentos que reduzem a acidez do estômago, como bloqueadores de N2-receptores ou antiácidos, não há clopidogrel na ação anti-agregada.
Outras drogas
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, foi revelado o seguinte:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina de interação farmacodinâmica clinicamente significativa, não detectada;
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não mudou significativamente enquanto foi utilizada com fenobarbital, cimetidina ou estrogenos;
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não mudou;
- os medicamentos antiácidos não afetam o grau de sucção das clopidogrules;
- fenitoína e colbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com clopidogrl. É improvável que o clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e colbutamida, bem como VPLs que são metabolizados pelo isopurme do CYP2C9
- medicamentos substratos do isopítico do CYP2C8: foi demonstrado que o clopidogrel aumenta o sistema de exposição ao repaglinídeo em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostrou que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da clopidogréia do metabolito isopuronídeo do CYP2C8. Deve-se tomar cuidado ao aplicar clopidogrel e medicamentos, principalmente excretados do corpo pelo metabolismo com a participação do isofermento do CYP2C8 (por exemplo,. repaglinida, paclitaxel).
- diuréticos, beta-adrenoblocadores, inibidores da APF, BKK, medicamentos hipolipidêmicos, vasodilatadores coronários, medicamentos hipoglicêmicos (incluindo.h. insulina), medicamentos antiepiléticos, medicamentos utilizados para terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb / IIIa: estudos clínicos não revelaram interações indesejadas clinicamente significativas.
Com os medicamentos, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com a clopidogrul. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora o uso de clopid tenha aquecido 75 mg / dia não alterou a farmacocinética da varfarina (substrato do isoporto CYP2C9) ou INR em pacientes que há muito são tratados com varfarina, o uso simultâneo de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se tomar cuidado ao tomar varfarina e clopidogréia ao mesmo tempo.
Com bloqueadores dos receptores IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e os bloqueadores dos receptores IIb / IIIa, seu uso simultâneo requer cautela, especialmente em pacientes com risco aumentado de sangramento (em lesões e intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (ver. "Instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico (ASK): não altera a agregação inibitória induzida por ADF de plaquetas do efeito clopidogrel, mas o clopidogrl potencializa a influência do ASK na agregação induzida por colágeno de plaquetas. No entanto, o uso simultâneo de ASK com clopid warl 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pelo clopidogrel. T.to. entre o clopidogrel e o ASK, é possível a interação farmacodinâmica, o que leva a um aumento no risco de sangramento. Portanto, deve-se ter cuidado ao aplicá-los juntos. No entanto, em ensaios clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogr e ASK (75-325 mg uma vez ao dia) até 1 ano.
Heparina : de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, a correção da dose de heparina não foi necessária e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso simultâneo de heparina não afetou o efeito anti-agregado do clopid aquecido. A interação farmacodinâmica é possível entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso conjunto de clopidogrules, agentes trombolíticos fibrinespecíficos ou fibrinóspicos e heparina foi estudada em pacientes com IM aguda
A frequência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de uso conjunto de agentes trombolíticos e heparina com ASK
NPVP: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue oculto através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de pesquisas sobre a interação de clopidogrules com outros NVPIs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar clopidogrels junto com outros NIPPs. Portanto, o uso de NIPs, incluindo.h. Os inibidores da COG-2 em combinação com a clopidogrul devem ser realizados com cautela (ver. "Instruções especiais").
SSRIs: como os SSRIs violam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso simultâneo de clopidogrul com clopidogrul deve ser realizado com cautela.
Inibidores poderosos e moderados do isopurme CYP2C9 Como o clopidograll é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo, em parte usando o isopilamento do CYP2C19, o uso de drogas que inibem esse isopurmento pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O valor clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso simultâneo de clopidogrel e inibidores isopérmicos poderosos ou moderados do CYP2C9 deve ser evitado. Os inibidores poderosos e moderados do CYP2C9 são o omprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, variconazol, flukonazol, tiklopidina, ciprofloxacina, cimetdin, carbamazepina, oscarbazepina, cloramfenic.
O uso simultâneo de inibidores da bomba de prótons com clopidogrul, que são inibidores poderosos ou moderados do isoporso do CYP2C19 (por exemplo,. omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (ver. Farmacocinética, subseção Farmacogenética, "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons devem ser tomados simultaneamente com clopidogrul, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição do isoporbio do CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram conduzidos com clopidocurl e outros medicamentos usados simultaneamente, a fim de estudar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, não foi observada interação farmacodinâmica clinicamente significativa;
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não afetou significativamente a farmacodinâmica do clopidogrel;
- os indicadores farmacocinéticos da digoxina e da teofilina não mudaram quando utilizados em conjunto com o clopidogrl;
- os antiácidos não reduziram a absorção do clopidogrel;
- fenitoína e colbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com clopidogrul (estudo CAPRIE). É improvável que o clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e colbutamida, bem como NPVPs, que são metabolizados usando o isoderma do CYP2C9 do citocromo P450;
- Inibidores da APF, diuréticos, beta-adrenoblocadores, BCC, medicamentos hipolipidêmicos, vasodilatadores coronários, medicamentos hipoglicêmicos (incluindo.h. insulina), agentes antiepiléticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb / IIIa: os ensaios clínicos não revelaram interações indesejadas clinicamente significativas.
medicamentos que são substratos do isopurgo do CYP2C8. Foi demonstrado que o clopidogrel aumentou a exposição sistêmica do repaglinídeo em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostrou que um aumento na exposição sistêmica da repaglinida é uma conseqüência da inibição da sucata de isopuronídeo do CYP2C8. Deve-se tomar cuidado ao usar clopidogrel e medicamentos metabolizados usando o isopurmio CYP2C8 (por exemplo,. repaglinida, paclitaxel) devido ao risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
However, we will provide data for each active ingredient