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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 05.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
O comprimido sublingual de suboxona é indicado para o tratamento da dependência de opióides e deve ser usado como parte de um plano de tratamento completo para incluir aconselhamento e apoio psicossocial.
Sob a Lei de Tratamento de Toxicodependência (DADOS) codificado em 21 U.S.C. 823(g) o uso de prescrição deste produto no tratamento da dependência de opióides é limitado a médicos que atendem a certos requisitos de qualificação, e que notificaram o Secretário de Saúde e Serviços Humanos (HHS) de sua intenção de prescrever este produto para o tratamento da dependência de opióides e recebeu um número de identificação exclusivo que deve ser incluído em todas as prescrições.
Informações importantes sobre dosagem e administração
O comprimido sublingual de suboxona é administrado sublingualmente como uma dose diária única para tratamento de manutenção ou em doses divididas para tratamento de indução.
A diferença na biodisponibilidade do Suboxone em comparação com o comprimido Suboxone® requer uma força diferente do comprimido para o paciente. Um comprimido sublingual de Suboxone 5,7 mg / 1,4 mg fornece exposição equivalente à buprenorfina a um comprimido sublingual de Suboxone 8 mg / 2 mg.
Indução
Antes da indução, deve-se considerar o tipo de dependência de opióides (ou seja,.produtos opióides de ação longa ou curta; veja a discussão a seguir), o tempo desde o último uso de opióides e o grau ou nível de dependência de opióides. Para evitar precipitar uma síndrome de abstinência de opióides, a primeira dose de buprenorfina / naloxona deve ser administrada somente quando sinais objetivos e claros de abstinência moderada são evidentes e doses divididas devem ser usadas. Recomenda-se que uma dose de tratamento adequada, titulada para eficácia clínica, seja alcançada o mais rápido possível.
No dia 1, recomenda-se uma dose de indução de até 5,7 mg / 1,4 mg de comprimido sublingual de suboxona. Isso é administrado sublingualmente em doses divididas sob supervisão. Os médicos devem começar com uma dose inicial de 1,4 mg / 0,36 mg de comprimido sublingual de suboxona. O restante da dose do dia 1 de até 4,2 mg / 1,08 mg deve ser dividido em doses de 1 a 2 comprimidos de 1,4 mg / 0,36 mg em intervalos de 1,5 a 2 horas. Alguns pacientes (por exemplo,., aqueles com exposição recente à buprenorfina) podem tolerar até 3 x 1,4 mg / 0,36 mg de comprimidos sublinguais de suboxona como uma segunda dose única.
No dia 2, recomenda-se uma dose diária única de até 11,4 mg / 2,9 mg de comprimido sublingual de suboxona.
Todas as doses devem ser baseadas na necessidade clínica de controlar os sintomas agudos de abstinência e administradas sob supervisão.
Os medicamentos devem ser prescritos considerando a frequência das visitas. O fornecimento de refil múltiplo não é recomendado no início do tratamento ou sem visitas apropriadas de acompanhamento do paciente.
Pacientes dependentes de metadona ou produtos opióides de ação prolongada
Pacientes dependentes de metadona ou produtos opióides de ação prolongada podem ser mais suscetíveis a precipitação e retirada prolongada durante a indução do que aqueles em produtos opióides de ação curta. Os produtos combinados de buprenorfina / naloxona não foram avaliados em estudos adequados e bem controlados para indução em pacientes fisicamente dependentes de produtos opióides de ação prolongada e em transição para o tratamento com buprenorfina. Os produtos combinados de buprenorfina / naloxona contêm naloxona, que é absorvida em pequenas quantidades pela via sublingual e pode causar pior precipitação e retirada prolongada. Por esse motivo, recomenda-se a monoterapia com buprenorfina em pacientes que tomam opioides de ação prolongada quando usados de acordo com as instruções de administração aprovadas Após a indução, o paciente pode ser transferido para o comprimido sublingual Suboxone, uma vez ao dia.
Pacientes dependentes de heroína ou outros produtos opióides de ação curta
Pacientes dependentes de heroína ou outros produtos opióides de ação curta podem ser induzidos com comprimido sublingual Suboxone ou com monoterapia sublingual com buprenorfina. No início do tratamento, a dose de Suboxone deve ser administrada quando aparecerem sinais objetivos moderados de abstinência de opióides, pelo menos (6) horas após o último paciente usar opióides.
Manutenção
O comprimido sublingual de suboxona é indicado para tratamento de manutenção. A dose alvo recomendada de comprimido sublingual de Suboxone é de 11,4 mg / 2,9 mg de buprenorfina / naloxona / dia como uma dose diária única.
A dosagem do comprimido sublingual de Suboxone deve ser ajustada progressivamente em incrementos / decrementos de 2,9 mg / 0,71 mg ou menor buprenorfina / naloxona a um nível que mantenha o paciente em tratamento e suprime os sinais e sintomas de abstinência opióide.
A dose de manutenção do comprimido sublingual de Suboxone geralmente está na faixa de 2,9 mg / 0,71 mg de buprenorfina / naloxona a 17,2 mg / 4,2 mg de buprenorfina / naloxona por dia, dependendo do paciente individual. Dosagens superiores a isso não demonstraram fornecer nenhuma vantagem clínica
Ao determinar a quantidade de prescrição para administração não supervisionada, considere o nível de estabilidade do paciente, a segurança de sua situação em casa e outros fatores que provavelmente afetarão a capacidade de gerenciar o suprimento de medicamentos para levar para casa.
Método de administração
Não corte, esmague, quebre, mastigue ou engula os comprimidos sublinguais Suboxone. O comprimido sublingual de suboxona deve ser colocado sob a língua até dissolver. O tempo de dissolução do Suboxone varia entre os indivíduos, e o tempo médio de dissolução observado foi de 5 minutos. Para dosagens que requerem mais de um comprimido sublingual, coloque todos os comprimidos em locais diferentes sob a língua ao mesmo tempo. Os pacientes devem manter os comprimidos sob a língua até dissolver; engolir os comprimidos reduz a biodisponibilidade do medicamento. Aconselhe os pacientes a não comer ou beber nada até que o comprimido esteja completamente dissolvido. Para garantir consistência na biodisponibilidade, os pacientes devem seguir a mesma maneira de administrar com o uso continuado do produto.
Se um modo seqüencial de administração for preferido, os pacientes devem seguir a mesma maneira de administrar com o uso continuado do produto, para garantir consistência na biodisponibilidade.
Técnica de administração adequada deve ser demonstrada ao paciente.
Supervisão Clínica
O tratamento deve ser iniciado com administração supervisionada, progredindo para administração não supervisionada, conforme a estabilidade clínica do paciente permitir. O comprimido sublingual suboxone está sujeito a desvio e abuso. Ao determinar a quantidade de prescrição para administração não supervisionada, considere o nível de estabilidade do paciente, a segurança de sua situação em casa e outros fatores que provavelmente afetarão a capacidade de gerenciar o suprimento de medicamentos para levar para casa.
Idealmente, os pacientes devem ser vistos em intervalos razoáveis (por exemplo,., pelo menos semanalmente durante o primeiro mês de tratamento) com base nas circunstâncias individuais do paciente. Os medicamentos devem ser prescritos em consideração à frequência das visitas. O fornecimento de refil múltiplo não é recomendado no início do tratamento ou sem visitas apropriadas de acompanhamento do paciente. A avaliação periódica é necessária para determinar a conformidade com o regime de dosagem, a eficácia do plano de tratamento e o progresso geral do paciente.
Uma vez alcançada uma dose estável e avaliação do paciente (por exemplo,., triagem de drogas na urina) não indica o uso de drogas ilícitas, visitas de acompanhamento menos frequentes podem ser apropriadas. Um cronograma de visitas uma vez por mês pode ser razoável para pacientes com uma dose estável de medicação que estão progredindo em direção aos objetivos do tratamento. A continuação ou modificação da farmacoterapia deve ser baseada na avaliação do médico dos resultados e objetivos do tratamento, como:
- Ausência de toxicidade de medicamentos
- Ausência de efeitos adversos médicos ou comportamentais
- Manuseio responsável de medicamentos pelo paciente
- Cumprimento do paciente com todos os elementos do plano de tratamento (incluindo atividades orientadas para a recuperação, psicoterapia e / ou outras modalidades psicossociais)
- Abstinência do uso de drogas ilícitas (incluindo álcool problemático e / ou uso de benzodiazepínicos)
Se as metas de tratamento não estiverem sendo alcançadas, o médico deve reavaliar a adequação da continuação do tratamento atual.
Pacientes instáveis
Os médicos precisarão decidir quando não podem fornecer adequadamente um gerenciamento adicional para pacientes específicos. Por exemplo, alguns pacientes podem estar abusando ou dependentes de vários medicamentos ou não respondem a intervenções psicossociais, de modo que o médico não sinta que possui o conhecimento necessário para gerenciar o paciente. Nesses casos, o médico pode avaliar se deve encaminhar o paciente para um ambiente de tratamento comportamental especializado ou mais intensivo. As decisões devem ser baseadas em um plano de tratamento estabelecido e acordado com o paciente no início do tratamento.
Pacientes que continuam a usar indevidamente, abusar ou desviar produtos de buprenorfina ou outros opióides devem receber tratamento mais intensivo e estruturado ou referido.
Pacientes com comprometimento hepático
O comprometimento hepático grave resulta em uma depuração reduzida de naloxona em uma extensão muito maior que a buprenorfina, e o comprometimento hepático moderado também resulta em uma depuração reduzida de naloxona em maior extensão que a buprenorfina. Como as doses deste produto de combinação fixa não podem ser tituladas individualmente, o produto combinado deve geralmente ser evitado em pacientes com insuficiência hepática grave e pode não ser apropriado para pacientes com insuficiência hepática moderada.
Parando o tratamento
A decisão de interromper a terapia com comprimidos sublinguais Suboxone após um período de manutenção deve ser tomada como parte de um plano de tratamento abrangente. Foi utilizada a descontinuação gradual e abrupta da buprenorfina, mas os dados são insuficientes para determinar o melhor método de redução da dose no final do tratamento.
Troca entre comprimidos sublinguais suboxônicos e outros produtos combinados de buprenorfina / naloxona
Para pacientes que estão alternando entre os comprimidos sublinguais Suboxone e outros produtos de buprenorfina / naloxona, podem ser necessários ajustes posológicos. Os pacientes devem ser monitorados quanto a supermedicação, bem como retirada ou outros sinais de subdosagem.
As diferenças na biodisponibilidade do Suboxone em comparação com o comprimido de Suboxone exigem que diferentes forças do comprimido sejam dadas ao paciente. Um comprimido sublingual de Suboxone 5,7 mg / 1,4 mg fornece exposição equivalente à buprenorfina a um comprimido sublingual de Suboxone 8 mg / 2 mg.
Ao alternar entre as doses de Suboxone e as doses de Suboxone, as doses correspondentes são:
Comprimidos sublinguais de suboxona, incluindo equivalentes genéricos | Resistência à dosagem correspondente dos comprimidos sublinguais Suboxone |
Um comprimido sublingual de buprenorfina / naloxona de 2 mg / 0,5 mg | Um comprimido sublingual de Suboxone de 1,4 mg / 0,36 mg |
4 mg / 1 mg de buprenorfina / naloxona, tomados como:
| Um comprimido sublingual de Suboxone de 2,9 mg / 0,71 mg |
Um comprimido sublingual de buprenorfina / naloxona de 8 mg / 2 mg | Um comprimido sublingual de Suboxone de 5,7 mg / 1,4 mg |
12 mg / 3 mg de buprenorfina / naloxona, tomado como:
| Um comprimido sublingual de Suboxone de 8,6 mg / 2,1 mg |
16 mg / 4 mg de buprenorfina / naloxona, tomado como:
| Um comprimido sublingual de Suboxone de 11,4 mg / 2,9 mg |
O comprimido sublingual de suboxona não deve ser administrado a pacientes que demonstraram ser hipersensíveis à buprenorfina ou naloxona, pois foram relatadas reações adversas graves, incluindo choque anafilático.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Potencial de abuso
A buprenorfina pode ser abusada de maneira semelhante a outros opióides, legais ou ilícitos. Prescreva e dispense a buprenorfina com as devidas precauções para minimizar o risco de uso indevido, abuso ou desvio e garantir a proteção adequada contra roubo, inclusive em casa. O monitoramento clínico adequado ao nível de estabilidade do paciente é essencial. Refiles múltiplos não devem ser prescritos no início do tratamento ou sem visitas apropriadas de acompanhamento do paciente.
Depressão respiratória
A buprenorfina, principalmente quando tomada pela via IV, em combinação com benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC (incluindo álcool), tem sido associada a depressão respiratória significativa e morte. Muitos, mas não todos, relatórios pós-comercialização sobre coma e morte associados ao uso concomitante de buprenorfina e benzodiazepínicos envolveram uso indevido por auto-injeção. Também foram relatadas mortes em associação com a administração concomitante de buprenorfina com outros depressivos, como álcool ou outras drogas depressivas do SNC. Os pacientes devem ser avisados do risco potencial de auto-administração de benzodiazepínicos ou outros depressores enquanto estão em tratamento com comprimidos sublinguais de Suboxone.
No caso de sobredosagem, o gerenciamento primário deve ser o restabelecimento de ventilação adequada com assistência mecânica da respiração, se necessário. A naloxona pode ser valiosa para o tratamento da sobredosagem com buprenorfina. Doses acima do normal e administração repetida podem ser necessárias.
Os comprimidos sublinguais de suboxona devem ser usados com cautela em pacientes com função respiratória comprometida (por exemplo,.doença pulmonar obstrutiva crônica, cor pulmonale, reserva respiratória diminuída, hipóxia, hipercapnia ou depressão respiratória preexistente).
Depressão do CNS
Pacientes que recebem buprenorfina na presença de analgésicos opióides, anestésicos gerais, benzodiazepínicos, fenotiazinas, outros tranquilizantes, sedativos / hipnóticos ou outros depressores do SNC (incluindo álcool) podem apresentar aumento da depressão do SNC. Considere a redução da dose de depressores do SNC, comprimidos sublinguais de Suboxone ou ambos em situações de prescrição concomitante.
Exposição Pediátrica Não Intencional
A buprenorfina pode causar depressão respiratória fatal em crianças expostas acidentalmente a ela. Armazene a buprenorfina contendo medicamentos com segurança fora da vista e do alcance das crianças e destrua qualquer medicamento não utilizado adequadamente.
Síndrome de Retirada Neonatal de Opioides
A síndrome de abstinência de opióides neonatais (NOWS) é um resultado esperado e tratável do uso prolongado de opióides durante a gravidez, independentemente de esse uso ser medicamente autorizado ou ilícito. Ao contrário da síndrome de abstinência de opióides em adultos, o NOWS pode ser fatal se não for reconhecido e tratado no neonato. Os profissionais de saúde devem observar os recém-nascidos quanto a sinais de NOWS e gerenciar de acordo.
Aconselhe as mulheres grávidas que recebem tratamento de dependência de opióides com Suboxone sobre o risco de síndrome de abstinência neonatal de opióides e garanta que o tratamento apropriado esteja disponível. Esse risco deve ser equilibrado com o risco de dependência de opióides não tratados, que geralmente resulta em uso continuado ou recidivante de opióides ilícitos e está associado a maus resultados de gravidez. Portanto, os prescritores devem discutir a importância e os benefícios do manejo da dependência de opióides durante a gravidez.
Insuficiência adrenal
Casos de insuficiência adrenal foram relatados com o uso de opióides, mais frequentemente após mais de um mês de uso. A apresentação da insuficiência adrenal pode incluir sintomas e sinais inespecíficos, incluindo náusea, vômito, anorexia, fadiga, fraqueza, tontura e pressão arterial baixa. Se houver suspeita de insuficiência adrenal, confirme o diagnóstico com o diagnóstico o mais rápido possível. Se for diagnosticada insuficiência adrenal, trate com doses de reposição fisiológica de corticosteróides. Retire o paciente do opioide para permitir que a função adrenal se recupere e continue o tratamento com corticosteróides até que a função adrenal se recupere. Outros opioides podem ser tentados, pois alguns casos relataram o uso de um opioide diferente sem recorrência de insuficiência adrenal. As informações disponíveis não identificam nenhum opioide específico como sendo mais provável de estar associado à insuficiência adrenal.
Dependência
A buprenorfina é um agonista parcial no receptor mu-opióide e a administração crônica produz dependência física do tipo opióide, caracterizada por sinais e sintomas de abstinência após descontinuação abrupta ou redução rápida. A síndrome de abstinência é tipicamente mais branda do que a observada com agonistas completos e pode demorar no início. A buprenorfina pode ser abusada de maneira semelhante a outros opioides. Isso deve ser considerado ao prescrever ou distribuir buprenorfina em situações em que o clínico está preocupado com um risco aumentado de uso indevido, abuso ou desvio.
Hepatite, eventos hepáticos
Foram observados casos de hepatite citolítica e hepatite com icterícia em indivíduos que receberam buprenorfina em ensaios clínicos e através de relatórios de eventos adversos pós-comercialização. O espectro de anormalidades varia de elevações transitórias assintomáticas nas transaminases hepáticas a relatos de casos de morte, insuficiência hepática, necrose hepática, síndrome hepatorenal e encefalopatia hepática. Em muitos casos, a presença de anormalidades pré-existentes das enzimas hepáticas, infecção pelo vírus da hepatite B ou hepatite C, uso concomitante de outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos e uso contínuo de drogas injetáveis podem ter desempenhado um papel causador ou contributivo. Em outros casos, dados insuficientes estavam disponíveis para determinar a etiologia da anormalidade. A retirada da buprenorfina resultou na melhoria da hepatite aguda em alguns casos; no entanto, em outros casos, nenhuma redução da dose foi necessária. Existe a possibilidade de a buprenorfina ter um papel causador ou contributivo no desenvolvimento da anormalidade hepática em alguns casos. Recomenda-se testes de função hepática, antes do início do tratamento, para estabelecer uma linha de base. Também é recomendada a monitorização periódica da função hepática durante o tratamento. Recomenda-se uma avaliação biológica e etiológica quando houver suspeita de um evento hepático. Dependendo do caso, o comprimido sublingual Suboxone pode precisar ser cuidadosamente descontinuado para evitar sinais e sintomas de abstinência e um retorno do paciente ao uso de drogas ilícitas, e um monitoramento rigoroso do paciente deve ser iniciado.
Reações alérgicas
Foram relatados casos de hipersensibilidade à buprenorfina e produtos contendo naloxona, tanto em ensaios clínicos quanto na experiência pós-comercialização. Foram relatados casos de broncoespasmo, edema angioneurótico e choque anafilático. Os sinais e sintomas mais comuns incluem erupções cutâneas, urticária e prurido. Um histórico de hipersensibilidade à buprenorfina ou naloxona é uma contra-indicação ao uso do comprimido sublingual Suboxone.
Precipitação de sinais e sintomas de abstinência de opióides
Por conter naloxona, é provável que o comprimido sublingual Suboxone produza sinais e sintomas de abstinência se for mal utilizado parenteralmente por indivíduos dependentes de agonistas opióides completos, como heroína, morfina ou metadona. Devido às propriedades agonistas parciais da buprenorfina, o comprimido sublingual Suboxone pode precipitar sinais e sintomas de abstinência de opióides nessas pessoas se administrado sublingualmente antes que os efeitos agonistas do opióide diminuam.
Use em pacientes ingênuos opióides
Foram relatadas mortes de indivíduos ingênuos opióides que receberam uma dose de 2 mg de buprenorfina como comprimido sublingual para analgesia. O comprimido sublingual de suboxona não é apropriado como analgésico.
Uso em pacientes com função hepática comprometida
Os produtos de buprenorfina / naloxona não são recomendados em pacientes com insuficiência hepática grave e podem não ser apropriados para pacientes com insuficiência hepática moderada. As doses de buprenorfina e naloxona neste produto combinado de dose fixa não podem ser tituladas individualmente, e o comprometimento hepático resulta em uma depuração reduzida de naloxona em uma extensão muito maior que a buprenorfina. Portanto, pacientes com insuficiência hepática grave serão expostos a níveis substancialmente mais altos de naloxona do que pacientes com função hepática normal. Isso pode interferir na eficácia da buprenorfina durante o tratamento. Em pacientes com insuficiência hepática moderada, a redução diferencial da depuração de naloxona em comparação com a depuração da buprenorfina não é tão grande quanto em indivíduos com insuficiência hepática grave. Portanto, os produtos de buprenorfina / naloxona podem ser usados com cautela para tratamento de manutenção em pacientes com insuficiência hepática moderada que iniciaram o tratamento em um produto de buprenorfina sem naloxona. No entanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados e deve-se considerar a possibilidade de naloxona interferir na eficácia da buprenorfina.
Impairment de capacidade de dirigir ou operar máquinas
O comprimido sublingual de suboxona pode prejudicar as habilidades mentais ou físicas necessárias para a execução de tarefas potencialmente perigosas, como dirigir um carro ou operar máquinas, especialmente durante a indução do tratamento e o ajuste da dose. Os pacientes devem ser advertidos sobre dirigir ou operar máquinas perigosas até que estejam razoavelmente certos de que a terapia sublingual com comprimidos Suboxone não afeta adversamente sua capacidade de se envolver em tais atividades.
Hipotensão Ortostática
Como outros opióides, os comprimidos sublinguais Suboxone podem produzir hipotensão ortostática em pacientes ambulatoriais.
Elevação da pressão fluida cerebrospinal
A buprenorfina, como outros opióides, pode elevar a pressão do líquido cefalorraquidiano e deve ser usada com cautela em pacientes com lesão na cabeça, lesões intracranianas e outras circunstâncias em que a pressão cefalorraquidiana pode aumentar. A buprenorfina pode produzir miose e alterações no nível de consciência que podem interferir na avaliação do paciente.
Elevação da pressão intracoledocal
Foi demonstrado que a buprenorfina aumenta a pressão intra-coledocal, assim como outros opióides, e, portanto, deve ser administrada com cautela em pacientes com disfunção do trato biliar.
Efeitos em condições abdominais agudas
Tal como acontece com outros opioides, a buprenorfina pode obscurecer o diagnóstico ou o curso clínico de pacientes com condições abdominais agudas.
Precauções gerais
O comprimido sublingual de suboxona deve ser administrado com cautela em pacientes debilitados e com mixedema ou hipotireoidismo, insuficiência cortical adrenal (por exemplo,., Doença de Addison); Depressão ou coma do SNC; psicoses tóxicas; hipertrofia prostática ou estenose uretral; alcoolismo agudo; delirium tremens; ou cifoscoliose.
Informações de aconselhamento ao paciente
Consulte a rotulagem do paciente aprovada pela FDA. (INFORMAÇÃO PATIENTE)
Uso seguro
Antes de iniciar o tratamento com comprimidos sublinguais Suboxone, explique os pontos listados abaixo para cuidadores e pacientes. Instrua os pacientes a ler o Guia de Medicamentos cada vez que o Suboxone é dispensado, pois novas informações podem estar disponíveis.
- Os pacientes devem ser avisados de que é extremamente perigoso auto-administrar benzodiazepínicos não prescritos ou outros depressores do SNC (incluindo álcool) enquanto estiver tomando comprimidos sublinguais Suboxone. Os pacientes prescritos com benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC devem ser advertidos a usá-los apenas conforme indicado pelo médico.
- Os pacientes devem ser avisados de que os comprimidos sublinguais Suboxone contêm um opioide que pode ser um alvo para pessoas que abusam de medicamentos prescritos ou de rua. Os pacientes devem ser advertidos a manter seus comprimidos em um local seguro e a protegê-los contra roubo.
- Os pacientes devem ser instruídos a manter os comprimidos sublinguais do Suboxone em um local seguro, fora da vista e do alcance das crianças. A ingestão acidental ou deliberada por uma criança pode causar depressão respiratória que pode resultar em morte. Os pacientes devem ser avisados de que, se uma criança for exposta a comprimidos sublinguais Suboxone, deve-se procurar atendimento médico imediatamente.
- Informe os pacientes que o Suboxone pode causar uma condição rara, mas potencialmente fatal, resultante da administração concomitante de medicamentos serotoninérgicos. Avise os pacientes com os sintomas da síndrome da serotonina e procure atendimento médico imediatamente se os sintomas se desenvolverem. Instrua os pacientes a informar seus médicos se estão tomando ou planeje tomar medicamentos serotoninérgicos.
- Informe os pacientes que o Suboxone pode causar insuficiência adrenal, uma condição potencialmente fatal. A insuficiência adrenal pode apresentar sintomas e sinais inespecíficos, como náusea, vômito, anorexia, fadiga, fraqueza, tontura e pressão arterial baixa. Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico se sentirem constelação desses sintomas.
- Os pacientes devem ser aconselhados a nunca dar comprimidos sublinguais Suboxone a mais ninguém, mesmo que ele ou ela tenha os mesmos sinais e sintomas. Pode causar danos ou morte.
- Os pacientes devem ser avisados de que vender ou doar este medicamento é contra a lei.
- Os pacientes devem ser advertidos de que os comprimidos sublinguais Suboxone podem prejudicar as habilidades mentais ou físicas necessárias para a execução de tarefas potencialmente perigosas, como dirigir ou operar máquinas. Deve-se tomar cuidado, especialmente durante a indução e o ajuste da dose e até que os indivíduos estejam razoavelmente certos de que a terapia com buprenorfina não afeta adversamente sua capacidade de se envolver em tais atividades.
- Os pacientes devem ser aconselhados a não alterar a dose dos comprimidos sublinguais de Suboxone sem consultar o médico.
- Os pacientes devem ser aconselhados a tomar comprimidos sublinguais Suboxone uma vez ao dia, após a indução.
- Os pacientes devem ser avisados de que, se perderem uma dose de Suboxone, devem tomá-la assim que se lembrarem. Se estiver quase na hora da próxima dose, eles devem pular a dose esquecida e tomar a próxima dose regularmente.
- Os pacientes devem ser informados de que os comprimidos sublinguais do Suboxone podem causar dependência de drogas e que sinais e sintomas de abstinência podem ocorrer quando o medicamento é interrompido.
- Os pacientes que procuram interromper o tratamento com buprenorfina quanto à dependência de opióides devem ser aconselhados a trabalhar em estreita colaboração com seu médico em um esquema de redução gradual e devem ser informados do potencial de recaída no uso de drogas ilícitas associado à descontinuação do tratamento assistido por medicamentos agonistas / agonistas opióides .
- Os pacientes devem ser advertidos de que, como outros opióides, os comprimidos sublinguais de suboxona podem produzir hipotensão ortostática em indivíduos ambulatoriais.
- Os pacientes devem informar seu médico se outros medicamentos prescritos, medicamentos vendidos sem receita ou preparações à base de plantas forem prescritos ou atualmente em uso.
- Informe as mulheres que, se estiverem grávidas enquanto estiverem sendo tratadas com Suboxone, o bebê poderá ter sinais de abstinência ao nascer e que a abstinência é tratável.
- Aconselhe as mulheres que estão amamentando a monitorar a criança quanto à sonolência e dificuldade em respirar.
- Informe os pacientes que o uso crônico de opioides pode causar fertilidade reduzida. Não se sabe se esses efeitos na fertilidade são reversíveis.
- Os pacientes devem informar aos membros da família que, em caso de emergência, o médico assistente ou a equipe da sala de emergência devem ser informados de que o paciente é fisicamente dependente de um opioide e que o paciente está sendo tratado com comprimidos sublinguais Suboxone.
- Consulte o Guia de Medicamentos para obter informações adicionais sobre as informações de aconselhamento.
Eliminação de comprimidos sublinguais suboxônicos não utilizados
Os comprimidos sublinguais de Suboxone não utilizados devem ser descartados assim que não forem mais necessários. Os comprimidos não utilizados devem ser jogados no vaso sanitário.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Foi demonstrado que o suboxone apresenta diferenças na biodisponibilidade em comparação com outros produtos sublinguais contendo buprenorfina / naloxona. As margens de exposição listadas abaixo são baseadas em comparações de área da superfície corporal (mg / m2) à dose sublingual humana recomendada de 16 mg de buprenorfina via Suboxone, que é equivalente a uma dose sublingual humana de 11,4 mg de buprenorfina via Suboxone.
Carcinogenicidade
Um estudo de carcinogenicidade da buprenorfina / naloxona (proporção 4: 1 das bases livres) foi realizado em ratos Alderley Park. A buprenorfina / naloxona foi administrada na dieta em doses de aproximadamente 7 mg / kg / dia, 31 mg / kg / dia e 123 mg / kg / dia por 104 semanas (a exposição estimada foi de aproximadamente 4, 18 e 44 vezes a dose sublingual humana recomendada com base nas comparações de buprenorfina AUC). Foi observado um aumento estatisticamente significativo nos adenomas das células de Leydig em todos os grupos de doses. Nenhum outro tumor relacionado a drogas foi observado.
Estudos de carcinogenicidade da buprenorfina foram realizados em ratos Sprague-Dawley e camundongos CD-1. A buprenorfina foi administrada na dieta a ratos nas doses de 0,6 mg / kg / dia, 5,5 mg / kg / dia e 56 mg / kg / dia (a exposição estimada foi de aproximadamente 0,4, 3 e 35 vezes a dose sublingual humana recomendada) por 27 meses. Como no estudo de carcinogenicidade da buprenorfina / naloxona em ratos, ocorreram aumentos estatisticamente significativos relacionados à dose nos tumores das células de Leydig. Em um estudo de 86 semanas em camundongos CD-1, a buprenorfina não foi cancerígena em doses alimentares de até 100 mg / kg / dia (a exposição estimada foi aproximadamente 30 vezes a dose sublingual humana recomendada).
Mutagenicidade
A combinação 4: 1 de buprenorfina e naloxona não foi mutagênica em um ensaio de mutação bacteriana (teste de Ames) usando quatro cepas de S. typhimurium e duas cepas de E. coli. A combinação não era clastogênica em um in vitro ensaio citogenético em linfócitos humanos ou em um teste de micronúcleo IV no rato.
A buprenorfina foi estudada em uma série de testes utilizando interações de genes, cromossomos e DNA em sistemas procarióticos e eucarióticos. Os resultados foram negativos em leveduras (S. cerevisiae) para mutações recombinante, convergente de genes ou para a frente; negativo no ensaio Bacillus subtilis “rec”, negativo para clastogenicidade em células CHO, medula óssea de hamster chinês e células de espermatogonia e negativo no ensaio de linfoma de camundongo L5178Y.
Os resultados foram ambíguos no teste de Ames: negativos em estudos em dois laboratórios, mas positivos para mutação de mudança de quadro em uma dose alta (5 mg / placa) em um terceiro estudo. Os resultados foram positivos no teste de sobrevivência de Tweets Verdes (E. coli), positivo em um teste de inibição da síntese de DNA (DSI) com tecido testicular de camundongos, para ambos in vivo e in vitro incorporação de [3H] timidina e positivo no teste de síntese de DNA não programado (UDS) usando células testiculares de camundongos.
Compromisso de fertilidade
A administração dietética de buprenorfina no rato em doses iguais ou superiores a 500 ppm (equivalente a aproximadamente 47 mg / kg / dia ou mais; exposição estimada aproximadamente 28 vezes a dose sublingual humana recomendada) produziu uma redução na fertilidade demonstrada pela redução das taxas de concepção feminina. Uma dose alimentar de 100 ppm (equivalente a aproximadamente 10 mg / kg / dia; exposição estimada aproximadamente 6 vezes a dose sublingual humana recomendada) não teve efeito adverso na fertilidade.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Os dados sobre o uso de buprenorfina, o ingrediente ativo do Suboxone, na gravidez, são limitados; no entanto, esses dados não indicam um risco aumentado de malformações graves especificamente devido à exposição à buprenorfina. Existem dados limitados de ensaios clínicos randomizados em mulheres mantidas em buprenorfina que não foram projetadas adequadamente para avaliar o risco de grandes malformações. Estudos observacionais relataram malformações congênitas entre gestações expostas à buprenorfina, mas também não foram projetados adequadamente para avaliar o risco de malformações congênitas especificamente devido à exposição à buprenorfina. Os dados extremamente limitados sobre a exposição sublingual à naloxona na gravidez não são suficientes para avaliar um risco associado a medicamentos.
Estudos reprodutivos e de desenvolvimento em ratos e coelhos identificaram eventos adversos em doses clinicamente relevantes e mais altas. Foi observada morte embrionária em ratos e coelhos administrados buprenorfina durante o período de organogênese em doses aproximadamente 6 e 0,3 vezes, respectivamente, a dose sublingual humana de 16 mg / dia de buprenorfina. Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos demonstraram aumento de mortes neonatais em 0,3 vezes e acima e distocia em aproximadamente 3 vezes a dose sublingual humana de 16 mg / dia de buprenorfina. Não foram observados efeitos teratogênicos claros quando a buprenorfina foi administrada durante a organogênese com uma gama de doses equivalentes ou superiores à dose sublingual humana de 16 mg / dia de buprenorfina. No entanto, foram observados aumentos nas anormalidades esqueléticas em ratos e coelhos administrados buprenorfina diariamente durante a organogênese em doses aproximadamente 0,6 vezes e aproximadamente iguais à dose sublingual humana de 16 mg / dia de buprenorfina, respectivamente. Em alguns estudos, alguns eventos como acefalia e omfalocele também foram observados, mas esses achados não foram claramente relacionados ao tratamento.
O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco de fundo de defeito de nascimento, perda ou outros resultados adversos Na população em geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de defeitos congênitos graves e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Risco materno e embrionário associado a doenças
A dependência não tratada de opióides na gravidez está associada a resultados obstétricos adversos, como baixo peso ao nascer, parto prematuro e morte fetal. Além disso, a dependência de opióides não tratados geralmente resulta em uso continuado ou recidivado de opióides ilícitos.
Ajuste da dose durante a gravidez e o período pós-parto
Podem ser necessários ajustes posológicos da buprenorfina durante a gravidez, mesmo que mantidos em uma dose estável antes da gravidez. Os sinais e sintomas de abstinência devem ser monitorados de perto e a dose ajustada conforme necessário.
Reações adversas fetais / neonatais
A síndrome de abstinência de opióides neonatais pode ocorrer em recém-nascidos de mães que estão recebendo tratamento com Suboxone.
A síndrome de abstinência de opióides neonatais apresenta-se como irritabilidade, hiperatividade e padrão anormal do sono, grito agudo, tremor, vômito, diarréia e / ou falha no ganho de peso. Sinais de abstinência neonatal geralmente ocorrem nos primeiros dias após o nascimento. A duração e a gravidade da síndrome de abstinência neonatal de opióides podem variar. Observe os recém-nascidos quanto a sinais de síndrome de abstinência neonatal de opióides e gerencie de acordo.
Trabalho ou Entrega
Mulheres dependentes de opióides na terapia de manutenção com buprenorfina podem exigir analgesia adicional durante o trabalho de parto.
Dados
Dados humanos
Estudos foram realizados para avaliar os resultados neonatais em mulheres expostas à buprenorfina durante a gravidez. Dados limitados de ensaios, estudos observacionais, séries de casos e relatos de casos sobre o uso de buprenorfina na gravidez não indicam um risco aumentado de grandes malformações especificamente devido à buprenorfina. Vários fatores podem complicar a interpretação das investigações dos filhos de mulheres que tomam buprenorfina durante a gravidez, incluindo uso materno de drogas ilícitas, apresentação tardia para pré-natal, infecção, baixa conformidade, má nutrição e circunstâncias psicossociais. A interpretação dos dados é ainda mais complicada pela falta de informações sobre mulheres grávidas dependentes de opióides não tratadas, que seriam o grupo mais apropriado para comparação. Em vez disso, mulheres em outra forma de tratamento assistido por medicamentos opióides ou mulheres na população em geral são geralmente usadas como grupo de comparação. No entanto, as mulheres nesses grupos de comparação podem ser diferentes dos produtos contendo buprenorfina prescritos pelas mulheres em relação a fatores maternos que podem levar a maus resultados de gravidez.
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado (“MOTHER”), projetado principalmente para avaliar os efeitos da retirada de opióides neonatais, as mulheres grávidas dependentes de opióides foram randomizadas para tratamento com buprenorfina (n = 86) ou metadona (n = 89), com inscrição em uma idade gestacional média de 18,7 semanas nos dois grupos. Um total de 28 das 86 mulheres do grupo buprenorfina (33%) e 16 das 89 mulheres do grupo metadona (18%) interromperam o tratamento antes do final da gravidez.
Entre as mulheres que permaneceram em tratamento até o parto, não houve diferença entre os grupos tratados com buprenorfina e tratados com metadona no número de neonatos que requerem tratamento com NOWS ou no pico de gravidade do NOWS. Os neonatos expostos à buprenorfina exigiram menos morfina (dose total média, 1,1 mg vs. 10,4 mg), teve estadias hospitalares mais curtas (10,0 dias vs. 17,5 dias) e menor duração do tratamento para NOWS (4,1 dias vs. 9,9 dias) em comparação com o grupo exposto à metadona. Não houve diferenças entre os grupos em outros resultados primários (circunferência da cabeça neonatal) ou resultados secundários (peso e comprimento no nascimento, parto prematuro, idade gestacional no parto e pontuações de Apgar de 1 minuto e 5 minutos) ou nas taxas de eventos adversos maternos ou neonatais. Os resultados entre as mães que interromperam o tratamento antes do parto e podem ter recidivado ao uso ilícito de opióides não são conhecidos. Devido ao desequilíbrio nas taxas de descontinuação entre os grupos buprenorfina e metadona, os resultados do estudo são difíceis de interpretar.
Dados de animais
Foi demonstrado que o suboxone apresenta diferenças na biodisponibilidade em comparação com outros produtos sublinguais contendo buprenorfina / naloxona. As margens de exposição listadas abaixo são baseadas em comparações de área da superfície corporal (mg / m2) à dose sublingual humana recomendada de 16 mg de buprenorfina via Suboxone, que é equivalente a uma dose sublingual humana de 11,4 mg de buprenorfina via Suboxone.
Os efeitos no desenvolvimento embrião-fetal foram estudados em ratos Sprague-Dawley e coelhos brancos russos após administração oral (1: 1) e intramuscular (IM) (3: 2) de misturas de buprenorfina e naloxona durante o período de organogênese. Após administração oral em ratos, não foram observados efeitos teratogênicos em doses de buprenorfina até 250 mg / kg / dia (exposição estimada aproximadamente 150 vezes a dose sublingual humana de 16 mg).
Após administração oral a coelhos, não foram observados efeitos teratogênicos em doses de buprenorfina até 40 mg / kg / dia (exposição estimada aproximadamente 50 vezes a dose sublingual humana de 16 mg). Não foram observados efeitos teratogênicos definitivos relacionados ao medicamento em ratos e coelhos em doses IM de até 30 mg / kg / dia (exposição estimada aproximadamente 20 vezes e 35 vezes, respectivamente, a dose sublingual humana de 16 mg). Acephalus foi observado em um feto de coelho do grupo de baixa dose e o omphalocele foi observado em dois fetos de coelho da mesma ninhada no grupo de dose média; nenhum achado foi observado em fetos do grupo de altas doses. Após administração oral de buprenorfina em ratos, foram observadas perdas pós-implantação relacionadas à dose, evidenciadas por aumentos no número de reabsorções precoces com conseqüentes reduções no número de fetos, em doses de 10 mg / kg / dia ou mais (exposição estimada aproximadamente 6 vezes a dose sublingual humana de 16 mg).
No coelho, ocorreram perdas pós-implantação aumentadas na dose oral de 40 mg / kg / dia. Após a administração de IM no rato e no coelho, as perdas pós-implantação, como evidenciado por reduções nos fetos vivos e aumentos nas reabsorções, ocorreram em 30 mg / kg / dia.
A buprenorfina não era teratogênica em ratos ou coelhos após IM ou subcutânea (SC) doses até 5 mg / kg / dia (a exposição estimada foi de aproximadamente 3 e 6 vezes, respectivamente, a dose sublingual humana de 16 mg) após doses intravenosas até 0,8 mg / kg / dia (a exposição estimada foi de aproximadamente 0,5 vezes e igual a, respectivamente, a dose sublingual humana de 16 mg) ou após doses orais até 160 mg / kg / dia em ratos (a exposição estimada foi aproximadamente 95 vezes a dose sublingual humana de 16 mg) e 25 mg / kg / dia em coelhos (a exposição estimada foi aproximadamente 30 vezes a dose sublingual humana de 16 mg). Aumentos significativos nas anormalidades esqueléticas (por exemplo,., vértebra torácica extra ou costelas toraco-lombares) foram observadas em ratos após administração de SC de 1 mg / kg / dia e acima (a exposição estimada foi de aproximadamente 0,6 vezes a dose sublingual humana de 16 mg), mas não foram observadas em doses orais até 160 mg / kg / dia.
Aumentos nas anormalidades esqueléticas em coelhos após administração IM de 5 mg / kg / dia (a exposição estimada foi aproximadamente 6 vezes a dose sublingual humana de 16 mg) ou administração oral de 1 mg / kg / dia ou mais (a exposição estimada foi aproximadamente igual à dose sublingual humana de 16 mg) não foram estatisticamente significativos.
Nos coelhos, a buprenorfina produziu perdas estatisticamente significativas antes do implante em doses orais de 1 mg / kg / dia ou mais e perdas pós-implantação que foram estatisticamente significativas em doses intravenosas de 0,2 mg / kg / dia ou mais (exposição estimada aproximadamente 0,3 vezes a dose sublingual humana de 16 mg).
A distocia foi observada em ratos prenhes tratados por via intramuscular com buprenorfina durante a gestação e lactação a 5 mg / kg / dia (aproximadamente 3 vezes a dose sublingual humana de 16 mg). Fertilidade, pré-, e estudos de desenvolvimento pós-natal com buprenorfina em ratos indicaram aumentos na mortalidade neonatal após doses orais de 0,8 mg / kg / dia e mais (aproximadamente 0,5 vezes a dose sublingual humana de 16 mg) após doses IM de 0,5 mg / kg / dia e acima (aproximadamente 0,3 vezes a dose sublingual humana de 16 mg) e após doses de SC de 0,1 mg / kg / dia e acima (aproximadamente 0,06 vezes a dose sublingual humana de 16 mg). Uma aparente falta de produção de leite durante esses estudos provavelmente contribuiu para a diminuição dos índices de viabilidade e lactação dos filhotes. Atrasos na ocorrência de reflexo de endireitamento e resposta de espingarda foram observados em filhotes de ratos com uma dose oral de 80 mg / kg / dia (aproximadamente 50 vezes a dose sublingual humana de 16 mg).
Aleitamento
Resumo do risco
Com base em dois estudos em 13 mulheres em lactação, mantidos em tratamento com buprenorfina, a buprenorfina e seu metabólito norbuprenorfina estavam presentes em baixos níveis no leite humano e na urina infantil, e os dados disponíveis não mostraram reações adversas em bebês amamentados. Não há dados sobre o produto combinado buprenorfina / naloxona na amamentação, no entanto, a absorção oral de naloxona é limitada. Deve-se ter cuidado quando Suboxone é administrado a uma mulher que amamenta. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Suboxone e quaisquer efeitos adversos potenciais na criança amamentada do medicamento ou da condição materna subjacente.
Considerações clínicas
Aconselhe as mulheres que amamentam a tomar produtos de buprenorfina para monitorar o bebê quanto a sonolência e dificuldades respiratórias.
Dados
Os dados foram consistentes em dois estudos (N = 13) de bebês que amamentam cujas mães foram mantidas em doses sublinguais de buprenorfina variando de 2,4 a 24 mg / dia, mostrando que os bebês foram expostos a menos de 1% da dose diária materna.
Num estudo com seis mulheres a amamentar que tomavam uma dose sublingual média de buprenorfina de 0,29 mg / kg / dia 5 a 8 dias após o parto, o leite materno forneceu uma dose média de 0,42 mcg / kg / dia de buprenorfina e 0,33 mcg / kg / dia de norbuprenorfina, igual a 0,2% e 0,12%, respectivamente, da dose materna ajustada ao peso (dose relativa / kg (%) da norbuprenorfina foi calculada a partir da suposição de que a buprenorfina e a norbuprenorfina são equipotentes).
Dados de um estudo de sete mulheres que estavam tomando um medicamento
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
O suboxone para uso como tratamento inicial foi avaliado em dois ensaios clínicos que tiveram fases de indução idênticas, cegas e de dois dias, comparando o Suboxone à buprenorfina genérica. No primeiro dia, os indivíduos receberam uma dose inicial de Suboxone 1,4 mg / 0,36 mg ou buprenorfina genérica 2 mg, seguida por Suboxone 4,2 mg / 1,08 mg ou buprenorfina genérica 6 mg 1,5 horas depois. No total, estavam disponíveis dados de segurança para 538 indivíduos dependentes de opióides expostos a comprimidos sublinguais de Suboxone (buprenorfina / naloxona) quando usados para o tratamento inicial.
Quadro 1. Reações adversas em ≥ 5% dos pacientes durante a fase de indução por classe de órgãos do sistema e termo preferido (população de segurança)
Classe de órgãos do sistema Termo preferido | Suboxone (N = 538) | BUP genérico (N = 530) | Geral (N = 1068) |
N (%) | |||
Pacientes com qualquer Reações adversas | 139 (26%) | 136 (26%) | 275 (26%) |
Gastrointestinal Distúrbios | 64 (12%) | 60 (11%) | 124 (12%) |
Náusea | 29 (5%) | 36 (7%) | 65 (6%) |
Vômitos | 25 (5%) | 26 (5%) | 51 (5%) |
Sistema Nervoso Distúrbios | 48 (9%) | 44 (8%) | 92 (9%) |
Dor de cabeça | 36 (7%) | 35 (7%) | 71 (7%) |
BUP = buprenorfina Suboxone = buprenorfina / naloxona |
A segurança da buprenorfina / naloxona para uso a longo prazo (até 16 semanas de tratamento) foi avaliada em estudos anteriores em 497 indivíduos dependentes de opióides. A avaliação prospectiva da buprenorfina / naloxona foi apoiada por ensaios clínicos utilizando comprimidos de buprenorfina sem naloxona e outros ensaios utilizando soluções sublinguais de buprenorfina. No total, estavam disponíveis dados de segurança de 3214 indivíduos dependentes de opióides expostos à buprenorfina em doses na faixa usada no tratamento da dependência de opióides. Veja a tabela 2.
Quadro 2. Eventos adversos> 5% por sistema corporal e grupo de tratamento em um estudo de 4 semanas
Sistema Corporal / Evento Adverso (COSTART Terminology) | N (%) | N (%) |
Buprenorfina / naloxona 16 mg / dia N = 107 | Placebo N = 107 | |
Corpo como um todo | ||
Astenia | 7 (7%) | 7 (7%) |
Calafrios | 8 (8%) | 8 (8%) |
Dor de cabeça | 39 (37%) | 24 (22%) |
Infecção | 6 (6%) | 7 (7%) |
Dor | 24 (22%) | 20 (19%) |
Abdômen da dor | 12 (11%) | 7 (7%) |
Dor nas costas | 4 (4%) | 12 (11%) |
Síndrome de Retirada | 27 (25%) | 40 (37%) |
Sistema Cardiovascular | ||
Vasodilatação | 10 (9%) | 7 (7%) |
Sistema Digestivo | ||
Constipação | 13 (12%) | 3 (3%) |
Diarréia | 4 (4%) | 16 (15%) |
Náusea | 16 (15%) | 12 (11%) |
Vômitos | 8 (8%) | 5 (5%) |
Sistema Nervoso | ||
Insônia | 15 (14%) | 17 (16%) |
Sistema Respiratório | ||
Rinite | 5 (5%) | 14 (13%) |
Pele e apêndices | ||
Suando | 15 (14%) | 11 (10%) |
O perfil de eventos adversos da buprenorfina também foi caracterizado no estudo controlado por dose da solução de buprenorfina, em uma variedade de doses em quatro meses de tratamento. A Tabela 3 mostra eventos adversos relatados por pelo menos 5% dos indivíduos em qualquer grupo de doses no estudo controlado por dose.
Quadro 3. Eventos adversos (≥ 5%) por sistema corporal e grupo de tratamento em um estudo de 16 semanas
Sistema Corporal / Evento Adverso (COSTART Terminology) | Dose de buprenorfina * | ||||
Muito baixo* (N = 184) | Baixo* (N = 180) | Moderado* (N = 186) | Alto* (N = 181) | Total* (N = 731) | |
N (%) | N (%) | N (%) | N (%) | N (%) | |
* Solução sublingual. As doses nesta tabela não podem necessariamente ser entregues em forma de tablet, mas para fins de comparação : A dose "Muito baixa" (solução a 1 mg) seria menor que uma dose de 2 mg no comprimido de Suboxone A dose "baixa" (solução a 4 mg) aproxima-se de uma dose de 6 mg de comprimido de Suboxone A dose "moderada" (solução de 8 mg) aproxima-se de uma dose de 12 mg de comprimido de Suboxone A dose "alta" (solução de 16 mg) aproxima-se de uma dose de 24 mg de comprimido de Suboxone | |||||
Corpo como um todo | |||||
Abscesso | 9 (5%) | 2 (1%) | 3 (2%) | 2 (1%) | 16 (2%) |
Astenia | 26 (14%) | 28 (16%) | 26 (14%) | 24 (13%) | 104 (14%) |
Calafrios | 11 (6%) | 12 (7%) | 9 (5%) | 10 (6%) | 42 (6%) |
Febre | 7 (4%) | 2 (1%) | 2 (1%) | 10 (6%) | 21 (3%) |
Síndrome da gripe. | 4 (2%) | 13 (7%) | 19 (10%) | 8 (4%) | 44 (6%) |
Dor de cabeça | 51 (28%) | 62 (34%) | 54 (29%) | 53 (29%) | 220 (30%) |
Infecção | 32 (17%) | 39 (22%) | 38 (20%) | 40 (22%) | 149 (20%) |
Lesão acidental | 5 (3%) | 10 (6%) | 5 (3%) | 5 (3%) | 25 (3%) |
Dor | 47 (26%) | 37 (21%) | 49 (26%) | 44 (24%) | 177 (24%) |
Dor nas costas | 18 (10%) | 29 (16%) | 28 (15%) | 27 (15%) | 102 (14%) |
Síndrome de Retirada | 45 (24%) | 40 (22%) | 41 (22%) | 36 (20%) | 36 (20%) |
Sistema Digestivo | |||||
Constipação | 10 (5%) | 23 (13%) | 23 (12%) | 26 (14%) | 82 (11%) |
Diarréia | 19 (10%) | 8 (4%) | 9 (5%) | 4 (2%) | 40 (5%) |
Dispepsia | 6 (3%) | 10 (6%) | 4 (2%) | 4 (2%) | 24 (3%) |
Náusea | 12 (7%) | 22 (12%) | 23 (12%) | 18 (10%) | 75 (10%) |
Vômitos | 8 (4%) | 6 (3%) | 10 (5%) | 14 (8%) | 38 (5%) |
Sistema Nervoso | |||||
Ansiedade | 22 (12%) | 24 (13%) | 20 (11%) | 25 (14%) | 91 (12%) |
Depressão | 24 (13%) | 16 (9%) | 25 (13%) | 18 (10%) | 83 (11%) |
Tontura | 4 (2%) | 9 (5%) | 7 (4%) | 11 (6%) | 31 (4%) |
Insônia | 42 (23%) | 50 (28%) | 43 (23%) | 51 (28%) | 186 (25%) |
Nervosismo | 12 (7%) | 11 (6%) | 10 (5%) | 13 (7%) | 46 (6%) |
Sonolência | 5 (3%) | 13 (7%) | 9 (5%) | 11 (6%) | 38 (5%) |
Sistema Respiratório | |||||
Aumento da tosse | 5 (3%) | 11 (6%) | 6 (3%) | 4 (2%) | 26 (4%) |
Faringite | 6 (3%) | 7 (4%) | 6 (3%) | 9 (5%) | 28 (4%) |
Rinite | 27 (15%) | 16 (9%) | 15 (8%) | 21 (12%) | 79 (11%) |
Pele e apêndices | |||||
Suor | 23 (13%) | 21 (12%) | 20 (11%) | 23 (13%) | 87 (12%) |
Sentidos especiais | |||||
Olhos escorrendo | 13 (7%) | 9 (5%) | 6 (3%) | 6 (3%) | 34 (5%) |
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de comprimidos sublinguais de buprenorfina e naloxona. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança uma relação causal com a exposição a medicamentos.
O evento adverso pós-comercialização mais frequentemente relatado não observado em ensaios clínicos foi o edema periférico.
Síndrome da serotonina: Casos de síndrome da serotonina, uma condição potencialmente fatal, foram relatados durante o uso concomitante de opioides com medicamentos serotoninérgicos.
Insuficiência adrenal : Casos de insuficiência adrenal foram relatados com o uso de opióides, mais frequentemente após mais de um mês de uso.
Anafilaxia: Anafilaxia foi relatada com ingredientes contidos no Suboxone.
Deficiência de andrógenos : Ocorreram casos de deficiência de andrógenos com o uso crônico de opioides.
As manifestações de sobredosagem aguda incluem pupilas pontuais, sedação, hipotensão, depressão respiratória e morte.
Em caso de sobredosagem, o estado respiratório e cardíaco do paciente deve ser monitorado cuidadosamente. Quando as funções respiratórias ou cardíacas são deprimidas, deve-se dar atenção primária ao restabelecimento de trocas respiratórias adequadas através do fornecimento de vias aéreas patenteadas e instituição de ventilação assistida ou controlada. Oxigênio, fluidos intravenosos, vasopressores e outras medidas de suporte devem ser empregados conforme indicado.
No caso de sobredosagem, o gerenciamento primário deve ser o restabelecimento de ventilação adequada com assistência mecânica da respiração, se necessário. A naloxona pode ser valiosa para o tratamento da sobredosagem com buprenorfina. Doses acima do normal e administração repetida podem ser necessárias. A longa duração da ação do Suboxone deve ser levada em consideração ao determinar a duração do tratamento e a vigilância médica necessárias para reverter os efeitos de uma overdose. Duração insuficiente do monitoramento pode colocar os pacientes em risco.
O suboxone demonstrou ter uma biodisponibilidade diferente em comparação com o comprimido de Suboxone. Um comprimido de Suboxone 5,7 mg / 1,4 mg fornece exposição equivalente à buprenorfina e exposição 12% menor à naloxona em um comprimido de Suboxone 8 mg / 2 mg. As informações farmacodinâmicas de outros produtos sublinguais contendo buprenorfina / naloxona atualmente comercializados não são diretamente comparáveis em mg ao Suboxone.
Efeitos subjetivos
Comparações de buprenorfina com agonistas opióides completos, como metadona e hidromorfona, sugerem que a buprenorfina sublingual produz efeitos agonistas opióides típicos, limitados por um efeito de teto.
Em indivíduos com experiência em opióides que não eram fisicamente dependentes, doses sublinguais agudas de comprimidos de Suboxone produziram efeitos agonistas opióides que atingiram um máximo entre doses de 8 mg / 2 mg e 16 mg / 4 mg de buprenorfina / naloxona.
Efeitos do teto agonista opióide também foram observados em um grupo paralelo duplo-cego, comparação com doses de doses únicas de solução sublingual de buprenorfina (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 32 mg), placebo e um controle agonista completo em várias doses. Os tratamentos foram administrados em ordem de dose ascendente em intervalos de pelo menos uma semana a 16 indivíduos com experiência em opióides que não eram fisicamente dependentes. Ambos os medicamentos ativos produziram efeitos agonistas opióides típicos. Para todas as medidas para as quais os medicamentos produziram um efeito, a buprenorfina produziu uma resposta relacionada à dose. No entanto, em cada caso, houve uma dose que não produziu mais efeito. Por outro lado, a dose mais alta do controle agonista completo sempre produziu os maiores efeitos. Os escores de classificação objetiva agonista permaneceram elevados para doses mais altas de buprenorfina (8 mg a 32 mg) mais longas do que para as doses mais baixas e não retornaram à linha de base até 48 horas após a administração do medicamento. O início dos efeitos apareceu mais rapidamente com buprenorfina do que com o controle agonista completo, com a maioria das doses se aproximando do efeito de pico após 100 minutos para buprenorfina em comparação com 150 minutos para o controle agonista completo.
Efeitos fisiológicos
A buprenorfina em doses intravenosas (2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg e 16 mg) e sublinguais (12 mg) foi administrada a indivíduos com experiência em opióides que não eram fisicamente dependentes para examinar efeitos cardiovasculares, respiratórios e subjetivos em doses comparáveis aos utilizados no tratamento da dependência de opióides. Comparado ao placebo, não houve diferenças estatisticamente significativas entre nenhuma das condições de tratamento para pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória, O2 saturação ou temperatura da pele ao longo do tempo. A PA sistólica foi maior no grupo de 8 mg que o placebo (valores de 3 horas da AUC). Efeitos mínimos e máximos foram semelhantes em todos os tratamentos. Os sujeitos permaneceram responsivos à voz baixa e responderam aos avisos do computador. Alguns indivíduos mostraram irritabilidade, mas nenhuma outra alteração foi observada.
Os efeitos respiratórios da buprenorfina sublingual foram comparados com os efeitos da metadona em um duplo-cego, grupo paralelo, comparação de doses variando de doses únicas de solução sublingual de buprenorfina (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, ou 32 mg) e metadona oral (15 mg, 30 mg, 45 mg, ou 60 mg) em não dependente, voluntários com experiência em opióides. Neste estudo, a hipoventilação que não requer intervenção médica foi relatada com mais frequência após doses de buprenorfina de 4 mg e mais altas do que após a metadona. Ambos os medicamentos diminuíram O2 saturação no mesmo grau.
Deficiência de andrógenos
O uso crônico de opioides pode influenciar o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, levando à deficiência de andrógenos que pode se manifestar como baixa libido, impotência, disfunção erétil, amenorréia ou infertilidade. O papel causal dos opioides na síndrome clínica do hipogonadismo é desconhecido porque os vários estressores médicos, físicos, de estilo de vida e psicológicos que podem influenciar os níveis de hormônios gonadais não foram adequadamente controlados nos estudos realizados até o momento. Pacientes com sintomas de deficiência de andrógenos devem ser submetidos a avaliação laboratorial..
Efeito da naloxona
Os efeitos fisiológicos e subjetivos após a administração sublingual aguda de comprimidos de buprenorfina e comprimidos de Suboxone foram semelhantes em níveis equivalentes de dose de buprenorfina. A naloxona não teve efeito clinicamente significativo quando administrada pela via sublingual, embora os níveis sanguíneos da droga fossem mensuráveis. A buprenorfina / naloxona, quando administrada sublingualmente a uma coorte dependente de opióides, foi reconhecida como um agonista opióide, enquanto que quando administrada por via intramuscular, combinações de buprenorfina com naloxona produziam ações antagonistas opióides semelhantes à naloxona. Esse achado sugere que a naloxona nos comprimidos de buprenorfina / naloxona pode impedir a injeção de comprimidos de buprenorfina / naloxona por pessoas com heroína substancial ativa ou outra dependência total de mu-opióides. No entanto, os médicos devem estar cientes de que algumas pessoas dependentes de opióides, particularmente aquelas com baixo nível de dependência física total de mu-opióides ou aquelas cuja dependência física de opióides é predominantemente de buprenorfina, abusam de combinações de buprenorfina / naloxona por via intravenosa ou intranasal. Em pacientes mantidos com metadona e indivíduos dependentes de heroína, a administração IV de combinações de buprenorfina / naloxona precipitou sinais e sintomas de abstinência de opióides e foi percebida como desagradável e disfórica. Em indivíduos estabilizados com morfina, combinações de buprenorfina administradas por via intravenosa com antagonista opióide produzido com naloxona e sinais e sintomas de abstinência dependentes da razão; os sinais e sintomas de abstinência mais intensos foram produzidos por razões de 2: 1 e 4: 1, menos intensos por uma proporção de 8: 1.
Absorção
Os níveis plasmáticos de buprenorfina e naloxona aumentaram com a dose sublingual de comprimido sublingual de Suboxone. Houve ampla variabilidade interpaciente na absorção sublingual de buprenorfina e naloxona, mas dentro dos indivíduos a variabilidade foi baixa. Tanto a Cmax quanto a AUC da buprenorfina aumentaram com o aumento da dose (na faixa de 1,4 mg a 11,4 mg), embora o aumento não tenha sido diretamente proporcional à dose. A naloxona não afetou a farmacocinética da buprenorfina.
O suboxone demonstrou ter uma biodisponibilidade diferente em comparação com o comprimido de Suboxone. Um comprimido de Suboxone 5,7 mg / 1,4 mg fornece exposição equivalente à buprenorfina e exposição 12% menor à naloxona em um comprimido de Suboxone 8 mg / 2 mg.
Distribuição
A buprenorfina é aproximadamente 96% ligada às proteínas, principalmente à alfa e beta globulina.
A naloxona é aproximadamente 45% ligada à proteína, principalmente à albumina.
Eliminação
A buprenorfina tem uma meia-vida média de eliminação do plasma variando de 24 a 42 horas e a naloxona tem uma meia-vida média de eliminação do plasma variando de 2 a 12 horas.
Metabolismo
A buprenorfina sofre N-desalquilação com norbuprenorfina e glucuronidação. A via de desalquilação N é mediada principalmente pelo CYP3A4. A norbuprenorfina, o principal metabólito, pode sofrer ainda mais glucuronidação. Verificou-se que a norbuprenorfina liga os receptores opióides in vitro; no entanto, não foi estudado clinicamente para atividades semelhantes a opióides. A naloxona sofre glucuronidação direta com naloxona-3-glucuronido, bem como N-desalquilação e redução do grupo 6-oxo.
Excreção
Um estudo de balanço de massa de buprenorfina mostrou recuperação completa do radiomarcador na urina (30%) e fezes (69%) coletadas até 11 dias após a administração. Quase toda a dose foi explicada em termos de buprenorfina, norbuprenorfina e dois metabólitos não identificados da buprenorfina. Na urina, a maior parte da buprenorfina e norbuprenorfina foi conjugada (buprenorfina, 1% livre e 9,4% conjugada; norbuprenorfina, 2,7% livre e 11% conjugada). Nas fezes, quase toda a buprenorfina e norbuprenorfina eram livres (buprenorfina, 33% livres e 5% conjugadas; norbuprenorfina, 21% livre e 2% conjugada).