Sincom

A terapia medicamentosa deve ser um componente da intervenção fatorial de risco múltiplo em pessoas que precisam de modificações no seu perfil lipídico. Além de uma dieta limitada a ácidos graxos saturados e colesterol, os agentes de mudança de lipídios só devem ser usados se a dieta e outras medidas não farmacológicas forem inadequadas.

Hiperlipidemia primária e dislipidemia mista

Sincom _{& reg;} é indicado como uma terapia dietética adicional para reduzir o aumento do colesterol total (TC), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicerídeos (TG) e HDL-C em pacientes adultos com hiperlipidemia primária ou aumentar dislipidemia mista.

Restrições de uso

Doses de sincom superiores a 4 mg uma vez ao dia foram associadas a um risco aumentado de miopatia grave em estudos clínicos pré-comercialização. Não exceda 4 mg uma vez ao dia da dose de Sincom.

Os efeitos da Sincom na morbimortalidade cardiovascular não foram determinados.

Sincom não foi examinado quanto à dislipidemia de Fredrickson tipo I, III e V.

Informações gerais sobre dosagem

O intervalo de doses para Sincom é de 1 a 4 mg por via oral uma vez ao dia, a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. A dose inicial recomendada é de 2 mg e a dose máxima é de 4 mg. A dose inicial e as doses de manutenção de Sincom devem ser individualizadas de acordo com as características do paciente, como objetivo e resposta da terapia.

Após iniciar ou após a titulação de Sincom, os níveis lipídicos devem ser analisados após 4 semanas e a dose ajustada em conformidade.

Dosagem Em pacientes com insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal moderada e grave (taxa de filtração glomerular de 30 a 59 mL / min / 1,73 m₂ e 15 - 29 mL / min / 1,73 m₂ sem hemodiálise, respectivamente) e hemodiálise da doença renal em estágio terminal deve receber uma dose inicial de Sincom 1 mg uma vez ao dia e uma dose máxima de Sincom 2 mg uma vez ao dia.

Use com eritromicina

Nos doentes a tomar eritromicina, uma dose de Sincom 1 mg uma vez por dia não deve ser excedida.

Use com rifampicina

Nos doentes a tomar rifampicina, uma dose de Sincom 2 mg não deve ser excedida uma vez por dia.

O uso do Sincom é contra-indicado nas seguintes condições :

• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente deste produto. Reações de hipersensibilidade, como erupção cutânea, prurido e urticária, foram relatadas em Sincom.
• Pacientes com doença hepática ativa que podem incluir aumentos persistentes inexplicáveis nos níveis de transaminase hepática.
• Uso simultâneo com ciclosporina.
• Gravidez..
• Amamentação. Não se sabe se a pitavastatina está presente no leite materno; no entanto, outro medicamento nesta classe é excretado no leite materno. Como os inibidores da HMG-CoA redutase têm potencial para efeitos colaterais graves em bebês amamentados, as mulheres que precisam de tratamento com pitavastatina não devem amamentar seus bebês.

AVISO

Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Efeitos do músculo esquelético

Casos de miopatia e rabdomiólise com insuficiência renal aguda após mioglobinúria foram relatados com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo Sincom. Esses riscos podem ocorrer em qualquer nível de dose, mas aumentam dependendo da dose.

Sincom deve ser prescrito com cautela em pacientes com fatores predisponentes para miopatia. Esses fatores incluem idade avançada (≥65 anos), disfunção renal e hipotireoidismo subtratado. O risco de miopatia também pode ser aumentado quando fibratos ou doses modificadas por lipídios de niacina são administrados ao mesmo tempo. Sincom deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal, em idosos ou quando usado concomitantemente com fibratos ou doses modificadas por lipídios de niacina.

Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com inibidores da HMG-CoA redutase co-administrados com colchicina, e deve-se ter cautela ao prescrever Sincom com colchicina.

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada (IMNM), uma miopatia autoimune associada à estatina. O IMNM é caracterizado por: fraqueza muscular proximal e aumento da creatinase sérica, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina; biópsia muscular com miopatia necrosante sem inflamação significativa; Melhoria com imunossupressores.

A terapia com sincom deve ser descontinuada se ocorrerem níveis significativamente aumentados de creatina quinase (CK) ou se houver suspeita ou miopatia. A terapia com sincom também deve ser temporariamente suspensa em pacientes com uma doença grave e aguda que indica miopatia ou predisposta ao desenvolvimento de insuficiência renal após rabdomiólise (por exemplo,., sepse, hipotensão, desidratação, cirurgia importante, trauma, distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrólitos graves ou convulsões não controladas). Todos os pacientes devem ser aconselhados a relatar dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável imediatamente, especialmente se forem acompanhados de mal-estar ou febre ou se os sinais e sintomas musculares persistirem após a descontinuação do Sincom.

Enzimas hepáticas

Foram relatados aumentos nas transaminases séricas (aspartataminotransferase [AST] / soroglutamus oxaloacetic acid transaminase ou alanina aminotransferase [ALT] / sérico glutamus pyruvic transaminase) com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo Sincom. Na maioria dos casos, os aumentos foram temporários e resolvidos ou melhorados com a terapia continuada ou após uma breve interrupção da terapia.

Nos estudos de fase 2 controlados por placebo, ALT> 3 vezes o limite superior do valor normal não foi observado nos grupos placebo, Sincom 1 mg ou Sincom 2 mg. Um em cada 202 pacientes (0,5%) que receberam Sincom 4 mg apresentou ALT> 3 vezes o limite superior do normal.

Recomenda-se fazer testes de enzimas hepáticas antes de iniciar o Sincom e se houver sinais ou sintomas de lesão hepática.

Houve raros relatos pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes em uso de estatinas, incluindo pitavastatina. Se ocorrer uma lesão hepática grave com sintomas clínicos e / ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com Sincom, interrompa a terapia imediatamente. Se nenhuma etiologia alternativa for encontrada, não reinicie o Sincom.

Tal como acontece com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o Sincom deve ser utilizado com precaução em doentes que consomem quantidades significativas de álcool. A doença hepática ativa, que pode incluir elevações persistentes inexplicáveis de transaminases, é uma contra-indicação ao uso de Sincom.

Função endócrina

Os inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo Sincom, relataram um aumento nos níveis séricos de glicose em HbA1c e em jejum.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 92 semanas em camundongos que receberam pitavastatina, a dose máxima tolerada foi de 75 mg / kg / dia com exposição máxima sistêmica (AUC) 26 vezes a exposição clínica máxima em 4 mg / dia, a falta de tumores relacionados a medicamentos.

Em um estudo de carcinogenicidade de 92 semanas em ratos, aqueles pitavastatina com 1, 5), 25 mg / kg / dia foi administrado por administração oral, houve um aumento significativo na incidência de tumores de células foliculares da tireóide em 25 mg / kg / dia, que é 295 vezes a exposição humana sistêmica com base na AUC na dose máxima humana de 4 mg / dia.

Não foram observados tumores clinicamente significativos em um estudo de carcinogenicidade de camundongo transgênico (tgf2) de 26 semanas, no qual a pitavastatina foi administrada por administração oral a 30, 75 e 150 mg / kg / dia.

A pitavastatina estava no teste de Ames Salmonella typhimurium e Escherichia coli com e sem ativação metabólica, o teste de micronúcleos após administração única em camundongos e administração múltipla em ratos, o teste de síntese de DNA não programado em ratos e um teste de cometa em camundongos não mutagênicos. No teste de aberração cromossômica, observou-se clastogenicidade nas doses mais altas testadas, o que também desencadeou alta citotoxicidade.

A pitavastatina não teve efeitos adversos na fertilidade de ratos machos e fêmeas em doses orais de 10 ou. 30 mg / kg / dia com exposição sistêmica 56 e 354 vezes a exposição clínica a 4 mg / dia com base na AUC .

O tratamento com pitavastatina em coelhos resultou em mortalidade em homens e mulheres que receberam 1 mg / kg / dia (30 vezes a exposição sistêmica clínica a 4 mg / dia com base na AUC) e mais durante um estudo de fertilidade. Embora a causa da morte não tenha sido determinada, os coelhos apresentavam sinais aproximados de toxicidade renal (branco dos rins), o que indicava possível isquemia. Doses mais baixas (15 vezes a exposição humana sistêmica) não mostraram toxicidade significativa em adultos, homens e mulheres. No entanto, foram observados implantes diminuídos, aumento da reabsorção e viabilidade fetal reduzida.

Use em certas populações

Gravidez

Visão geral do risco

Sincom é contra-indicado para mulheres grávidas porque a segurança não foi estabelecida em mulheres grávidas e a terapia com Sincom não foi usada em nenhuma extensão óbvia durante a gravidez. Como os inibidores da HMG-CoA redutase reduzem a síntese de colesterol e possivelmente a síntese de outras substâncias biologicamente ativas do colesterol, o Sincom pode causar danos fetais em mulheres grávidas. Sincom deve ser descontinuado assim que a gravidez for detectada. Dados publicados limitados sobre o uso do Sincom não são suficientes para determinar o risco relacionado a medicamentos de malformações congênitas graves ou abortos. Não foi observada toxicidade embrião-fetal ou malformações congênitas em estudos de reprodução animal quando ratos e coelhos prenhes foram administrados pitavastatina por via oral durante a organogênese em exposições que.).

O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos para a população especificada é desconhecido. Resultados adversos na gravidez ocorrem independentemente da saúde da mãe ou do uso de medicamentos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% ou.

Dados

Dados humanos

Dados publicados limitados sobre a Sincom não relataram risco relacionado a medicamentos de malformações congênitas graves ou abortos. Relatos raros de anomalias congênitas foram obtidos após exposição intra-uterina a inibidores da HMG-CoA redutase. Em uma revisão de aproximadamente 100 gestações perseguidas prospectivamente em mulheres expostas a outros inibidores da HMG-CoA redutase, anormalidades congênitas, abortos espontâneos e mortes / natimortos fetais não excederam a taxa esperada na população em geral. O número de casos é suficiente para descartar um aumento de 3 a 4 vezes nas anomalias congênitas em comparação com a incidência de fundo. Em 89% das gestações prospectivamente após a gravidez, o tratamento medicamentoso foi iniciado antes da gravidez e interrompido em algum momento do primeiro trimestre quando a gravidez foi diagnosticada.

Dados em animais

Estudos de toxicidade reprodutiva mostraram que a pitavastatina atravessa a placenta em ratos e é encontrada nos tecidos fetais em 36% das concentrações plasmáticas maternas após uma dose única de 1 mg / kg / dia durante a gravidez.

Estudos de desenvolvimento embrionário-fetal foram realizados em ratos prenhes tratados com administração oral a 3, 10, 30 mg / kg / dia de pitavastatina durante a organogênese. Não foram observados efeitos colaterais em 3 mg / kg / dia, exposição sistêmica 22 vezes a exposição sistêmica em humanos em 4 mg / dia com base na AUC .

Estudos de desenvolvimento embrionário-fetal foram realizados em coelhos prenhes tratados com administração oral durante a organogênese fetal a 0,1, 0,3, 1 mg / kg / dia de pitavastatina. Toxicidade materna, consistindo em redução do peso corporal e aborto, foi observada em todas as doses testadas (exposição humana sistêmica 4 vezes a 4 mg / dia com base na AUC).

Em estudos perinatais / pós-natais em ratos prenhes com doses orais de pitavastatina a 0,1, 0.3, 1, 3o, 10), 30 mg / kg / dia, da organogênese ao desmame, apresentavam toxicidade materna, consistindo em mortalidade a ≥0,3 mg / kg / dia e lactação perturbada em todas as doses, reduzir a sobrevivência de recém-nascidos em todos os grupos de doses (0,1 mg / kg / dia corresponde aproximadamente a uma exposição humana sistêmica 1 vezes na dose de 4 mg / dia com base na AUC).

Aleitamento

Visão geral do risco

Sincom está contra-indicado durante a amamentação. Não há informações disponíveis sobre os efeitos do medicamento na criança amamentada ou os efeitos do medicamento na produção de leite. No entanto, foi demonstrado que outro medicamento nesta classe é excretado no leite materno. Devido ao potencial de efeitos colaterais graves em um bebê amamentado, os pacientes devem ser avisados de que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Sincom.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo

Contracepção

Mulheres

Sincom pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes enquanto estiver a tomar Sincom.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Sincom em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Dos 2.800 pacientes randomizados para Sincom 1 mg a 4 mg em ensaios clínicos controlados, 1.209 (43%) tinham 65 anos ou mais. Não foram observadas diferenças significativas na eficácia ou segurança entre pacientes idosos e jovens. No entanto, uma maior sensibilidade de algumas pessoas idosas não pode ser descartada.

Compromisso renal

Pacientes com insuficiência renal moderada e grave (taxa de filtração glomerular de 30 a 59 mL / min / 1,73 m₂ e 15 - 29 mL / min / 1,73 m₂ sem hemodiálise, respectivamente) e hemodiálise da doença renal em estágio terminal deve receber uma dose inicial de Sincom 1 mg uma vez ao dia e uma dose máxima de Sincom 2 mg uma vez ao dia.

Compromisso hepático

Sincom está contra-indicado em pacientes com doença hepática ativa, que pode incluir aumentos persistentes inexplicáveis nos níveis de transaminase hepática.

Os seguintes efeitos colaterais graves são discutidos em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal aguda e miopatia (incluindo miosite).
• Enzimas hepáticas.

Dos 4.798 pacientes que participaram de 10 ensaios clínicos controlados e 4 estudos subsequentes de extensão aberta, 3.291 pacientes receberam pitavastatina 1 mg a 4 mg por dia. A exposição contínua média da pitavastatina (1 mg a 4 mg) foi de 36,7 semanas (mediana 51,1 semanas). A idade média dos pacientes foi de 60,9 anos (variação; 18 anos - 89 anos) e a distribuição por gênero foi de 48% de homens e 52% de mulheres. Cerca de 93% dos pacientes eram caucasianos, 7% eram asiáticos / indianos, 0,2% eram afro-americanos e 0,3% eram hispânicos e outros.

Experiência em estudos clínicos

Porque os estudos clínicos sobre Sincom são realizados em diferentes populações de estudo e desenhos de estudo, pode ser a frequência dos efeitos colaterais, observado em ensaios clínicos de Sincom, não diretamente comparado à frequência em estudos clínicos de outros inibidores da HMG-CoA redutase e pode não refletir a frequência dos efeitos colaterais, que foram observados na prática clínica.

Os efeitos colaterais relatados em ≥ 2% dos pacientes em ensaios clínicos controlados e com uma taxa maior ou igual ao placebo estão listados na Tabela 1. Esses estudos tiveram uma duração de tratamento de até 12 semanas.

Quadro 1. Efeitos colaterais * Relatados em ≥2,0% dos pacientes tratados com Sincom e> Placebo em estudos controlados a curto prazo

Outros efeitos colaterais relatados em ensaios clínicos foram artralgia, dor de cabeça, influenza e nasofaringite.

Também foram relatadas as seguintes anomalias laboratoriais: aumento da creatina fosfoquinase, transaminases, fosfatase alcalina, bilirrubina e glicose.

Em ensaios clínicos controlados e suas extensões abertas, 3,9% (1 mg), 3,3% (2 mg) e 3,7% (4 mg) dos pacientes tratados com pitavastatina foram descontinuados devido a efeitos colaterais. Os efeitos colaterais mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram: aumento da creatina fosfoquinase (0,6% a 4 mg) e mialgia (0,5% a 4 mg).

Reações de hipersensibilidade, como erupção cutânea, prurido e urticária, foram relatadas em Sincom.

Em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado de 52 semanas, 252 pacientes infectados pelo HIV com dislipidemia foram tratados com Sincom 4 mg (n = 126) ou outra estatina (n = 126) uma vez ao dia). Todos os pacientes receberam terapia anti-retroviral (sem darunavir) e tinham RNA do HIV-1 inferior a 200 cópias / mL e um número CD4 superior a 200 células / & mu; L por pelo menos 3 meses antes da randomização. O perfil de segurança da Sincom geralmente corresponde ao observado nos ensaios clínicos descritos acima. Um paciente (0,8%) tratado com Sincom teve um pico de creatina fosfoquinase que excedeu 10 vezes o limite superior do valor normal (10x LSN) e resolveu espontaneamente. Quatro pacientes tratados com Sincom (3%) tinham pelo menos um valor de ALT superior a 3x, mas inferior a 5x LSN, nenhum dos quais levou à descontinuação do medicamento. Foi relatada falha virológica em quatro pacientes (3%) tratados com Sincom, definidos como uma medição confirmada do RNA do HIV-1 de mais de 200 cópias / mL, que também é mais de 2 vezes a fraude basal.

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar o Sincom após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Os efeitos colaterais relacionados à terapia com Sincom, relatados desde o lançamento, independentemente da avaliação da causalidade, incluem o seguinte: dor abdominal, dor abdominal, dispepsia, náusea, astenia, fadiga, mal-estar, hepatite, icterícia, insuficiência hepática fatal e não fatal , tontura, hipestesia, insônia, depressão, intersticial.

Houve raros relatórios pós-comercialização de comprometimento cognitivo (por exemplo,. perda de memória, esquecimento, amnésia, distúrbios de memória, confusão) relacionados ao uso de estatina. Esses problemas cognitivos foram relatados para todas as estatinas. Os relatórios geralmente não são graves e reversíveis após a descontinuação da estatina com tempos variáveis até que os sintomas sejam utilizados (1 dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).

Houve raros relatos de miopatia necrosante imunomediada associada ao uso de estatina.

nenhum tratamento específico é conhecido no caso de uma overdose de pitavastatina. No caso de sobredosagem, o paciente deve ser tratado de forma sintomática e as medidas de suporte devem ser tomadas conforme necessário. É improvável que a hemodiálise seja usada devido à alta taxa de ligação às proteínas da pitavastatina.

Em um estudo comparativo ativo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e paralelo de 4 vias com moxifloxacina em 174 participantes saudáveis, Sincom não foi associado a um prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc ou da freqüência cardíaca em doses diárias de até 16 mg (4 vezes a dose diária máxima recomendada).

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas de pitavastatina são atingidas aproximadamente 1 hora após a administração oral. Tanto a Cmax quanto a AUC0-inf aumentaram aproximadamente proporcionalmente à dose para doses individuais de Sincom de 1 a 24 mg uma vez ao dia. A biodisponibilidade absoluta da solução de pitavastatina para a tomada é de 51%. A administração de Sincom com uma refeição rica em gordura (50% de gordura) reduz a pitavastatina Cmax em 43%, mas não reduz significativamente o auc da pitavastatina. A Cmax e a AUC da citavastatina não diferiram de acordo com os medicamentos da noite ou da manhã. Em voluntários saudáveis que receberam 4 mg de pitavastatina, a variação percentual em comparação com a linha de base do LDL-C após a administração noturna foi ligeiramente maior que a após a administração matinal. A pitavastatina foi absorvida no intestino delgado, mas muito pouco no intestino grosso.

Distribuição

A pitavastatina é mais de 99% de proteína ligada ao plasma humano, especialmente à albumina e à glicoproteína alfa de 1 ácido, e o volume médio de distribuição é de aproximadamente 148 L. A associação de pitavastatina e / ou seus metabólitos com as células sanguíneas é mínima.

Metabolismo

A pitavastatina é marginalmente metabolizada pelo CYP2C9 e, em menor grau, pelo CYP2C8. O principal metabolito no plasma humano é a lactona, formada por um conjugado de glucuronídeo de pitavastatina do tipo éster por uridina-5 'difosfato (UDP) - glucuronosiltransferase (UGT1A3 e UGT2B7).

Eliminação

Uma média de 15% da radioatividade dos 32 mg administrados por via oral, únicos ₁₄A dose de pitavastatina marcada com C foi excretada na urina, enquanto uma média de 79% da dose foi excretada nas fezes em 7 dias. A meia-vida média da eliminação plasmática é de aproximadamente 12 horas.

Corrida

Nos estudos farmacocinéticos, a pitavastatina Cmax e a AUC foram 21 e 5% menores, respectivamente, em voluntários saudáveis negros ou afro-americanos em comparação com os de voluntários saudáveis caucasianos. Na comparação farmacocinética entre voluntários caucasianos e voluntários japoneses, não houve diferenças significativas na Cmax e na AUC

Gênero

Num estudo farmacocinético que compara voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino, pitavastatina Cmax e AUC 60 e. Isso não teve efeito na eficácia ou segurança do Sincom em mulheres em ensaios clínicos.

Geriatria

Num estudo farmacocinético em que jovens e idosos saudáveis (≥65 anos) foram comparados voluntariamente, pitavastatina Cmax e AUC 10 e. Em estudos clínicos, isso não teve efeito sobre a eficácia ou segurança do Sincom em indivíduos mais velhos.

Compromisso renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada (taxa de filtração glomerular de 30 - 59 mL / min / 1,73 m₂) e doença renal em estágio terminal em hemodiálise, pitavastatina AUC0-inf 102 e 86% é maior do que em voluntários saudáveis, enquanto a pitavastatina Cmax é 60 e 40% maior que em voluntários saudáveis. Os pacientes receberam hemodiálise imediatamente antes da dose de pitavastatina e não foram submetidos a hemodiálise durante o estudo farmacocinético. Os pacientes em hemodiálise têm um aumento de 33 e 36% na fração média não ligada de pitavastatina em comparação com voluntários saudáveis e pacientes com insuficiência renal moderada.

Em outro estudo farmacocinético, pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular de 15 a 29 mL / min / 1,73 m₂) não recebeu hemodiálise, uma dose única de Sincom foi administrada 4 mg. A AUC0-inf e a Cmax eram 36 e. Tanto em pacientes com insuficiência renal grave quanto em voluntários saudáveis, a porcentagem média de pitavastatina livre de proteínas foi de cerca de 0,6%.

O efeito da insuficiência renal leve na exposição à pitavastatina não foi estudado.

Compromisso hepático

A disposição da pitavastatina foi comparada em voluntários saudáveis e pacientes com várias deficiências hepáticas. A proporção de pitavastatina Cmax entre pacientes com disfunção hepática moderada (doença de criança-pugh-B) e fraude voluntária saudável 2.7. A proporção de pitavastatina AUCinf entre pacientes com disfunção hepática moderada e indivíduos saudáveis é fraudulenta 3.8. A proporção de pitavastatina Cmax entre pacientes com disfunção hepática leve (doença de Child-Pugh) e fraude voluntária saudável 1.3. A proporção de pitavastatina AUCinf entre pacientes com disfunção hepática leve e indivíduos saudáveis é fraudulenta 1.6. A pitavastatina média t½ para disfunção hepática moderada, disfunção hepática leve e saudável foi de 15, 10 e 8 horas, respectivamente.